A Phase 1/2 Trial of MLN0264 in Previously Treated Asian Patients With Advanced Gastrointestinal (GI) Carcinoma (Phase 1) or Metastatic or Recurrent Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (Phase 2) Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC)

The purpose of this study is to evaluate the effects of MLN0264 in previously treated Asian participants with Advanced Gastrointestinal (GI) Carcinoma (Phase 1) or Metastatic or Recurrent Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (Phase 2) Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC).

开始日期2014-12-01

申办/合作机构

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

NCT02202759

/ Terminated临床2期

A Phase 2 Trial of MLN0264 in Previously Treated Patients With Metastatic or Recurrent Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC)

The purpose of this study is to assess the efficacy, safety and tolerability of MLN0264 in patients with recurrent or metastatic guanylyl cyclase C (GCC)-positive adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction.

开始日期2014-08-04

申办/合作机构

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

NCT02202785

/ Terminated临床2期

A Phase 2 Trial of MLN0264 in Previously Treated Patients With Advanced or Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Expressing Guanylyl Cyclase C (GCC)

The purpose of this study is to assess the efficacy, safety and tolerability of MLN0264 in patients with advanced or metastatic guanylyl cyclase C (GCC)-positive adenocarcinoma of the pancreas.

开始日期2014-07-02

申办/合作机构

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 Indusatumab vedotin 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Indusatumab vedotin 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Indusatumab vedotin 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Indusatumab vedotin 相关的文献（医药）

2020-10-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

Preclinical Antitumor Activity and Biodistribution of a Novel Anti-GCC Antibody–Drug Conjugate in Patient-derived Xenografts

2区 · 医学

Article

作者: Abu-Yousif, Adnan O. ; Gallery, Melissa ; Xia, Cindy Q. ; Borland, Maria ; Lai, Katharine C. ; Eng, Kurt ; Bolleddula, Jayaprakasam ; Qian, Mark G. ; Bannerman, Bret M. ; Cvet, Donna ; Fretland, Jennifer ; Veiby, O. Petter ; Keating, Thomas A. ; Robertson, Robbie ; Zhu, Andy ; Smith, Michael D. ; Landen, Melissa Saylor ; Stringer, Bradley ; Ganno, Michelle L. ; Kamali, Afrand ; Koseoglu, Secil

Abstract:

Guanylyl cyclase C (GCC) is a unique therapeutic target with expression restricted to the apical side of epithelial cell tight junctions thought to be only accessible by intravenously administered agents on malignant tissues where GCC expression is aberrant. In this study, we sought to evaluate the therapeutic potential of a second-generation investigational antibody–dug conjugate (ADC), TAK-164, comprised of a human anti-GCC mAb conjugated via a peptide linker to the highly cytotoxic DNA alkylator, DGN549. The in vitro binding, payload release, and in vitro activity of TAK-164 was characterized motivating in vivo evaluation. The efficacy of TAK-164 and the relationship to exposure, pharmacodynamic marker activation, and biodistribution was evaluated in xenograft models and primary human tumor xenograft (PHTX) models. We demonstrate TAK-164 selectively binds to, is internalized by, and has potent cytotoxic effects against GCC-expressing cells in vitro. A single intravenous administration of TAK-164 (0.76 mg/kg) resulted in significant growth rate inhibition in PHTX models of metastatic colorectal cancer. Furthermore, imaging studies characterized TAK-164 uptake and activity and showed positive relationships between GCC expression and tumor uptake which correlated with antitumor activity. Collectively, our data suggest that TAK-164 is highly active in multiple GCC-positive tumors including those refractory to TAK-264, a GCC-targeted auristatin ADC. A strong relationship between uptake of 89Zr-labeled TAK-164, levels of GCC expression and, most notably, response to TAK-164 therapy in GCC-expressing xenografts and PHTX models. These data supported the clinical development of TAK-164 as part of a first-in-human clinical trial (NCT03449030).

2018-09-01·Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine1区 · 医学

Dual-Isotope Cryoimaging Quantitative Autoradiography: Investigating Antibody–Drug Conjugate Distribution and Payload Delivery Through Imaging

1区 · 医学

Article

作者: Cvet, Donna ; Polyak, Ildiko ; Abu-Yousif, Adnan O ; Hesterman, Jacob Y ; Ilovich, Ohad ; Seaman, Marc ; Hoppin, Jack ; Orcutt, Kelly ; Bradley, Daniel P ; Qutaish, Mohammed

In vitro properties of antibody-drug conjugates (ADCs) such as binding, internalization, and cytotoxicity are often well characterized before in vivo studies. Interpretation of in vivo studies might be significantly enhanced by molecular imaging tools. We present here a dual-isotope cryoimaging quantitative autoradiography (CIQA) methodology combined with advanced 3-dimensional imaging and analysis allowing for the simultaneous study of both antibody and payload distribution in tissues of interest in a preclinical setting. Methods: TAK-264, an investigational ADC targeting anti-guanylyl cyclase C (GCC), was synthesized using tritiated monomethyl auristatin E. The tritiated ADC was then conjugated to diethylenetriaminepentaacetic acid, labeled with ¹¹¹In, and evaluated in vivo in animals bearing GCC-positive and GCC-negative tumors. Results: CIQA revealed the time course of drug release from ADC and its distribution into various tumor regions that are less accessible to the antibody. For GCC-positive tumors, a representative section obtained 96 h after tracer injection showed only 0.8% of the voxels to have colocalized signal, versus over 15% of the voxels for a GCC-negative tumor section, suggesting successful and specific cleaving of the toxin in the GCC-positive lesions. Conclusion: The combination of a veteran established autoradiography technology with advanced image analysis methodologies affords an experimental tool that can support detailed characterization of ADC tumor penetration and pharmacokinetics.

