DB-1419

2025年2月4日，辉瑞公布2024 Q4财报，并更新了其管线进展，停止相关项目的同时（辉瑞终止B7-H4 ADC开发，10亿美元无形资产减值），PD-L1 ADC药物PF-08046054也计划在2025年下半年，分别将在一线头颈鳞癌和二线非小细胞肺癌中启动关键三期临床。下面综述一下PD-L1靶点的ADC有哪些。 靶点介绍 PD-L1 （Programmed cell death 1 ligand 1）也称为CD274或B7-H1， 是分子量为 40kDa 的第一型跨膜蛋白。全长PD-L1的结构包含一个信号肽、跨膜区和胞质尾区。     PD-L1高表达的细胞类型主要包括以下几类： 1. 肿瘤细胞 多种肿瘤细胞：PD-L1在多种肿瘤细胞表面高表达，包括但不限于黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胶质瘤、鼻咽癌、胃癌、结直肠癌等。这些肿瘤细胞通过高表达PD-L1来逃避免疫监视。 特定癌基因突变的肿瘤细胞：例如，EGFR、KRAS和ALK突变的肿瘤细胞中PD-L1的表达受到调控。 2. 免疫细胞 巨噬细胞：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中高表达PD-L1。其表达受多种细胞因子和信号通路的调控，如INF-γ、IL-27B、IL-10、CSF-2等。 树突状细胞：在活化的T细胞、B细胞、树突细胞、角质形成细胞和单核细胞中，PD-L1的表达可以被LPS和干扰素γ刺激上调。 B细胞和T细胞：在活化的T细胞和B细胞中，PD-L1的表达也可以被干扰素γ诱导上调。     3. 其他细胞 角质形成细胞：在角质形成细胞中，PD-L1的表达可以被LPS和干扰素γ刺激上调。 单核细胞：在单核细胞中，PD-L1的表达可以被LPS和干扰素γ刺激上调。 这些细胞类型中PD-L1的高表达在肿瘤免疫逃逸和免疫抑制微环境中起着重要作用。通过理解这些细胞类型中PD-L1的表达机制，可以为开发更有效的免疫治疗策略提供理论基础。         PD-L1不仅在肿瘤细胞膜上表达，还在细胞质、核内和外泌体中存在，这种空间异质性表达是PD-L1抗体疗效不佳的主要原因。 PD-L1的“空间异质性表达”的示意图 PD-L1在内质网（ER）中合成，然后在高尔基体中被修饰。之后，它们要么存在于细胞质中（cPD-L1），要么移入细胞核（nPD-L1），分泌到细胞外空间（sPD-L1），或者运输到细胞膜（mPD-L1）。cPD-L1和nPD-L1被统称为细胞内PD-L1。mPD-L1也可以通过内吞作用进入细胞质，并分泌外泌体到细胞外环境（exoPD-L1）。除此之外，mPD-L1还可以通过直接向外出芽形成微囊泡（mvPD-L1）。     PD-L1靶点的药物类型最多的是双抗，其次是单抗,CAR-T,融合蛋白。 PD-L1 ADC研发策略 PD-L1 ADC选择合适的抗体：选择具有高亲和力、特异性强的抗PD-L1抗体是基础。商用抗PD-L1抗体Atezolizumab比Avelumab具有更好的内吞效率，更适合ADC设计，但是内吞效率还远远不够。 目前在研的PD-L1 ADC处于临床阶段的有复宏汉霖的HLX 43，映恩生物的DB 1419，辉瑞的SGNPDL 1V以及一个复方药物JSKN-033（由JSKN003和恩沃利单抗（KN035）组成）.               HLX 43 HLX 43是复宏汉霖与宜联生物合作开发的 PD-L1 ADC，抗体为复宏汉霖的HLX-20, linkerpayload是宜联生物LP26, DAR 8。 2023年11月8号首次申请1期临床，2024年12月20日开启临床2期，治疗食管鳞状细胞癌，宫颈癌和肝细胞癌。     2025年复宏汉霖又登记了几项PD-L1 ADC药物HLX43的两项二期临床，晚期或复发的宫颈癌以及复发/转移性食管鳞状细胞癌。 HLX43的单抗和ADC 跟抗原的结合一致，4小时内吞百分比分别为12%，17%左右，ADC在人鼠猴血浆稳定性实验中小分子释放均很低。 HLX43拥有良好的治疗窗，优于既往以vcMMAE和DXD为payload的ADC产品，并且对PD-L1阳性人类抗原呈递细胞无免疫毒性，所用payload具有bystander效应。     DB-1419 DB-1419是映恩生物在研的首款靶向B7-H3/PD-L1且带有拓扑异构酶 I 抑制剂的双特异性 ADC药物，由人源化 B7-H3/PD-L1 双特异性抗体通过可裂解连接子与新型 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂 P1003 偶联而成。可以将毒素递送至肿瘤细胞并调节 T 细胞活化的同时作用提供了潜在的协同抗肿瘤效应。 DB-1419构型采用采用PD-L1双抗的重链C末端融合B7H3 纳米抗体，其中PD-L1抗体和B7H3 纳米抗体均为达石药业自主开发的人源化抗体（首付款50万美元）。亲和力方面，与PD-L1的亲和力更高，与B7H3的亲和力更低一些。抗体跟其他B7家族的抗原没有cross reactivity,并且偶联后不影响抗体与抗原的结合。      使用流式细胞术和共聚焦激光显微镜检测了DB-1419在肿瘤细胞内的定位。结果显示DB-1419被肿瘤细胞内吞，并定位于溶酶体中。