A Phase 1/2 Trial of MLN0264 in Previously Treated Asian Patients With Advanced Gastrointestinal (GI) Carcinoma (Phase 1) or Metastatic or Recurrent Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (Phase 2) Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC)

The purpose of this study is to evaluate the effects of MLN0264 in previously treated Asian participants with Advanced Gastrointestinal (GI) Carcinoma (Phase 1) or Metastatic or Recurrent Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (Phase 2) Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC).

开始日期2014-12-01

申办/合作机构

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

NCT02202759

/ Terminated临床2期

A Phase 2 Trial of MLN0264 in Previously Treated Patients With Metastatic or Recurrent Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC)

The purpose of this study is to assess the efficacy, safety and tolerability of MLN0264 in patients with recurrent or metastatic guanylyl cyclase C (GCC)-positive adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction.

开始日期2014-08-04

申办/合作机构

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

NCT02202785

/ Terminated临床2期

A Phase 2 Trial of MLN0264 in Previously Treated Patients With Advanced or Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC)

The purpose of this study is to assess the efficacy, safety and tolerability of MLN0264 in patients with advanced or metastatic guanylyl cyclase C (GCC)-positive adenocarcinoma of the pancreas.

开始日期2014-07-02

申办/合作机构

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 Indusatumab vedotin 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Indusatumab vedotin 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Indusatumab vedotin 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Indusatumab vedotin 相关的文献（医药）

2020-10-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

Preclinical Antitumor Activity and Biodistribution of a Novel Anti-GCC Antibody–Drug Conjugate in Patient-derived Xenografts

2区 · 医学

Article

作者: Abu-Yousif, Adnan O. ; Gallery, Melissa ; Xia, Cindy Q. ; Borland, Maria ; Lai, Katharine C. ; Eng, Kurt ; Bolleddula, Jayaprakasam ; Qian, Mark G. ; Bannerman, Bret M. ; Cvet, Donna ; Fretland, Jennifer ; Veiby, O. Petter ; Keating, Thomas A. ; Robertson, Robbie ; Zhu, Andy ; Smith, Michael D. ; Landen, Melissa Saylor ; Stringer, Bradley ; Ganno, Michelle L. ; Kamali, Afrand ; Koseoglu, Secil

Abstract:

Guanylyl cyclase C (GCC) is a unique therapeutic target with expression restricted to the apical side of epithelial cell tight junctions thought to be only accessible by intravenously administered agents on malignant tissues where GCC expression is aberrant. In this study, we sought to evaluate the therapeutic potential of a second-generation investigational antibody–dug conjugate (ADC), TAK-164, comprised of a human anti-GCC mAb conjugated via a peptide linker to the highly cytotoxic DNA alkylator, DGN549. The in vitro binding, payload release, and in vitro activity of TAK-164 was characterized motivating in vivo evaluation. The efficacy of TAK-164 and the relationship to exposure, pharmacodynamic marker activation, and biodistribution was evaluated in xenograft models and primary human tumor xenograft (PHTX) models. We demonstrate TAK-164 selectively binds to, is internalized by, and has potent cytotoxic effects against GCC-expressing cells in vitro. A single intravenous administration of TAK-164 (0.76 mg/kg) resulted in significant growth rate inhibition in PHTX models of metastatic colorectal cancer. Furthermore, imaging studies characterized TAK-164 uptake and activity and showed positive relationships between GCC expression and tumor uptake which correlated with antitumor activity. Collectively, our data suggest that TAK-164 is highly active in multiple GCC-positive tumors including those refractory to TAK-264, a GCC-targeted auristatin ADC. A strong relationship between uptake of 89Zr-labeled TAK-164, levels of GCC expression and, most notably, response to TAK-164 therapy in GCC-expressing xenografts and PHTX models. These data supported the clinical development of TAK-164 as part of a first-in-human clinical trial (NCT03449030).

2018-11-01·Clinical cancer drugs

Evaluation of TAK-264, an Antibody-Drug Conjugate in Pancreatic Cancer Cell Lines and Patient-Derived Xenograft Models

Article

作者: Danaee, Hadi ; Pitts, Todd M ; Guy, Joe L ; Messersmith, Wells A ; Schreiber, Anna R ; Crowell, Thomas ; Nguyen, Anna ; Yacob, Betelehem W ; Quackenbush, Kevin ; Stringer, Bradley ; Arcaroli, John J ; Kalebic, Thea ; Bagby, Stacey M

BACKGROUND:

Antibody-drug conjugates (ADCs) are an emerging technology consisting of an antibody, linker, and toxic agent, which have the potential to offer a targeted therapeutic approach. A novel target recently explored for the treatment of pancreatic cancer is guanylyl cyclase C (GCC). The objective of this study was to determine the anti-tumorigenic activity of TAK-264, an investigational ADC consisting of an antibody targeting GCC linked to a monomethyl auristatin E payload via a peptide linker.

METHODS:

The antiproliferative effects of TAK-264 assessed in a panel of eleven pancreatic cancer cell lines. Additionally, ten unique pancreatic ductal adenocarcinoma cancer patient-derived xenograft models were treated with TAK-264 and the efficacy was determined. Baseline levels of GCC were analyzed on PDX models and cell lines. Immunoblotting was performed to evaluate the effects of TAK-264 on downstream effectors.

RESULTS:

GCC protein expression was analyzed by immunoblotting in both normal and tumor tissue; marked increase in GCC expression was observed in tumor tissue. The in vitro experiments demonstrated a range of responses to TAK-264. Eight of the ten PDAC PDX models treated with TAK-264 demonstrated a statistically significant tumor growth inhibition. Immunoblotting demonstrated an increase in phosphorylated-HistoneH3 in both responsive and less responsive cell lines and PDAC PDX models treated with TAK-264. There was no correlation between baseline levels of GCC and response in either PDX or cell line models.

CONCLUSION:

TAK-264 has shown suppression activity in pancreatic cancer cell lines and in pancreatic PDX models. These findings support further investigation of ADC targeting GCC.

2018-09-01·Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine1区 · 医学

Dual-Isotope Cryoimaging Quantitative Autoradiography: Investigating Antibody–Drug Conjugate Distribution and Payload Delivery Through Imaging

1区 · 医学

Article

作者: Cvet, Donna ; Polyak, Ildiko ; Abu-Yousif, Adnan O ; Hesterman, Jacob Y ; Ilovich, Ohad ; Hoppin, Jack ; Seaman, Marc ; Orcutt, Kelly ; Bradley, Daniel P ; Qutaish, Mohammed

In vitro properties of antibody-drug conjugates (ADCs) such as binding, internalization, and cytotoxicity are often well characterized before in vivo studies. Interpretation of in vivo studies might be significantly enhanced by molecular imaging tools. We present here a dual-isotope cryoimaging quantitative autoradiography (CIQA) methodology combined with advanced 3-dimensional imaging and analysis allowing for the simultaneous study of both antibody and payload distribution in tissues of interest in a preclinical setting. Methods: TAK-264, an investigational ADC targeting anti-guanylyl cyclase C (GCC), was synthesized using tritiated monomethyl auristatin E. The tritiated ADC was then conjugated to diethylenetriaminepentaacetic acid, labeled with ¹¹¹In, and evaluated in vivo in animals bearing GCC-positive and GCC-negative tumors. Results: CIQA revealed the time course of drug release from ADC and its distribution into various tumor regions that are less accessible to the antibody. For GCC-positive tumors, a representative section obtained 96 h after tracer injection showed only 0.8% of the voxels to have colocalized signal, versus over 15% of the voxels for a GCC-negative tumor section, suggesting successful and specific cleaving of the toxin in the GCC-positive lesions. Conclusion: The combination of a veteran established autoradiography technology with advanced image analysis methodologies affords an experimental tool that can support detailed characterization of ADC tumor penetration and pharmacokinetics.