2018-04-15·Cancer research and treatment2区 · 医学

TAK-264 (MLN0264) in Previously Treated Asian Patients with Advanced Gastrointestinal Carcinoma Expressing Guanylyl Cyclase C: Results from an Open-Label, Non-randomized Phase 1 Study

2区 · 医学

Article

作者: Asato, Takayuki ; Bang, Yung-Jue ; Lin, Chia-Chi ; Yang, Huyuan ; Wang, Hui ; Doi, Toshihiko ; Takano, Toshimi ; Fasanmade, Adedigbo ; Danaee, Hadi ; Kalebic, Thea

PURPOSE:

This phase 1 dose-escalation portion of the study evaluated the safety, pharmacokinetics (PK), and antitumor activity of TAK-264 in Asian patients with advanced gastrointestinal (GI) carcinoma or metastatic or recurrent gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma expressing guanylyl cyclase C (GCC).

MATERIALS AND METHODS:

Adult patients with advanced GI malignancies expressing GCC (H-score ≥ 10) received TAK-264 on day 1 of 3-week cycles as 30-minute intravenous infusions for up to 1 year or until disease progression or unacceptable toxicity. The primary objectives were to evaluate the safety profile including dose-limiting toxicities (DLTs) during cycle 1, determine the maximum tolerated dose (MTD), and characterize the PK profile of TAK-264.

RESULTS:

Twelve patients were enrolled and treated with 1.2 mg/kg (n=3), 1.5 mg/kg (n=3), or 1.8 mg/kg TAK-264 (n=6). Median number of treatment cycles received was two (range, 1 to 10). None of the patients experienced a DLT and the MTD was not determined. Ten patients (83%) experienced adverse events (AEs). The most common were neutropenia, anorexia, and nausea (each reported by four patients). Five patients (42%) experienced grade ≥ 3 AEs consisting of tumor hemorrhage and hypertension, ascites, adrenal insufficiency, neutropenia and asthenia. Serum exposure to TAK-264 increased proportionally with the dose and the median half-life was approximately 5.5-6.6 days. No patients experienced an objective response.

CONCLUSION:

TAK-264 demonstrated a manageable safety profile with limited antitumor activity consistent with studies conducted in Western patients with advanced GI malignancies. TAK-264 exposure increased proportionally with the dose.