项与 Indusatumab vedotin 相关的新闻（医药）

2026-02-25

·药事纵横

ADC肿瘤药物研发管线终止——创新路上的理性抉择与行业启示

抗体偶联药物（ADC）被誉为肿瘤治疗领域的“魔法子弹”，其通过单克隆抗体精准识别肿瘤细胞表面抗原，将高毒性小分子药物定向递送至肿瘤部位，理论上实现了“精准制导”与“高效杀伤”的完美结合。近年来，随着Enhertu（德曲妥珠单抗）等明星产品的横空出世，ADC赛道迅速成为全球制药巨头竞相角逐的战略高地。2026年初的JPM大会上，ADC与GLP-1并列为未来五年肿瘤领域的核心增长引擎，默沙东、辉瑞、阿斯利康等跨国药企纷纷加大布局，中国创新药企更是凭借成本与效率优势，在2025年实现了ADC海外授权首付款16.3亿美元、同比增长676.2%的惊人业绩。图1. 西南证券-医药行业周报然而，在这股热潮背后，ADC研发的高风险本质从未改变。根据医药魔方统计，ADC领域已有超过120个药物终止研发，其中临床II期及以上的药物多达达20余个。德勤研究表明，新药研发平均成本已从2013年的13.27亿美元攀升至2020年的24.42亿美元，而投资回报率却下降至1.6%的历史低位。更严峻的是，II期临床成功率仅为28.9%，远低于其他阶段。这些数据揭示了一个残酷现实：ADC并非万能钥匙，其研发道路充满荆棘，管线终止是创新过程中不可避免的理性抉择。本文将基于2023年至2026年间公开披露的ADC研发失败案例，系统梳理管线终止的深层原因，剖析技术瓶颈与商业逻辑，为行业提供镜鉴。从百奥泰的“壮士断腕”到第一三共的战略调整，从艾伯维的58亿美元教训到Genmab的连续弃药，每一个终止决策背后，都蕴含着对科学本质的尊重与对资源优化的审慎。 (一)疗效未达预期：临床价值的硬门槛疗效是药物研发的生命线，也是ADC管线终止的最主要原因。在肿瘤治疗领域，患者生存获益是衡量药物价值的金标准，任何无法证明显著优效性的产品都难以在激烈竞争中立足。1.百奥泰BAT8001：III期临床优效性失败的警示百奥泰自主研发的BAT8001曾是国内ADC研发第一梯队的代表产品，该药物由抗HER2单克隆抗体通过硫醚键与毒素-连接子Batansine（美登素衍生物）偶联而成。截至2020年12月，该项目累计研发投入达2.26亿元。然而，在针对HER2阳性乳腺癌的III期临床研究中，BAT8001与阳性对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）相比，主要疗效指标无进展生存期（PFS）未达到预设的优效目标。百奥泰在公告中坦承，BAT8001“将难以在与众多靶向抗肿瘤药物的竞争中获得优势”。这一决策体现了企业对临床数据的尊重——在肿瘤治疗选择日益丰富的今天，边际改善已不足以支撑商业化价值。更具深意的是，与BAT8001技术特征相似的BAT8003（采用定点偶联技术但同样使用batansine）也在一个月后宣布终止，累计投入6156.50万元。连续两款核心ADC产品的折戟，不仅终结了百奥泰在ADC领域的先发优势，更揭示了毒素-连接子技术平台的关键性缺陷。Batansine作为美登素衍生物，其临床活性可能已触及天花板，难以与DS-8201等新一代拓扑异构酶I抑制剂载荷药物竞争。表1. ADC研发失败的典型案例及其原因分析 2.东曜药业TAA013：市场竞争格局剧变下的战略撤退东曜药业的TAA013同样靶向HER2，由曲妥珠单抗和美坦新衍生物（曲妥珠-MCC-DM1）偶联而成。与百奥泰因疗效失败不同，TAA013的终止更多源于外部环境的剧变。公司公告明确指出：“HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期”。这一决策背景是DS-8201（Enhertu）的强势崛起。作为HER2 ADC的新标杆，Enhertu在HER2阳性乳腺癌中展现出颠覆性疗效，甚至在HER2低表达人群中也获得突破，彻底改写了治疗格局。在此背景下，TAA013作为“me-too”产品，即便成功上市，也难以在Enhertu的阴影下获得足够市场份额。东曜药业的及时止损，体现了对商业现实的清醒认知。值得注意的是，东曜药业并未退出ADC领域，而是将长期发展方向转向CDMO业务，依托其核心偶联工艺优势，在ADC蓝海市场寻找新的增长点——2022年ADC相关CDMO项目已达18个，收入7253万元，同比增长35%。3.Silverback免疫激动型ADC：机制局限性的暴露 Silverback Therapeutics的两款免疫激动型ADC——SBT6050（HER2靶点）和SBT6290（Nectin4靶点）的相继终止，揭示了新型作用机制ADC的开发风险。SBT6050采用IgG1亚型抗体偶联TLR8激动剂，旨在通过激活髓样细胞诱导抗肿瘤免疫反应。然而，2021年ESMO公布的I/Ib期数据显示，14例可评估患者中仅1例PR、3例SD，总响应率（ORR）仅7%，疗效堪忧。基于对SBT6050临床特征的预判，公司同步终止了SBT6290的开发。图2. SBT6050结构示意图免疫激动型ADC与传统杀伤型ADC存在本质差异：前者依赖人体自身免疫系统的激活，后者则直接通过细胞毒性载荷杀伤肿瘤。Silverback的失败表明，单纯依赖免疫系统实现完全肿瘤杀伤极为困难。专业人士指出，免疫刺激ADC虽在理论上逻辑清晰、临床前数据良好，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关——药效提升的同时毒性同步增大，难以保证安全可靠的前提下提高药效。这一案例警示行业：新机制探索必须建立在扎实的生物学基础之上，临床前模型与人体免疫环境的差异可能成为致命鸿沟。2022年底，Silverback砍掉所有肿瘤学管线，仅剩慢性乙肝ADC药物SBT8230，并与ARS Pharmaceuticals合并，标志着其肿瘤ADC战略的全面收缩。(二)安全性危机：治疗窗口的致命收窄 ADC的治疗窗口（Therapeutic Index）即有效剂量与毒性剂量之间的安全范围，是决定其临床价值的核心参数。由于ADC携带高毒性载荷，一旦靶向特异性不足或释放机制失控，极易引发严重不良反应，导致研发终止。1.Seagen vadastuximab talirine：III期患者死亡的惨痛教训 Seagen（现被辉瑞收购）的vadastuximab talirine靶向CD33，用于治疗急性髓系白血病（AML），采用可切割连接子偶联PBD二聚体talirine，DAR为2。2017年6月，Seagen宣布停止该项目开发，核心原因是在III期试验中出现多例患者死亡。这一事件成为ADC安全性风险的标志性案例。PBD（吡咯苯并氮卓）类载荷虽具有极强的DNA交联活性，但其毒性控制极为困难，治疗窗口狭窄。在血液肿瘤中，患者往往已接受过多次化疗，骨髓储备功能受损，对ADC的骨髓毒性更为敏感。vadastuximab talirine的失败，促使行业重新审视PBD类载荷的风险收益比，也推动了更温和、更具靶向释放特性的载荷技术发展。2.Magenta MGTA-117：剂量限制性毒性与项目终结 Magenta Therapeutics的MGTA-117是一款创新定位的ADC，由靶向CD117的单抗与Amanitin（鹅膏蕈碱）偶联而成，旨在作为基因治疗的预处理方案，通过耗竭CD117+细胞降低毒副作用。然而，该项目在I/II期剂量递增试验中接连遭遇安全性危机：2022年12月，队列4剂量水平（0.13mg/kg）中2名患者经历4级呼吸系统严重不良事件，导致该剂量水平停止给药；2023年1月，队列3（0.08mg/kg）一例患者出现呼吸衰竭及心脏骤停死亡（5级严重不良事件）。Magenta随即暂停研究，并最终宣告项目失败，公司也于2023年2月宣布停止所有项目开发，探索潜在出售。 MGTA-117的悲剧凸显了创新适应症ADC的开发风险。作为预处理方案，其安全性要求甚至高于治疗性药物，因为患者后续还需接受基因治疗等干预。鹅膏蕈碱作为RNA聚合酶II抑制剂，虽为新型载荷，但其呼吸毒性在临床试验中暴露无遗。这一案例表明，即便在临床前研究中展现出独特机制优势，人体试验中的不可预测毒性仍可能成为项目终结者。3.诺华PCA062：血小板减少症与疗效匮乏的双重打击诺华的PCA062靶向P-钙粘蛋白（CDH3），采用经临床验证的SMCC-DM1接头有效载荷。在I期研究中，47名患者接受了10种不同剂量水平的治疗，虽然药代动力学呈比例且未产生抗药物抗体，但最大耐受剂量（MTD）为每2周3.6 mg/kg，剂量限制性毒性为血小板减少症——这正是DM1有效载荷的已知毒性。更致命的是疗效数据：47例患者中仅1例获得部分缓解，且肿瘤P-钙粘蛋白表达与临床疗效之间没有相关性。由于MTD水平的抗肿瘤活性有限，诺华终止了PCA062的开发。 PCA062的失败揭示了靶点验证的重要性。P-钙粘蛋白虽在多种肿瘤中表达，但其是否为驱动肿瘤生长的关键分子、能否有效内化ADC并释放载荷，均缺乏充分证据。此外，DM1作为微管抑制剂类载荷，在实体瘤中的疗效已多次被证明不及拓扑异构酶I抑制剂。诺华的选择再次印证：在ADC领域，老靶点+旧载荷的组合已难以突围。(三)商业战略调整：管线优先级的理性重构并非所有ADC终止都源于技术失败，更多时候是企业基于全局战略做出的资源优化配置。在研发成本高企、竞争白热化的背景下，聚焦核心项目、剥离边缘资产成为跨国药企的普遍选择。1.第一三共DS-9606：先驱项目的战略性放弃 2026年1月30日，第一三共在投资者电话会中宣布，终止CLDN6靶向ADC药物DS-9606的内部研发。这款药物具有特殊地位：它是第一三共基于第二代ADC平台改良吡咯并苯并二氮杂卓（mPBD）开发的首款候选药物，也是全球CLDN6 ADC领域的先驱性项目。I期临床中，DS-9606在生殖细胞瘤等实体瘤中展现出初步活性与良好安全性，验证了mPBD平台的临床价值。图3. 第一三共宣布停止CLDN6 ADC开发然而，第一三共全球研发负责人Yuki Abe明确表示，终止决策“并非基于DS-9606的临床数据或mPBD平台技术问题”，而是“从商业布局与管线优先级角度做出的战略决策”。核心原因在于CLDN6主要对应生殖细胞瘤等罕见肿瘤，全球年发病率不足10万例，市场容量有限。与此同时，第一三共的DXd平台（Enhertu、Datroway等）已贡献总营收的35.1%，2025年前三季度销售额达5384亿日元。在资源约束下，继续投入小众适应症显然不符合股东利益最大化原则。值得注意的是，第一三共保留了DS-9606对外合作的可能性，未来或通过授权方式推进后续研发。这种“内部终止+外部保留”的策略，既避免了资源分散，又为平台技术保留了变现机会。同期，第一三共另一款重磅ADC药物Datroway（TROP2靶向）的III期数据读出时间再次推迟至2026年下半年，而HER3靶向ADC Patritumab Deruxtecan也因III期总生存期未达统计学显著终点，于2025年春季撤回上市申请。这些波折表明，即便是ADC领域的领军企业，也难以避免临床开发的起伏。2.辉瑞PF-08052666/SGN-MesoC2：业务战略驱动的早期终止 2026年1月，辉瑞确认终止MSLN（间皮素）靶向ADC药物PF-08052666/SGN-MesoC2的研发。该药物来自宜联生物的TMALIN平台，抗体部分由和铂医药开发，2023年12月辉瑞以5300万美元预付款及最高10.5亿美元里程碑付款获得海外权益，2024年8月才启动全球一期临床。然而，ClinicalTrials.gov显示，该试验招募状态已修改为“不招募”，预计入组365例更新为实际19例。图4.辉瑞宣布PF-08052666/SGN-MesoC2终止研发辉瑞发言人明确将终止原因归结为“业务战略原因”，并强调“并非出于安全原因、监管要求或其它临床开展的问题”。这一决策背后，可能反映了辉瑞对MSLN靶点成药性风险的重新评估。MSLN虽在间皮瘤、胰腺癌等肿瘤中高表达，但在正常间皮细胞也有分布，且易脱落形成可溶性sMSLN，导致治疗窗口狭窄。此前已有多个MSLN靶向药物开发不顺，辉瑞的及时止损避免了更大投入沉没。3.Genmab对普方生物资产的三连弃：收购后的管线精简丹麦药企Genmab在2024年5月以18亿美元收购普方生物（ProfoundBio）后，对获得的ADC管线进行了大刀阔斧的精简，连续终止三款药物： lGEN1107（PTK7靶点）：2025年9月，因“风险-收益比未达预期”停止开发； lGEN1160（CD70靶点）：2025年11月，因“临床试验入组人数不足”且符合“产品组合优先化战略”终止； lGEN1286（EGFR/c-Met双靶点）：2026年1月，暂停I/II期临床试验入组，原计划招募260人仅入组23人。图5. Genmab宣布终止GEN1160（CD70靶点）研发这三款药物均处于早期临床阶段，Genmab的连续弃药体现了收购后的理性整合旨在确保将资源集中于最具潜力的创新抗体药物研发。目前，Genmab仍保留普方生物的核心资产——靶向FRα的ADC药物rinatabart sesutecan（Rina-S），该药物正处于子宫内膜癌III期临床，顶线数据预计2028年公布。此外，Genmab通过收购Merus获得了同靶点（EGFR/c-Met）的双特异性抗体MCLA-129，可能认为其优于GEN1286的ADC形式，从而做出替代选择。(四)靶点与适应症错配：生物学认知的深化 ADC的成功高度依赖于靶点的生物学特性，包括表达特异性、内化效率、肿瘤依赖性等。对靶点认知的不足或适应症选择失误，往往导致研发失败。1.艾伯维Rova-T：DLL3靶点的成药性挑战艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx获得的Rovalpituzumab tesirine（Rova-T），曾是DLL3靶向ADC的标杆。DLL3在约80%的小细胞肺癌（SCLC）中表达，而在正常细胞极少表达，理论上是理想靶点。