项与 Indusatumab vedotin 相关的新闻（医药）

2024-12-04

·药时代

前沿视角：ADC在胃癌治疗中的进展与展望

扫码报名2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛！前言胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，表现出显著的分子和表型异质性。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。胃癌发生遗传畸变的积累，包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反应的改变和基因组稳定性的丧失，这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。靶向治疗采用小分子激酶抑制剂（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、双特异性抗体（ZW25、JSKN003）、CAR-T疗法和抗体偶联药物（ADC）。 ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。目前，全球已有100多种候选ADC药物进行临床试验，其中15种ADC已获批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃癌治疗。因此，开发新的ADC药物和治疗模型很重要，它们可能为选择有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。 ADC在胃癌的治疗靶点目前临床上批准用于胃癌治疗的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC可能无法完全满足患者的治疗需求。因此，越来越多的新靶点正在临床试验中被探索和使用。EGFR， HER3，claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中过表达，已成为ADC研究的热门靶点。 HER2 HER2作为胃癌最早、最成熟的生物标志物，一直是ADC靶向治疗的重点研究对象。T-DM1于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。然而，GATSBY研究表明，与紫杉烷相比，T-DM1对HER2阳性的晚期胃癌患者的OS和无进展生存期（PFS）没有益处，这可能是由于这些癌症中的HER2异质性。因此，鉴定胃癌中的异质性表达可能是下一步的研究方向。与T-DM1相比，trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）由于其较高的膜通透性而表现出强大的旁观者效应，可以靶向低HER2表达和HER2异质性胃癌患者。临床前实验表明，DS-8201a通过抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2阳性NCI-N87模型中表现出抗肿瘤作用。此外，DS-8201a与吡咯替尼联合使用可促进泛素化，并增强T-DXd在胃癌细胞中的吸收。RC48（disitamab vedotin），另一种ADC，于2021年获得中国国家医疗产品管理局的批准，在胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。目前正在进行进一步测试，以评估其治疗胃癌的疗效（NCT05313906、NCT05241899、NCT05980481）。此外，一些未上市的ADC也显示出巨大的潜力，如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等，这些ADC也正在进行临床试验，以评估胃癌患者的剂量和组合模式。 EGFR和HER3 MRG003是中国首个测试的EGFR靶向ADC，目前正在参与一项II期临床研究（NCT05188209），评估其治疗晚期胃癌的疗效和安全性。EV20/NMS-P945在涉及猴子的药代动力学和毒理学研究中显示出良好的半衰期和稳定性。此外，它在体外的各种肿瘤细胞系中表现出靶向依赖性细胞毒性活性，包括胰腺癌、前列腺癌和胃癌。AMT-562在源自胃癌患者的低HER3表达细胞系和患者来源的肿瘤异种移植物（PDX）模型中产生强烈而持久的抗肿瘤反应。BL-B01D1，一种靶向EGFR和HER3双特异性抗体偶联形成的新型ADC，正在与SI-B003一起试验，用于治疗胃肠道肿瘤，包括胃癌（NCT06008054）。 CLDN18.2 CLDN18.2是一种参与细胞旁紧密连接结构的重要膜蛋白，在正常生理条件下仅在胃黏膜的分化上皮细胞中表达。该蛋白在近60%的胃癌患者中持续稳定表达。2021年3月，CMG901（AZD0901）被FDA批准用于针对晚期实体瘤（胃癌和胰腺癌）的I期临床研究（NCT04805307），在89名患者中实现了33%的客观缓解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR）。另一个靶向Claudin18.2的ADC EO-3021（SYSA1801）在17名胃癌患者（NCT05009966）中显示出疗效，ORR为47.1%，DCR为64.7%。此外，其他ADC正处于早期研究阶段，如TORL-2-307和LM-302，它们正在研究CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者的临床疗效，无论是作为单一药物（NCT05156866）还是与toripalimab联合使用（NCT05934331）。SOT102（NCT05525286）和CPO102（NCT05043987）已在胃癌和胃食管交界处癌患者中显示出初步疗效。 GCC GCC属于受体鸟苷酸环化酶家族的成员，在胃肠道的液体和离子稳态中起着关键作用，在原发性和转移性胃肠道癌症中高表达。其表达水平在结直肠癌中达到约95%，在胰腺癌、胃癌和食管癌中达到60-70%。在评估TAK-264（NCT01577758）的一项人类I期研究中，在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中观察到了初步临床疗效。然而，随后的II期研究（NCT02202759）显示，使用TAK-264治疗的一小部分患者的临床益处有限。尽管靶向GCC的ADC尚未达到最佳治疗效果，但由于GCC在胃癌中的高表达，它们继续显示出治疗晚期胃癌的巨大潜力。 TROP2 TROP2在多种肿瘤中高表达，并可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和扩散。TROP2的高表达通常与生存期缩短和预后不良有关。 IMMU-132（sacituzumab govitecan）和SKB264都由可切割的连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。IMMU-132在胃癌的活性已在I/II期临床试验（NCT01631552）中报道。一项正在进行的研究（NCT04152499）评估了SKB264作为单一疗法，可能使局部晚期不可切除或转移性实体瘤对标准疗法产生耐药性的患者受益，包括胃腺癌和胃食管交界处腺癌。此外，DS-1062在几种表达TROP2的异种移植物模型中显示出抗肿瘤作用，包括NCI-N87模型。其在晚期/转移性胃癌患者中的试验（NCT05489211）正在进行中。 SLC44A4 SLC44A4通常在分泌上皮细胞的顶面上表达，现已被确定为大多数胰腺癌和胃癌中的新型细胞表面靶标。靶向SLC44A4的ADC药物ASG-5ME的临床研究（NCT01166490）显示，15名胃癌患者接受1.2 mg/kg的最大耐受剂量， DCR为47%。 ADC胃癌的联合治疗联合治疗现在是肿瘤学临床前和临床研究的核心焦点。将ADC与各种疗法相结合，有利于改善实体瘤患者的预后。 ADC联合单克隆抗体治疗几项正在进行的临床试验表明，ADC与mAbs联合治疗可提高各种类型胃癌的疗效。一项纳入30名晚期胃癌患者的试验（CTR20639）表明，与曲妥珠单抗单药治疗相比，ARX788联合治疗可显著延长患者的PFS和OS分别达4.1个月和10.7个月。在另一项临床试验（NCT04014075）中，证明DS-8201a可以治疗接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者，从而导致更高的ORR和更长的OS。在联合治疗取得有希望的结果后，DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）目前正在评估在接受曲妥珠单抗治疗后，将T-DXd或ramucirumab和紫杉醇（Ram+PTX）联合治疗HER2阳性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性。 ADC联合免疫疗法目前，阻断免疫检查点抑制剂已成为增强癌症患者抗肿瘤反应的一种有前景的方法。研究表明，ADC有效载荷直接诱导树突细胞活化和成熟，引发免疫原性细胞死亡。此外，ADC结构内的单克隆抗体可以上调PD-1/PD-L1的表达，增强免疫细胞浸润，促进树突状细胞的抗原呈递，最终提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。在一项涉及HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的试验中，RC48与JS001（PD-1抗体）联合使用（NCT04280341）。本试验报告胃癌组患者的ORR为43%，DCR为75%，反应持续时间为5.1个月，PFS为6.2个月，mOS为16.8个月。此外，T-DXd已被证明可以增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量，并增强肿瘤细胞中PD-L1和MHC-I的表达。该药物目前正在胃癌患者中单独或与durvalumab（一种PD-L1抗体）联合使用，以评估其安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤疗效（NCT04379596）。 ADC联合其它药物对于HER2阳性的晚期胃癌，抗HER2靶向治疗和化疗的联合治疗是标准的一线治疗，而基于ADC的联合治疗目前正在积极研究中。在RC48-C008研究（NCT03556345）中，RC48被用于先前接受化疗的局部晚期或转移性胃癌患者，从而形成了联合治疗方法。研究结果表明，ORR为24.8%，PFS为4.1个月，mOS为7.9个月。药物的选择会影响ADC与靶向表面抗原的结合。例如，pyrotinib显著诱导HER2受体的内化，增强癌症细胞对T-Dxd的摄取。洛伐他汀是一种降胆固醇药物，可暂时增加细胞表面HER2水平，增强HER2-ADC结合和内化。WEE1是一种调节肿瘤细胞分裂的蛋白质，强效WEE1抑制剂adavosterib和T-DXd的组合显著增加了抗肿瘤活性，这是因为Wee1激酶抑制剂在G2期阻滞期间绕过了细胞修复复制应激诱导的损伤的能力，导致DNA损伤积累和随后的有丝分裂破坏。小结 ADC在胃癌治疗中备受期待，目前上市的DS-8201a、RC48和IMMU-132已成为晚期胃癌患者的二线和后线治疗选择。然而，很少有胃癌患者存活下来接受二线或二线治疗，因此，有必要进一步探索新的ADC药物和联合疗法作为一线和二线治疗。此外，确定最佳的联合治疗和克服耐药性的方法应在未来的研究中加以解决。偶联技术和新型连接子或有效载荷的增强可以为下一代ADC的胃癌治疗提供思路。鉴于肿瘤环境的复杂性，双特异性ADC可能潜在地促进双重靶点的协同内吞作用，并提高有效载荷进入癌细胞的效率，这也有利于克服耐药性。未来ADC在胃癌和其它实体瘤治疗中应有更广阔的发展前景。参考文献： 1.Antibody-drug conjugates in gastric cancer: from molecular landscape to clinical strategies. Gastric Cancer.2024 Jul 4. 封面图来源：123rf 抢先剧透！2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛（第三轮通知） 2024-12-03 肝病重磅药，正式撤市！ 2024-12-02 【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2024年11月，独家整理) 2024-12-01 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，报名参加行业盛会！