然而，Rova-T的临床开发堪称灾难：III期TAHOE研究中，Rova-T组与拓扑替康对照组的中位OS分别为6.3个月和8.6个月（HR=1.46），Rova-T组生存更差且浆膜积液、光敏反应等毒性更高，被独立数据监测委员会建议停止入组；另一项III期MERU研究作为维持治疗，同样未显示生存获益（HR=1.07），艾伯维于2019年官宣终止所有SCLC相关研究计划。 Rova-T的失败揭示了DLL3靶点的深层问题：虽然表达特异性高，但SCLC的强侵袭性和快速进展可能使ADC难以在肿瘤负荷极高的情况下展现足够活性；PBD载荷的毒性叠加SCLC患者的基础状态，导致治疗窗口难以把握。这一案例也成为巨额并购失败的经典教训，促使行业对“明星靶点”保持更审慎态度。2.第一三共DS-6157：孤儿靶点的疗效缺失第一三共的DS-6157靶向GPR20，这是一款在胃肠道间质瘤（GIST）中特异性表达的孤儿G蛋白偶联受体（GPCR），曾被寄予厚望用于治疗TKI耐药患者。然而，2021年10月，第一三共在财报中宣布“在I期剂量递增的任何剂量水平下，对GIST患者均未产生明确反应”，因此选择终止开发而不进行剂量扩大。 GIST虽存在未满足需求，但其分子异质性极高，GPR20可能并非驱动肿瘤存活的关键通路。DS-6157的失败表明，即便采用先进的DXd平台，面对生物学机制不清的靶点，ADC也难以创造奇迹。第一三共此后将资源集中于Trop2、HER3等验证充分的靶点，体现了对临床开发风险的精准把控。3.结直肠癌ADC的集体困境：微环境特殊性结直肠癌（CRC）是ADC开发的终止案例之一，多个靶点在此适应症中折戟： lTROP2-ADC（Sacituzumab govitecan）：在IMMU-132-01的CRC队列（n=31）中，ORR仅3.2%，中位PFS 3.9个月。失败原因包括CRC中TROP2表达/内吞不足、肿瘤异质性明显，以及既往伊立替康暴露带来的SN-38交叉耐药。图6. TROP2-ADC（Sacituzumab govitecan）失败和经验教训 lGCC-ADC（TAK-264/TAK-164）：早期探索以“疗效不足+毒性限制”告终。TAK-264（MMAE载荷）ORR为0%，伴明显胃肠道与血液学毒性；TAK-164（DNA烷化载荷）同样ORR为0%，且出现肝毒性。核心问题在于payload过强叠加肝转移背景，以及非肿瘤组织表达或FcγR介导的肝暴露。 lHER2-ADC（T-DM1）：HERACLES-B研究中，T-DM1联合帕妥珠单抗在HER2阳性mCRC的ORR仅9.7%（预设终点≥30%），中位PFS 4.1个月。NCI-MATCH试验中，T-DM1在多种实体瘤（含CRC）的ORR仅5.6%。提示微管抑制剂类载荷在CRC中天然不占优势。 lCEACAM5-ADC：labetuzumab govitecan（SN-38载荷）ORR仅1.4%；tusamitamab ravtansine（DM4载荷）虽靶点表达高，但出现20%的3级微囊样角膜病变。这些失败共同指向CRC的特殊肿瘤微环境：丰富的基质成分、复杂的免疫抑制网络、频繁的肝转移等，均可能影响ADC的渗透与活性。此外，CRC患者多经多线化疗，骨髓储备差，对毒性耐受低。当前，采用新一代拓扑异构酶I抑制剂载荷（如exatecan/deruxtecan）的ADC在CRC中展现出更好前景，如M9140（CEACAM5靶向，exatecan载荷）在I期显示ORR为31%，提示载荷选择的重要性。(五)技术平台迭代：旧平台的自然淘汰 ADC技术日新月异，从早期的不可切割连接子、微管抑制剂载荷，发展到如今的可切割连接子、拓扑异构酶I抑制剂、免疫激动剂等。技术迭代过程中，基于旧平台的产品自然面临淘汰。1.艾伯维ABBV-154：糖皮质激素受体调节剂ADC的尝试与放弃 ABBV-154由靶向TNFα的阿达木单抗与新型糖皮质激素受体调节剂（GRM）偶联而成，旨在将抗炎药物精准递送至免疫细胞，调节TNF介导的炎症通路。然而，在类风湿关节炎、风湿性多肌痛（PMR）和克罗恩病的研究中，虽然观察到一定疗效，但生物标志物变化显示与较高剂量系统性糖皮质激素暴露一致，收益风险比不足以与其他疗法区分。艾伯维最终决定停止该项目。这一案例反映了非肿瘤ADC的开发难度。与肿瘤不同，自身免疫疾病的靶点表达更分散，疾病机制更复杂，对安全性的要求更高。糖皮质激素的全身暴露风险难以通过ADC技术完全规避，导致ABBV-154的临床价值存疑。目前，艾伯维将ADC重心转向肿瘤领域，c-Met靶向ADC Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）已进入III期。2.百奥泰的技术平台转型：从batansine到拓扑异构酶I抑制剂如前所述，百奥泰终止BAT8001/8003后，并未放弃ADC领域，而是搭建了新一代ADC技术平台，采用自主研发的可剪切连接子，将抗体与拓扑异构酶I抑制剂连接。截至2022年底，已有5款产品（BAT8006、BAT8007、BAT8008、BAT8009、BAT8010）进入临床研究，其中BAT8006在I期取得积极进展。这一转型印证了技术平台迭代对管线存续的决定性影响——在Enhertu等新一代ADC确立拓扑异构酶I抑制剂载荷的优势地位后，坚持美登素衍生物平台已不合时宜。(六)总结总的来说，ADC肿瘤药物研发管线的密集终止，实则是行业创新生态自我净化与资源优化配置的必然过程。临床价值是唯一通行证，技术迭代决定竞争格局，靶点验证与战略聚焦同样不可或缺。尽管中国创新面临挑战，但免疫治疗（IO）+ADC联用及新形式探索仍充满潜力。终止并非终点，而是通往真正突破的必经之路。唯有尊重科学、敬畏临床、理性决策，从失败中汲取教训，ADC产业方能在肿瘤治疗领域实现突破性进展，持续为临床创造可量化的生存获益。参考文献： [1] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06466187 [2] https://clinicaltrials.gov/study/NCT05721222 [3] Garrett L. Cornelison; Meihong Zhang; Cui Nie; Guangbei Zhu. Abstract 324: PF-08052666 (SGN-MesoC2; HBM9033), a first-in-class topoisomerase 1 inhibitor-based ADC targeting MSLN, demonstrates potent antitumor activity in preclinical models of ovarian, lung, and colorectal cancers. Cancer Res (2025) 85 (8_Supplement_1): 324. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-324 作者介绍：Ketty，主要从事药物研发和科普，制药行业政策和发展研立即扫码加入药事纵横交流群