抗体药物偶联物细胞疗法申请上市免疫疗法临床1期

2024-08-26

·BiG生物创新社

当ADC进击胃癌：在研靶点与临床进展

前言胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，表现出显著的分子和表型异质性。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。胃癌发生遗传畸变的积累，包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反应的改变和基因组稳定性的丧失，这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。靶向治疗采用小分子激酶抑制剂（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、双特异性抗体（ZW25、JSKN003）、CAR-T疗法和抗体偶联药物（ADC）。 ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。目前，全球已有100多种候选ADC药物进行临床试验，其中15种ADC已获批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃癌治疗。因此，开发新的ADC药物和治疗模型很重要，它们可能为选择有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。 01 ADC在胃癌的治疗靶点目前临床上批准用于胃癌治疗的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC可能无法完全满足患者的治疗需求。因此，越来越多的新靶点正在临床试验中被探索和使用。EGFR， HER3，claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中过表达，已成为ADC研究的热门靶点。 HER2 HER2作为胃癌最早、最成熟的生物标志物，一直是ADC靶向治疗的重点研究对象。T-DM1于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。然而，GATSBY研究表明，与紫杉烷相比，T-DM1对HER2阳性的晚期胃癌患者的OS和无进展生存期（PFS）没有益处，这可能是由于这些癌症中的HER2异质性。因此，鉴定胃癌中的异质性表达可能是下一步的研究方向。与T-DM1相比，trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）由于其较高的膜通透性而表现出强大的旁观者效应，可以靶向低HER2表达和HER2异质性胃癌患者。临床前实验表明，DS-8201a通过抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2阳性NCI-N87模型中表现出抗肿瘤作用。此外，DS-8201a与吡咯替尼联合使用可促进泛素化，并增强T-DXd在胃癌细胞中的吸收。RC48（disitamab vedotin），另一种ADC，于2021年获得中国国家医疗产品管理局的批准，在胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。目前正在进行进一步测试，以评估其治疗胃癌的疗效（NCT05313906、NCT05241899、NCT05980481）。此外，一些未上市的ADC也显示出巨大的潜力，如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等，这些ADC也正在进行临床试验，以评估胃癌患者的剂量和组合模式。 EGFR和HER3 MRG003是中国首个测试的EGFR靶向ADC，目前正在参与一项II期临床研究（NCT05188209），评估其治疗晚期胃癌的疗效和安全性。EV20/NMS-P945在涉及猴子的药代动力学和毒理学研究中显示出良好的半衰期和稳定性。此外，它在体外的各种肿瘤细胞系中表现出靶向依赖性细胞毒性活性，包括胰腺癌、前列腺癌和胃癌。AMT-562在源自胃癌患者的低HER3表达细胞系和患者来源的肿瘤异种移植物（PDX）模型中产生强烈而持久的抗肿瘤反应。BL-B01D1，一种靶向EGFR和HER3双特异性抗体偶联形成的新型ADC，正在与SI-B003一起试验，用于治疗胃肠道肿瘤，包括胃癌（NCT06008054）。 CLDN18.2 CLDN18.2是一种参与细胞旁紧密连接结构的重要膜蛋白，在正常生理条件下仅在胃黏膜的分化上皮细胞中表达。该蛋白在近60%的胃癌患者中持续稳定表达。2021年3月，CMG901（AZD0901）被FDA批准用于针对晚期实体瘤（胃癌和胰腺癌）的I期临床研究（NCT04805307），在89名患者中实现了33%的客观缓解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR）。另一个靶向Claudin18.2的ADC EO-3021（SYSA1801）在17名胃癌患者（NCT05009966）中显示出疗效，ORR为47.1%，DCR为64.7%。此外，其他ADC正处于早期研究阶段，如TORL-2-307和LM-302，它们正在研究CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者的临床疗效，无论是作为单一药物（NCT05156866）还是与toripalimab联合使用（NCT05934331）。SOT102（NCT05525286）和CPO102（NCT05043987）已在胃癌和胃食管交界处癌患者中显示出初步疗效。 GCC GCC属于受体鸟苷酸环化酶家族的成员，在胃肠道的液体和离子稳态中起着关键作用，在原发性和转移性胃肠道癌症中高表达。其表达水平在结直肠癌中达到约95%，在胰腺癌、胃癌和食管癌中达到60-70%。在评估TAK-264（NCT01577758）的一项人类I期研究中，在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中观察到了初步临床疗效。