2026-02-05

·BioPlus

结直肠癌 ADC：失败案例复盘与最新进展

前言实体瘤领域已出现多款获批ADC，包括HER2、Nectin-4、Tissue Factor、FRα、TROP2等靶点，首个美国获批时间从2013年起逐步加速（2019–2023年间密集出现），payload以微管抑制剂与拓扑异构酶I抑制剂两大类为主。尽管ADC平台整体成熟、实体瘤适应症获批数量持续增加，结直肠癌（CRC）中的临床转化仍处于早期阶段，应用进展落后于乳腺癌与NSCLC等瘤种，以下为大家分享一份源自 ESMO 系列会议、聚焦 CRC领域 ADC 药物研发的资料整理，内容涵盖过往失败 ADC 项目的失利原因剖析，以及当前进展顺利项目的总结。 ADCs IN CRC：既往研发失利与经验总结 1. TROP2-ADC 在转移性CRC的既往探索中，TROP2-ADC sacituzumab govitecan（anti-TROP2 + SN-38）在 IMMU-132-01 的CRC队列（n=31）仅观察到 1 例PR，ORR 3.2%；中位PFS 3.9个月、OS 14.2个月。该队列为重度经治人群，94%既往用过伊立替康；同时未对TROP2表达做定量分层。整体活性显著低于其在 mTNBC 等上皮肿瘤中的表现（ORR约17–33%）。可能的核心失败原因集中在两点：CRC中“有效TROP2”表达/内吞不足且肿瘤内异质性明显（染色斑片化、膜/胞质定位不一）；以及既往伊立替康暴露带来的对SN-38潜在交叉耐药。 2. GCC-ADC GCC靶向ADC在CRC上的早期探索总体以“疗效不足 + 毒性限制”为主。以MMAE为payload的TAK-264（MLN0264）在GCC表达的消化道肿瘤早期研究中，入组以CRC为主，但ORR为0%，仅见极少数个案出现反应信号，同时出现明显的胃肠道与血液学毒性（符合MMAE类payload特征），后续未在CRC继续推进。升级为更强DNA烷化payload的TAK-164（IGN）同样ORR为0%，I期试验在更高剂量下出现肝毒性，因治疗窗过窄而终止。可能的核心原因在于：payload过强叠加既往化疗与肝转移背景导致肝脏更易受损；同时存在非肿瘤组织表达(如再生肝组织表达)或FcγR介导摄取带来的肝暴露，使得剂量难以爬坡到有效水平。 3. HER2-ADC HERACLES-B研究在HER2阳性转移性CRC中评估T-DM1联合帕妥珠单抗：入组31例（ECOG 0–1为100%），HER2 IHC 3+占80%（IHC 2+占20%，FISH阳性100%）。疗效方面出现3例PR，ORR 9.7%（未达到预设≥30%的终点），21例SD（67.7%），疾病控制率77.4%，中位PFS 4.1个月。安全性以低级别不良反应为主，常见包括血小板减少、胆红素升高、ALT升高、贫血/中性粒细胞减少、乏力等，少量出现3级血小板减少。 NCI-MATCH试验Q亚方案用T-DM1在非乳腺、非胃/胃食管结合部的多种实体瘤中探索HER2靶向ADC：总体ORR 5.6%，约47%患者达到疾病稳定，其中包含部分CRC患者可维持>6个月的SD。整体信号更偏“控住”为主而非明显缩瘤，也提示以微管抑制剂为载荷（DM/MMAE）的ADC在CRC里可能天然不占优势；但如果目标是以较小毒性换取更长的疾病控制，这类结果仍有讨论空间。 DESTINY CRC-01 中，trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在 mCRC 的获益主要集中在 HER2 阳性/扩增人群（IHC 3+ 或 IHC 2+ / ISH+，Cohort A，n=53）：报告 ORR 45.3%，中位 PFS 6.9 个月，OS 约 15.5 个月；HER2 低表达队列（如 IHC 2+ / ISH− 等）结果被认为阴性/缺乏明确疗效信号。结直肠癌中 HER2 低表达患者治疗无效的可能原因：结直肠癌中的 HER2 低表达并非 “驱动基因依赖” 状态，因此即使是具有强大旁观者效应的抗体药物偶联物（ADC），也无法产生在 HER2 驱动或部分 HER2 驱动乳腺癌中观察到的显著获益；受体/转运蛋白的内化动力学存在差异。 4. CEACAM5-ADC CEACAM5 靶向 ADC labetuzumab govitecan（anti-CEACAM5 + SN-38）在既往多线治疗、且包含伊立替康暴露的人群中，报告 ORR 1.4%。研究中仅观察到 1 例确认的部分缓解（PR），多数患者最佳疗效为疾病稳定（SD）。中位 PFS 3.6 个月，中位 OS 6.9 个月。安全性方面，以 SN-38 相关骨髓抑制与腹泻为主。在该适应症场景下，尽管提到靶点表达较高且安全性可接受，但该项目总体抗肿瘤活性不足以推动进入 CRC 的 III 期开发。 CEACAM5 靶向 ADCtusamitamab ravtansine（SAR408701；anti-CEACAM5/DM4）在晚期实体瘤的首次人体 I 期研究中纳入了 CRC 队列；图中给出的结论是：CRC 中的临床活性有限，同时出现了较突出的眼部毒性信号——约 20% 患者发生 3 级微囊样角膜病变（microcystic keratopathy）。该眼毒性可能与 ADC 在角膜上皮细胞中的非特异性摄取（micropinocytosis）及 DM4 相关毒性有关。该项目的失败原因可能是：以微管抑制剂为载荷（如 MMAE、DM4）在化疗难治 CRC 中可能疗效较弱，并与眼部/神经毒性相关；因此提出“CEACAM5 仍具吸引力，但需要更合适的 payload/linker 化学体系”的结论。 CRC 的ADC载荷从早期以SN-38为代表的喜树碱家族，逐步走向更“新一代”的 exatecan/deruxtecan 路线。当前多款 ADC 直接采用 deruxtecan相关载荷，包括trastuzumab deruxtecan（HER2）、datopotamab deruxtecan（TROP2）。 M9140为抗CEACAM5 ADC：载荷 TOP1抑制剂 exatecan，可切割β-glucuronide linker，人源Fc区修饰，DAR=8。PROCEADE-CRC-01（NCT05644030）：I期，局晚/转移性CRC（既往含伊立替康），Part 1：单药静脉Q3W剂量递增，RDE为 2.8 和 2.4 mg/kg。两剂量合计 N=60（2.8 mg/kg n=29；2.4 mg/kg n=31）。在2.8 mg/kg Q3W剂量下，ORR 31%（n=9，全部PR；95% CI 15.3–50.8），确认ORR 20.7%（n=6；95% CI 8.0–39.7），24周DCR 44.8%（95% CI 26.4–64.3；n=13）；疗效不受CEACAM5表达状态或KRAS/NRAS/BRAF突变状态影响。两档剂量（2.8 vs 2.4 mg/kg）总体安全性相近。 5. c-MET-ADC Telisotuzumab adizutecan（ABBV-400，TEMAB-A）为抗MET ADC，连接拓扑异构酶1抑制剂载荷adizutecan。c-MET在多种GI肿瘤（含结直肠癌）中常见过表达。III期研究（NCT06614192）在难治mCRC、IHC检测c-Met蛋白3+且≥10%肿瘤细胞阳性的人群中，将ABBV-400单药与trifluridine–tipiracil + bevacizumab对照。I期的初步CRC患者数据：PR 20%、SD 61.9%。小结 mCRC领域的ADC已出现概念验证信号，T-DXd以及Precem-TcT的最新数据提示，在生物标志物筛选的人群中可以获得较高且更持久的应答；同时，既往不理想结果强调仅靠靶点选择不足以决定成败，payload、linker、DAR与Fc工程共同影响疗效与安全性。更精细的分子分层（抗原密度、内吞动力学、免疫微环境等）、更合理的联合策略（ICI、抗VEGF/VEGFR、KRAS/BRAF/EGFR相关治疗），以及更深入的生物标志物研究（免疫相关指标与ctDNA动态），并在IHC之外推进对抗原密度、内吞速率与空间分布的定量评估，用于更精准地富集可能获益人群。欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群&Linkedin，共同探讨。 BioPlus Partners Linkedin 微信交流群入群申请联系人：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信）入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片入群画像：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等入群福利：不定时行业资料包分享 Upcoming Event 拓展阅读 BioPlus-海外寻找资产系列： 1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比 2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！ 3. STEAP1，会成为ADC与TCE的下一个爆款靶点么？ BioPlus国际大会跟踪系列： 1. 2025 ASCO：ADC、双抗/多抗，有哪些看点？（附一览表） 2. 2025 AACR 双抗与ADC有哪些看点？ 3. 小细胞肺癌领域，下一步将如何“破局”，ADC or TCE？ 4. ELCC 讨论：NSCLC的ADCs最新进展 5. 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位... 6. 2025 ASCO 重点项目临床数据：有哪些精彩看点？ 7. 2025 ASCO 重点项目临床数据 8.2025 ESMO 临床数据：有哪些精彩看点？ BioPlus靶点/管线研究系列： 1. “待爆”：CDH17 ADC项目大比拼，谁将脱颖而出? 2. PD-1激动剂在自免疾病项目数据盘点：失败项目的“坑”与启示 3. 上临床就能卖？DLL3 ADC这么好卖？ 4. 胰腺癌三大热门靶点：CLDN18.2、EGFR、RAS 5. TSLP/SCF双抗，下一个自免待爆靶点组合？ 6. GPC3靶点临床屡败，TCE能改写格局么？ 7. 亮相AACR，曾被临床终止的ADC靶点Ly6E，能否卷土重来？ 8. 最高18.45亿美元！赛诺菲为何重金买了两款TL1A双抗？ 9. 2025 Q1：BMS、Sanofi和Roche管线调整，哪些项目被砍？ 10. 现场！2025AACR：KRAS抑制剂的百花齐放 11. IL-17小分子抑制剂，能否杀出重围？ 12.全球首款：华东医药申报MUC17 ADC药物 13.荨麻疹 first-in-class双抗提交临床试验申请 14.绝非 “越低越好”：CD3 亲和力的权衡之道 15.重磅！罗氏披露BBB穿越Aβ药物最新临床数据（附详细资料） 16.阿斯利康C5纳米双抗：重症肌无力III期临床达主要终点 17.从口服到吸入和外用制剂，PDE4还有哪些可能？ BioPlus技术平台深入剖析系列： 1. TCE 免疫共刺激信号之选：CD2，一颗冉冉升起的新星 2. BD爆发前夜！6家TCE Probody技术平台深度盘点 3. TCE Probody：Amgen携重磅技术“破局“，改写行业格局？ 4. 有人放弃，有人前行！自免TCE全球管线大盘点 5. Immunocore将TCR疗法照进现实，向自免疾病迈进 6. B细胞清除免疫重置：SLE等疾病长效缓解终成现实！ 7. 国内50家CD3平台序列来源汇总 8. CD28共刺激最终章？ZW209 DLL3/CD3/CD28 三抗剑指 Amgen 9. TCE 结构之争落幕：行业用行动给出 “标准答案” 10. CD3 VHH猴交叉：重要吗？ 11.Genentech创新前沿：口服VHH抗体，靶向IL-23R 12.AbbVie专利公开：靶向PSMA/STEAP1 双抗ADC 13.In vivo CAR-T： MNC 还在看？ BioPlus人物专访： 1. 专访肖亮：卖青苗不一定是坏事，这是中国Biotech长成参天大树的必经之路 2. 专访王刚，恺佧生物这些年的“出海”之旅？ 3.专访熊安稳教授：NSCLC，PD-1/VEGF之后，PD-1/IL2会是下一个双抗之王么？ BioPlus视频访谈： 1.对话余强，迫界者第一讲！医药圈原创视频访谈栏目 2.迫界者第二讲！对话丁元华、赵春林 3.BioPlus Talks海外上线！把中国创新讲给全球听