然而，随后的II期研究（NCT02202759）显示，使用TAK-264治疗的一小部分患者的临床益处有限。尽管靶向GCC的ADC尚未达到最佳治疗效果，但由于GCC在胃癌中的高表达，它们继续显示出治疗晚期胃癌的巨大潜力。 TROP2 TROP2在多种肿瘤中高表达，并可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和扩散。TROP2的高表达通常与生存期缩短和预后不良有关。 IMMU-132（sacituzumab govitecan）和SKB264都由可切割的连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。IMMU-132在胃癌的活性已在I/II期临床试验（NCT01631552）中报道。一项正在进行的研究（NCT04152499）评估了SKB264作为单一疗法，可能使局部晚期不可切除或转移性实体瘤对标准疗法产生耐药性的患者受益，包括胃腺癌和胃食管交界处腺癌。此外，DS-1062在几种表达TROP2的异种移植物模型中显示出抗肿瘤作用，包括NCI-N87模型。其在晚期/转移性胃癌患者中的试验（NCT05489211）正在进行中。 SLC44A4 SLC44A4通常在分泌上皮细胞的顶面上表达，现已被确定为大多数胰腺癌和胃癌中的新型细胞表面靶标。靶向SLC44A4的ADC药物ASG-5ME的临床研究（NCT01166490）显示，15名胃癌患者接受1.2 mg/kg的最大耐受剂量， DCR为47%。 02 ADC胃癌的联合治疗联合治疗现在是肿瘤学临床前和临床研究的核心焦点。将ADC与各种疗法相结合，有利于改善实体瘤患者的预后。 ADC联合单克隆抗体治疗几项正在进行的临床试验表明，ADC与mAbs联合治疗可提高各种类型胃癌的疗效。一项纳入30名晚期胃癌患者的试验（CTR20639）表明，与曲妥珠单抗单药治疗相比，ARX788联合治疗可显著延长患者的PFS和OS分别达4.1个月和10.7个月。在另一项临床试验（NCT04014075）中，证明DS-8201a可以治疗接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者，从而导致更高的ORR和更长的OS。在联合治疗取得有希望的结果后，DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）目前正在评估在接受曲妥珠单抗治疗后，将T-DXd或ramucirumab和紫杉醇（Ram+PTX）联合治疗HER2阳性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性。 ADC联合免疫疗法目前，阻断免疫检查点抑制剂已成为增强癌症患者抗肿瘤反应的一种有前景的方法。研究表明，ADC有效载荷直接诱导树突细胞活化和成熟，引发免疫原性细胞死亡。此外，ADC结构内的单克隆抗体可以上调PD-1/PD-L1的表达，增强免疫细胞浸润，促进树突状细胞的抗原呈递，最终提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。在一项涉及HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的试验中，RC48与JS001（PD-1抗体）联合使用（NCT04280341）。本试验报告胃癌组患者的ORR为43%，DCR为75%，反应持续时间为5.1个月，PFS为6.2个月，mOS为16.8个月。此外，T-DXd已被证明可以增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量，并增强肿瘤细胞中PD-L1和MHC-I的表达。该药物目前正在胃癌患者中单独或与durvalumab（一种PD-L1抗体）联合使用，以评估其安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤疗效（NCT04379596）。 ADC联合其它药物对于HER2阳性的晚期胃癌，抗HER2靶向治疗和化疗的联合治疗是标准的一线治疗，而基于ADC的联合治疗目前正在积极研究中。在RC48-C008研究（NCT03556345）中，RC48被用于先前接受化疗的局部晚期或转移性胃癌患者，从而形成了联合治疗方法。研究结果表明，ORR为24.8%，PFS为4.1个月，mOS为7.9个月。药物的选择会影响ADC与靶向表面抗原的结合。例如，pyrotinib显著诱导HER2受体的内化，增强癌症细胞对T-Dxd的摄取。洛伐他汀是一种降胆固醇药物，可暂时增加细胞表面HER2水平，增强HER2-ADC结合和内化。WEE1是一种调节肿瘤细胞分裂的蛋白质，强效WEE1抑制剂adavosterib和T-DXd的组合显著增加了抗肿瘤活性，这是因为Wee1激酶抑制剂在G2期阻滞期间绕过了细胞修复复制应激诱导的损伤的能力，导致DNA损伤积累和随后的有丝分裂破坏。小结 ADC在胃癌治疗中备受期待，目前上市的DS-8201a、RC48和IMMU-132已成为晚期胃癌患者的二线和后线治疗选择。然而，很少有胃癌患者存活下来接受二线或二线治疗，因此，有必要进一步探索新的ADC药物和联合疗法作为一线和二线治疗。此外，确定最佳的联合治疗和克服耐药性的方法应在未来的研究中加以解决。偶联技术和新型连接子或有效载荷的增强可以为下一代ADC的胃癌治疗提供思路。鉴于肿瘤环境的复杂性，双特异性ADC可能潜在地促进双重靶点的协同内吞作用，并提高有效载荷进入癌细胞的效率，这也有利于克服耐药性。未来ADC在胃癌和其它实体瘤治疗中应有更广阔的发展前景。参考文献： 1.Antibody-drug conjugates in gastric cancer: from molecular landscape to clinical strategies. Gastric Cancer.2024 Jul 4. 近期活动推荐 ▼ 【现场参会】报名通道；审核制 ▼ 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？ ▼

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法

2022-11-30

·生物制品圈

用于晚期胃癌治疗的ADC药物研究进展

摘要：胃癌是一种难治性恶性肿瘤，发病率居世界第五，死亡率居世界第三。尽管各种治疗方案对改善晚期胃癌（AGC）的预后有很大作用，但生存期仍不理想。因此，开发新的治疗药物对改善长期疗效具有重要意义。抗体-药物偶联物（ADC）是一种创新和有效的抗肿瘤药物，由特异性靶向单克隆抗体、化学连接子和小分子细胞毒性载荷组成。疗效强、毒性适中是其显著优势。但不可避免的是，该制剂存在耐药现象。本文系统综述了近年来ADC药物在晚期胃癌治疗中的研究进展。图1 ADC药物基本组成胃癌是一种常见的恶性肿瘤，一直严重威胁着人类的健康，并且大多数胃癌患者在确诊时已处于晚期，预后相对较差。与传统医学治疗相比，抗体偶联药物(ADC)具有较好的靶向性，显著的抗肿瘤能力和较低的全身毒性，近年来受到广泛关注。ADC类药物主要由人源化的单克隆抗体（包括：IgG1，IgG2以及IgG4，其中人源化的单克隆抗体可以有效降低ADC类药物的免疫原性，减小副作用）、稳定的连接子（Linker）（保证ADC药物结构的完整性，使得细胞毒性药物不会被提前释放，减少脱靶效应并且当ADC药物被内化之后，连接子能够迅速被切割，使得细胞毒性发挥作用）、高效小分子毒性药物。对于一款ADC类药物来说相应靶点的选择尤其重要，近年来基于HER2、GCC、TROP-2、CLDN18.2以及HER3五种靶点的ADC药物（表1）在胃癌晚期的治疗中展现出一定的疗效，本文你将基于此进行综述。表1 可用于晚期胃癌治疗的ADC药物1、HER2为靶点HER2在胃癌以及胃管癌的过表达占到15-20%，因此有不少用于治疗胃癌晚期的ADC类药物使用HER2为目标靶点，具体包括T-DM1, DS-8201a,以及RC48。T-DM1是由Trastuzumab（曲妥珠单抗）偶联DM1（微管抑制剂）靶向HER2的ADC类药物，DAR值为3.5，目前FDA已批准该药物用于乳腺癌晚期的治疗。结合II/III期临床数据来看，T-DM1对HER2+的胃癌晚期患者的中位生存期为7.9个月，临床应答率为20.6%，就安全性来看，T-DM1诱导三级不良反应率较低（26%贫血，11%血小板减少症）。总的来说，相比于其他治疗手段，T-DM1并不能使患者具有较好的获益，这可能是由于HER2+在胃癌晚期表达异质性造成的。DS-8201a同样是靶向HER2的ADC类药物，该药物以可切割四肽Linker连接了毒性药物DXd, DAR值为7-8。该药物在低表达HER2+的胃癌患者上也展现出较好的疗效。在一项与化疗药物对照实验的结果表明，使用DS-8201a治疗的患者组（125名患者）有10名患者预后达到CR（完全缓解），而化疗组（62名患者）无达到CR级别。从患者生存期中位数来看，使用DS-8201治疗的患者的生存期（12.5个月）显著高于化疗组的8.4个月。表明DS-8201a是治疗胃癌晚期患者的有效药物，并且于2021年1月被FDA批准用于治疗HER2+的胃癌患者。RC48是由赫妥珠单抗，通过可裂解双肽Linker连接微管抑制剂（MMAE）所组成的ADC药物，DAR值约为4。结合一项II期临床实验结果来看，RC48对低表达HER2+的胃癌患者有一定疗效，其中中位生存期达到7.9个月。从安全性的角度看，RC48主要不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症以及感觉减退症，并且不良反应率与剂量关系明显，结合该临床实验，2.5mg/kg的注入剂量具有较好的安全性。2021年6月RC48获得中国国家药监局有条件上市，用于胃癌晚期治疗。2、GCC为靶点 GCC在调节肠液、离子分泌以及抑制细胞增殖方面出具有重要作用，一项相关的解破学研究表明，与正常组织相比，GCC在恶性肿瘤组织表面高度表达，因此GCC逐渐成为ADC药物的靶点。TAK-264是一种靶向GCC的ADC药物，它是由IgG单抗通过可切割四肽连接子偶联MMAE所获得的。前期动物模型表明TAK-264对高表达GCC模型具有初步杀伤结果。根据临床实验结果，TAK-264主要呈现的副作用有恶性（占41%）、食欲减退（41%）以及疲劳（32%）和腹泻（27%）。而三级不良反应中性粒细胞减少和低钾血症的发生率分别为22%以及7%，表明TAK-264具有较好耐受性。入组的41名患者中，1名患者获得部分缓解，3名患者病情稳定，所有患者中位无进展生存期（mPFS）为44天，该结果表明，TAK-264对胃癌晚期患者展现有限的疗效，但是由于GCC在胃癌中高度表达，因此该靶点对胃癌晚期治疗仍然展现出较大的潜力。3、Trop-2为靶点 Trop-2又称肿瘤相关钙信号转导器2，具有致癌性，促进癌细胞增殖和转移的能力。目前56%Trop-2高表达的胃癌晚期患者，出现预后不良的情况。 IMMU-132是由RS7、有效载荷SN-38和可切割CL2A连接子组成，DAR为7.6,目前IMMU-132由FDA批准的第一种用于治疗转移性三阴性乳腺癌。此外，现有I/II临床实验初步结果表明IMMU-132，对晚期胃癌患者展现出一定的疗效，此外另一种靶向Trop-2的ADC药物SKB264，在胃癌晚期阳性动物模型中展现出较好的安全性以及有效性，表明Trop-2是治疗晚期胃癌的有效靶点。更多数据在进一步研究中。4、CLDN18.2以及HER3为靶点 CLDN18.2参与维持细胞间的紧密连接，影响细胞旁离子的通透性。其特异性亚型的特性使其成为胃癌治疗的潜在靶点。CLDN18.2的成分LZ1904在体外表现出明显的选择性抗肿瘤能力，值得在体内进一步研究。然而，CLDN18.2的临床试验还处于初级阶段。胃癌患者中HER3过表达与预后不佳有关。以HER3为靶点的新型ADC EV20/NMS-P945由EV20;硫炔吲哚(TEI) NMS-P528，;和一个可分裂的连接剂组成。临床前研究发现EV20/NMS-P945对胃癌细胞和小鼠异种移植瘤模型具有良好的抗癌活性，这表明该制剂可能是对抗HER3表达的胃癌的有效工具。晚期胃癌治疗潜在靶点总结综上所述，目前靶向HER2、GCC、TROP-2、CLDN18.2以及HER3五种靶点的ADC药物，展现出一定的疗效，是其开发是肿瘤治疗的重大突破，也是日后晚期胃癌治疗的关键。在未来，优化每个ADC组件，更好地理解潜在的修改，可以使ADC个性化和精确。ADC的研究和开发将进一步改善晚期胃癌患者的预后疗效。参考文献[1] Wang N, Mei Q, Wang Z, Zhao L,Zhang D, Liao D, Zuo J, Xie H, Jia Y and Kong F (2022) Research Progress of Antibody–Drug Conjugate Therapy for Advanced Gastric Cancer.Front. Oncol. 12:889017.doi: 10.3389/fonc.2022.889017[2] Shitara K , e t a l .Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a) in Patients With Advanced HER2- Positive Gastric Cancer: A Dose-Expansion, Phase 1 Study. Lancet Oncol (2019) 20:827–36. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30088-9.