抗体药物偶联物临床结果临床研究

2024-12-04

·药时代

前沿视角：ADC在胃癌治疗中的进展与展望

扫码报名2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛！前言胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，表现出显著的分子和表型异质性。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。胃癌发生遗传畸变的积累，包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反应的改变和基因组稳定性的丧失，这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。靶向治疗采用小分子激酶抑制剂（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、双特异性抗体（ZW25、JSKN003）、CAR-T疗法和抗体偶联药物（ADC）。 ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。目前，全球已有100多种候选ADC药物进行临床试验，其中15种ADC已获批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃癌治疗。因此，开发新的ADC药物和治疗模型很重要，它们可能为选择有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。 ADC在胃癌的治疗靶点目前临床上批准用于胃癌治疗的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC可能无法完全满足患者的治疗需求。因此，越来越多的新靶点正在临床试验中被探索和使用。EGFR， HER3，claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中过表达，已成为ADC研究的热门靶点。 HER2 HER2作为胃癌最早、最成熟的生物标志物，一直是ADC靶向治疗的重点研究对象。T-DM1于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。然而，GATSBY研究表明，与紫杉烷相比，T-DM1对HER2阳性的晚期胃癌患者的OS和无进展生存期（PFS）没有益处，这可能是由于这些癌症中的HER2异质性。因此，鉴定胃癌中的异质性表达可能是下一步的研究方向。与T-DM1相比，trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）由于其较高的膜通透性而表现出强大的旁观者效应，可以靶向低HER2表达和HER2异质性胃癌患者。临床前实验表明，DS-8201a通过抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2阳性NCI-N87模型中表现出抗肿瘤作用。此外，DS-8201a与吡咯替尼联合使用可促进泛素化，并增强T-DXd在胃癌细胞中的吸收。RC48（disitamab vedotin），另一种ADC，于2021年获得中国国家医疗产品管理局的批准，在胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。目前正在进行进一步测试，以评估其治疗胃癌的疗效（NCT05313906、NCT05241899、NCT05980481）。此外，一些未上市的ADC也显示出巨大的潜力，如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等，这些ADC也正在进行临床试验，以评估胃癌患者的剂量和组合模式。 EGFR和HER3 MRG003是中国首个测试的EGFR靶向ADC，目前正在参与一项II期临床研究（NCT05188209），评估其治疗晚期胃癌的疗效和安全性。EV20/NMS-P945在涉及猴子的药代动力学和毒理学研究中显示出良好的半衰期和稳定性。此外，它在体外的各种肿瘤细胞系中表现出靶向依赖性细胞毒性活性，包括胰腺癌、前列腺癌和胃癌。AMT-562在源自胃癌患者的低HER3表达细胞系和患者来源的肿瘤异种移植物（PDX）模型中产生强烈而持久的抗肿瘤反应。BL-B01D1，一种靶向EGFR和HER3双特异性抗体偶联形成的新型ADC，正在与SI-B003一起试验，用于治疗胃肠道肿瘤，包括胃癌（NCT06008054）。 CLDN18.2 CLDN18.2是一种参与细胞旁紧密连接结构的重要膜蛋白，在正常生理条件下仅在胃黏膜的分化上皮细胞中表达。该蛋白在近60%的胃癌患者中持续稳定表达。2021年3月，CMG901（AZD0901）被FDA批准用于针对晚期实体瘤（胃癌和胰腺癌）的I期临床研究（NCT04805307），在89名患者中实现了33%的客观缓解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR）。另一个靶向Claudin18.2的ADC EO-3021（SYSA1801）在17名胃癌患者（NCT05009966）中显示出疗效，ORR为47.1%，DCR为64.7%。此外，其他ADC正处于早期研究阶段，如TORL-2-307和LM-302，它们正在研究CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者的临床疗效，无论是作为单一药物（NCT05156866）还是与toripalimab联合使用（NCT05934331）。SOT102（NCT05525286）和CPO102（NCT05043987）已在胃癌和胃食管交界处癌患者中显示出初步疗效。 GCC GCC属于受体鸟苷酸环化酶家族的成员，在胃肠道的液体和离子稳态中起着关键作用，在原发性和转移性胃肠道癌症中高表达。其表达水平在结直肠癌中达到约95%，在胰腺癌、胃癌和食管癌中达到60-70%。在评估TAK-264（NCT01577758）的一项人类I期研究中，在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中观察到了初步临床疗效。然而，随后的II期研究（NCT02202759）显示，使用TAK-264治疗的一小部分患者的临床益处有限。尽管靶向GCC的ADC尚未达到最佳治疗效果，但由于GCC在胃癌中的高表达，它们继续显示出治疗晚期胃癌的巨大潜力。 TROP2 TROP2在多种肿瘤中高表达，并可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和扩散。TROP2的高表达通常与生存期缩短和预后不良有关。 IMMU-132（sacituzumab govitecan）和SKB264都由可切割的连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。IMMU-132在胃癌的活性已在I/II期临床试验（NCT01631552）中报道。一项正在进行的研究（NCT04152499）评估了SKB264作为单一疗法，可能使局部晚期不可切除或转移性实体瘤对标准疗法产生耐药性的患者受益，包括胃腺癌和胃食管交界处腺癌。此外，DS-1062在几种表达TROP2的异种移植物模型中显示出抗肿瘤作用，包括NCI-N87模型。其在晚期/转移性胃癌患者中的试验（NCT05489211）正在进行中。 SLC44A4 SLC44A4通常在分泌上皮细胞的顶面上表达，现已被确定为大多数胰腺癌和胃癌中的新型细胞表面靶标。靶向SLC44A4的ADC药物ASG-5ME的临床研究（NCT01166490）显示，15名胃癌患者接受1.2 mg/kg的最大耐受剂量， DCR为47%。 ADC胃癌的联合治疗联合治疗现在是肿瘤学临床前和临床研究的核心焦点。将ADC与各种疗法相结合，有利于改善实体瘤患者的预后。 ADC联合单克隆抗体治疗几项正在进行的临床试验表明，ADC与mAbs联合治疗可提高各种类型胃癌的疗效。一项纳入30名晚期胃癌患者的试验（CTR20639）表明，与曲妥珠单抗单药治疗相比，ARX788联合治疗可显著延长患者的PFS和OS分别达4.1个月和10.7个月。在另一项临床试验（NCT04014075）中，证明DS-8201a可以治疗接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者，从而导致更高的ORR和更长的OS。在联合治疗取得有希望的结果后，DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）目前正在评估在接受曲妥珠单抗治疗后，将T-DXd或ramucirumab和紫杉醇（Ram+PTX）联合治疗HER2阳性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性。 ADC联合免疫疗法目前，阻断免疫检查点抑制剂已成为增强癌症患者抗肿瘤反应的一种有前景的方法。研究表明，ADC有效载荷直接诱导树突细胞活化和成熟，引发免疫原性细胞死亡。此外，ADC结构内的单克隆抗体可以上调PD-1/PD-L1的表达，增强免疫细胞浸润，促进树突状细胞的抗原呈递，最终提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。在一项涉及HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的试验中，RC48与JS001（PD-1抗体）联合使用（NCT04280341）。本试验报告胃癌组患者的ORR为43%，DCR为75%，反应持续时间为5.1个月，PFS为6.2个月，mOS为16.8个月。此外，T-DXd已被证明可以增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量，并增强肿瘤细胞中PD-L1和MHC-I的表达。该药物目前正在胃癌患者中单独或与durvalumab（一种PD-L1抗体）联合使用，以评估其安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤疗效（NCT04379596）。 ADC联合其它药物对于HER2阳性的晚期胃癌，抗HER2靶向治疗和化疗的联合治疗是标准的一线治疗，而基于ADC的联合治疗目前正在积极研究中。在RC48-C008研究（NCT03556345）中，RC48被用于先前接受化疗的局部晚期或转移性胃癌患者，从而形成了联合治疗方法。研究结果表明，ORR为24.8%，PFS为4.1个月，mOS为7.9个月。药物的选择会影响ADC与靶向表面抗原的结合。例如，pyrotinib显著诱导HER2受体的内化，增强癌症细胞对T-Dxd的摄取。洛伐他汀是一种降胆固醇药物，可暂时增加细胞表面HER2水平，增强HER2-ADC结合和内化。WEE1是一种调节肿瘤细胞分裂的蛋白质，强效WEE1抑制剂adavosterib和T-DXd的组合显著增加了抗肿瘤活性，这是因为Wee1激酶抑制剂在G2期阻滞期间绕过了细胞修复复制应激诱导的损伤的能力，导致DNA损伤积累和随后的有丝分裂破坏。小结 ADC在胃癌治疗中备受期待，目前上市的DS-8201a、RC48和IMMU-132已成为晚期胃癌患者的二线和后线治疗选择。然而，很少有胃癌患者存活下来接受二线或二线治疗，因此，有必要进一步探索新的ADC药物和联合疗法作为一线和二线治疗。此外，确定最佳的联合治疗和克服耐药性的方法应在未来的研究中加以解决。偶联技术和新型连接子或有效载荷的增强可以为下一代ADC的胃癌治疗提供思路。鉴于肿瘤环境的复杂性，双特异性ADC可能潜在地促进双重靶点的协同内吞作用，并提高有效载荷进入癌细胞的效率，这也有利于克服耐药性。未来ADC在胃癌和其它实体瘤治疗中应有更广阔的发展前景。参考文献： 1.Antibody-drug conjugates in gastric cancer: from molecular landscape to clinical strategies. Gastric Cancer.2024 Jul 4. 封面图来源：123rf 抢先剧透！2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛（第三轮通知） 2024-12-03 肝病重磅药，正式撤市！ 2024-12-02 【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2024年11月，独家整理) 2024-12-01 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，报名参加行业盛会！