抗体药物偶联物临床1期

100 项与 Indusatumab vedotin 相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	Indusatumab vedotin	-	DB12413

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	美国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	比利时	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	西班牙	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	英国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	美国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	比利时	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	西班牙	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
转移性胃食管结合部腺癌	临床2期	英国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
复发性胃食管结合部腺癌	临床2期	美国	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04
复发性胃食管结合部腺癌	临床2期	比利时	Millennium Pharmaceuticals, Inc.	2014-08-04

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02202785 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床2期	转移性胰腺腺癌	43	TAK-264	構遞積餘鬱鹹廠憲範廠(構襯壓鬱鏇積糧願築淵) = 觸襯築襯膚遞鹽鏇醖衊網衊繭鬱選繭艱廠膚網 (齋築鹹壓壓壓淵夢鹽衊 ) 更多	不佳	2017-10-01
NCT02202785 (CTgov)	临床2期	胰腺腺癌	43	MLN0264	窪襯醖艱糧觸鑰襯鹽網 = 鬱夢襯鏇艱鏇窪窪獵繭製艱願網憲鏇壓蓋醖憲 (觸鏇鹹夢遞鹹選醖築製, 遞網繭範糧膚醖簾範網 ~ 鑰簾窪獵膚遞鏇醖鹽壓) 更多	-	2017-05-15
NCT02202759 (CTgov)	临床2期	复发性胃食管结合部腺癌 \| 胃腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌 ... 更多	38	MLN0264	繭鹽範觸艱齋壓艱憲糧 = 蓋鬱構淵淵鹽艱憲構繭獵選糧構遞簾觸選遞構 (製夢蓋醖廠鏇壓糧膚夢, 繭鹽壓鬱顧顧獵蓋鑰憲 ~ 觸壓鹹遞憲選築積糧廠) 更多	-	2017-05-15
NCT02202759 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床2期	胃食管交界处腺癌	38	TAK-264	衊構鬱選夢製鑰網繭鹽(觸壓築製窪製獵窪積鹹) = 顧蓋鑰製憲膚醖衊願鏇願醖網鏇壓鹹憲鹽觸遞 (構醖醖醖憲夢餘簾鑰築 ) 更多	不佳	2017-04-01
NCT02391038 (CTgov)	临床1期	复发性胃食管结合部腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌 \| 转移性胃腺癌 ... 更多	12	MLN0264 (Phase 1: All Participants)	糧憲廠製積膚蓋獵艱淵 = 顧齋顧鏇醖壓遞壓醖鹽餘網醖淵窪網窪衊鬱鬱 (廠蓋簾獵遞衊艱選網憲, 膚鬱鬱窪餘鏇製獵選廠 ~ 艱選艱憲餘顧觸選選遞) 更多	-	2017-03-29
NCT02391038 (CTgov)	临床1期	复发性胃食管结合部腺癌 \| 转移性胃食管结合部腺癌 \| 转移性胃腺癌 ... 更多	12	MLN0264 (Phase 1: MLN0264 1.2 mg/kg)	觸鹹襯艱窪鹹簾醖積積(簾願鹹遞鏇積艱繭簾遞) = 選觸淵餘艱醖獵醖壓蓋艱顧膚積選廠襯構選鬱 (鬱繭鏇範製簾鏇夢網艱, 0.907) 更多	-	2017-03-29
NCT01577758 (MLN0264, CTgov)	临床1期	胃肠道肿瘤	41	MLN0264 (MLN0264 0.3 mg/kg)	觸夢醖遞遞選積壓遞願 = 構鏇鬱糧簾鬱糧鬱選積鏇糧壓淵鏇網餘齋艱構 (網鏇築衊鑰積艱鹽網範, 鏇艱餘齋襯鏇壓憲範艱 ~ 壓鬱蓋鏇襯憲遞艱遞鬱) 更多	-	2016-07-25
NCT01577758 (MLN0264, CTgov)	临床1期	胃肠道肿瘤	41	MLN0264 (MLN0264 0.6 mg/kg)	觸夢醖遞遞選積壓遞願 = 鹹齋網膚膚構夢願餘獵鏇糧壓淵鏇網餘齋艱構 (網鏇築衊鑰積艱鹽網範, 獵齋淵繭鬱齋襯鏇築蓋 ~ 襯鬱遞簾淵醖餘窪製選) 更多	-	2016-07-25
NCT01577758 (AACR 12016 \| AACR 22016) 人工标引	临床2期	胰腺腺癌 GCC Positive	43	Indusatumab vedotin	築鹹窪構壓製襯艱齋壓(網鹽夢繭齋鹹願夢簾壓) = neutropenia(16%), including febrile neutropenia(5%)；abdominal pain (9%), dyspepsia and vomiting (each 5%), and diarrhea (2%) 醖夢夢鹽憲觸觸範範鏇 (餘願遞淵範願構鏇膚膚 ) 更多	不佳	2016-07-15
NCT02202759 (AACR2016)	临床2期	转移性胃食管结合部腺癌	37	TAK-264 1.8 mg/kg	構蓋膚齋願膚夢選衊鏇(構鏇網製鑰遞範鹹簾鹹) = 憲鹹憲餘糧窪窪淵鏇醖膚範網顧遞餘醖淵艱網 (衊鏇製餘觸積範壓窪鹽 ) 更多	不佳	2016-07-15
NCT01577758 (MLN0264, ASCO2014)	临床1期	肿瘤	36	MLN0264	壓襯製網壓獵淵廠繭糧(壓選鹽顧鹽襯鑰網網壓) = 鹹繭築鬱選廠製廠憲齋膚簾窪淵築鏇鑰網淵鏇 (製積廠選糧廠齋網餘衊 )	-	2014-05-20