抗体药物偶联物细胞疗法申请上市免疫疗法临床1期

100 项与 Indusatumab vedotin 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	Indusatumab vedotin	-	DB12413

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	美国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	比利时	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	西班牙	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	英国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	美国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	比利时	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	西班牙	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	英国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
复发性胃食管结合部腺癌	临床2期	美国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
复发性胃食管结合部腺癌	临床2期	比利时	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02202785 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床2期	转移性胰腺腺癌	43	TAK-264	襯構醖鏇壓鑰獵網鹽積(醖壓範獵夢獵遞構遞繭) = 遞構網壓積選窪鑰簾繭鏇願襯壓艱夢餘壓淵遞 (膚壓鬱齋廠糧鹽襯鹽獵 ) 更多	不佳	2017-10-01
NCT02202759 (CTgov)	临床2期	复发性胃食管结合部腺癌 \| 胃腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌 ... 更多	38	MLN0264	鏇獵範淵範餘鬱齋觸鬱 = 範醖淵選觸壓簾襯願觸蓋醖鹹鏇糧鬱選餘觸醖 (襯獵鹹鑰齋膚夢鏇積顧, 選齋繭構鬱積餘襯積膚 ~ 憲憲衊製壓齋顧窪夢顧) 更多	-	2017-05-15
NCT02202785 (CTgov)	临床2期	胰腺腺癌	43	MLN0264	簾糧鑰遞獵觸網製遞窪 = 憲襯鏇鏇鏇壓餘艱壓壓顧選鏇艱餘蓋鏇鏇鏇鹹 (艱觸糧廠齋壓襯膚憲醖, 鬱積窪鬱糧憲繭壓鏇艱 ~ 製醖膚襯糧網觸繭鏇窪) 更多	-	2017-05-15
NCT02202759 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床2期	胃食管交界处腺癌	38	TAK-264	積餘壓鏇鑰積壓製衊齋(遞蓋鑰齋襯淵鏇構艱構) = 製願憲顧糧築範衊襯蓋夢鹹遞夢膚構顧製膚壓 (積選壓鹽網鬱醖製淵簾 ) 更多	不佳	2017-04-01
NCT02391038 (CTgov)	临床1期	复发性胃食管结合部腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌 \| 转移性胃腺癌 ... 更多	12	MLN0264 (Phase 1: All Participants)	蓋淵糧築淵獵簾壓築遞 = 齋簾壓構築衊鬱製選襯廠壓憲獵遞製鏇觸鹽蓋 (願範製願糧範襯願鬱鬱, 壓憲網繭齋繭鹽壓窪積 ~ 範觸選糧艱製願獵鬱築) 更多	-	2017-03-29
NCT02391038 (CTgov)	临床1期	复发性胃食管结合部腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌 \| 转移性胃腺癌 ... 更多	12	MLN0264 (Phase 1: MLN0264 1.2 mg/kg)	廠遞獵鏇鹹齋遞觸繭衊(鹽鹹顧網積選憲繭膚餘) = 製鬱蓋網顧鑰鹹鬱鹹鏇願蓋繭壓範遞膚鹽願鹽 (鹽衊範衊衊鹹鏇糧蓋齋, 0.907) 更多	-	2017-03-29
NCT01577758 (MLN0264, CTgov)	临床1期	胃肠道肿瘤	41	MLN0264 (MLN0264 0.3 mg/kg)	範網廠製選構鹹鏇襯顧 = 窪衊醖築齋願顧選觸鑰構糧選選淵餘簾憲憲廠 (鹹鏇願製鏇鬱網願繭選, 餘鑰願淵膚夢襯構壓選 ~ 鏇淵鏇膚齋襯範鑰築範) 更多	-	2016-07-25
NCT01577758 (MLN0264, CTgov)	临床1期	胃肠道肿瘤	41	MLN0264 (MLN0264 0.6 mg/kg)	範網廠製選構鹹鏇襯顧 = 廠壓淵窪餘簾構獵顧鹹構糧選選淵餘簾憲憲廠 (鹹鏇願製鏇鬱網願繭選, 壓繭餘鏇顧網遞餘衊膚 ~ 獵積獵鏇獵夢鹹夢積夢) 更多	-	2016-07-25
NCT01577758 (AACR 12016 \| AACR 22016) 人工标引	临床2期	胰腺腺癌 GCC Positive	43	Indusatumab vedotin	觸構艱齋膚構廠餘網遞(艱簾獵艱選壓衊製鏇襯) = neutropenia(16%), including febrile neutropenia(5%)；abdominal pain (9%), dyspepsia and vomiting (each 5%), and diarrhea (2%) 夢廠憲鹹獵窪窪憲構襯 (齋獵鬱襯願醖壓醖齋獵 ) 更多	不佳	2016-07-15
NCT02202759 (AACR2016)	临床2期	转移性胃食管结合部腺癌	37	TAK-264 1.8 mg/kg	廠鹹製壓艱憲繭淵製遞(顧襯遞鏇獵觸簾膚築糧) = 構鏇築艱獵願繭窪獵餘遞鬱繭衊衊廠蓋艱繭積 (鹽簾顧鬱選鏇襯顧繭範 ) 更多	不佳	2016-07-15
NCT01577758 (MLN0264, ASCO2014)	临床1期	肿瘤	36	MLN0264	壓壓鏇鬱鹹鏇範繭餘壓(範繭網鏇艱鹹積範鹹廠) = 鬱餘築餘淵壓願積夢糧願鑰鬱壓艱窪鹽願鑰淵 (夢範夢繭淵網齋衊顧糧 )	-	2014-05-20