采用其自主开发的拓扑异构酶抑制剂毒素P1003，DB-1419在各类肿瘤细胞中均表现了抑制作用。     DB-1419在CDX/PDX模型中表现出很强的抑制肿瘤效果，并且对体重没有影响，展示了很好的安全性。 从血浆和肿瘤的payload含量可以看出毒素在肿瘤特异的释放，显著提高了DB-1419的抗肿瘤活性。     DB-1419展示出PD-L1/PD-1抑制活性和ADCC功能，但是在三个PBMC donor上并为观察到细胞因子的释放，因此PD-L1不仅仅成为肿瘤相关抗原，还在介导了PD-1相关的肿瘤免疫作用，DB-1419一个分子可能就起到了目前PD-1+ADC联用的效用。 在免疫重构模型中，DB-1419也比B7H3的单抗ADC药物，体现出更强的抗肿瘤活性。     在免疫重构模型中，DB-1419也比B7H3的单抗ADC药物，体现出更强的抗肿瘤活性。 食蟹猴中的PK及初步毒理实验显示，药物稳定性良好，HNSTD达到120 mg/kg。在15/45mg/kg组在第二次给药后有短暂的细胞因子风险。     SGN-PDL1V SGN-PDL1V由一个抗PD-L1抗体与VC-MMAE组成，DAR 4。抗体的设计是寻找一个高内吞的抗体，从专利分析为SG-559-03,该抗体亲和力数据看是进行了减弱的。 SGN-PDL1V-001(NCT05208762)是一项1期研究，招募已接受标准治疗后复发/难治的PDL1表达实体肿瘤患者。在剂量递增阶段，患者在每21天的治疗周期的第1天和第8天接受0.5-1.75 mg/kg的SGN-PDL1V。     最常见的治疗相关不良事件(TRAEs)大多数为1-2级。未观察到免疫相关的TRAEs。总体3级及以上TRAEs发生率为30.9%;最常见的3级TRAEs为中性粒细胞减少(7.3%)。因治疗相关不良事件而停止治疗的患者占14.5%。 NSCLC和HNSCC病人组表现优秀，在NSCLC，1.5mg/kg剂量组，ORR为33.3%。HNSCC，1.75mg/kg也有不错的效果，ORR为42.9%。这也是PD-L1 ADC药物PF-08046054也计划在2025年下半年，分别将在一线头颈鳞癌和二线非小细胞肺癌中启动关键三期临床的原因吧。     在整体病人中，TNBC疗效一般，有一例ESCC也没有看到明显药效。 在临床有效剂量水平下呈现线性药代动力学特性，其浓度与其他vedotin类抗体药物偶联物（ADC）相当。PDL1V（活性成分：acMMAE）的半衰期约为3.8天，在2Q3W（每3周给药2次）方案下几乎没有蓄积。在有效剂量水平下，抗体偶联MMAE和未偶联MMAE的血浆浓度大致与剂量成正比。     BSI-730 BSI-730是一种靶向HER2和PD-L1的新型双特异性抗体分子。由博奥信SynTracer® 高通量抗体内吞筛选平台开发获得，利用曲妥珠单抗和人源化抗PD-L1 scFv构建了靶向HER2和PD-L1的“孔-穴”双特异性抗体BSI-730。 与曲妥珠单抗相比，BSI-730显示出与HER2相当的结合活性和内吞活性。BSI-730在PD-L1结合、内吞活性，以及在PD-1/PD-L1阻断方面等方面都显示与亲本抗PD-L1抗体相当的生物活性。     CPL976-MMAE CPL976-MMAE是一种创新的双特异性抗体药物偶联物（ADC），由Celon Pharma SA公司研发，目前处于临床前研究阶段。该ADC结合了抗AXL和抗PD-L1的构建体，并与毒性载荷MMAE偶联，旨在更好地靶向实体瘤细胞并显著减少非靶向效应。 CPL976-MMAE的双特异性抗体（BsAb）通过从骆驼VHH文库中筛选出的强效PD-L1和AXL结合剂构建而成。通过N-和C-末端融合人类IgG1的Fc片段，形成了多价双特异性构建体。PD-L1靶向VHH直接融合到铰链区，而抗AXL纳米抗体通过灵活的甘氨酸-丝氨酸（G4S）连接子连接到Fc片段的C末端。利用糖基化偶联技术，DAR 2.     这种双特异性抗体（BsAb）能强烈诱导受体内吞，比Tilvestamab(anti-AXL)60小时约15%和Atezolizumab(anti-PD-L1)约5%的内吞高很多。 在携带乳腺癌细胞（MDA-MB-231）的CB17-SCID小鼠中，经过三次注射载体、阳性对照——MMAE、双特异性抗体（CPBT0976）以及与MMAE偶联的双特异性抗体（CPBT0976-MMAE），在8只小鼠中，CPBT0976-MMAE抑制了7只小鼠的肿瘤生长。     JY-207&JY-207b JY207b和JY207都是由深圳康源久远生物技术有限公司研发的PEG化双特异性抗体药物偶联物（P-BsADC），靶向PD-L1和CD47。 JY207b在保留JY207所有优势的基础上，进一步改进了连接子-载荷，使用40K PEG-MMAE，从而提高了药物的稳定性和安全性。JY207b不与人红细胞结合，优先结合CD47/PD-L1双阳性肿瘤细胞，减少了靶向毒性的可能性，并在体外和体内实验中展现出卓越的抗肿瘤效果。这些改进使得JY207b在临床开发中具有更大的潜力。     药效方面，因为纳米抗体的半衰期很短，所以给药频率设置Q2D Q3D和Q7D。 治疗窗口方面，双抗优于单抗ADC。     安全性方面，对血红细胞没有杀伤，并且JY207在CD47/PD-L1双转基因小鼠中的最大耐受剂量为50mg/kg。 PK方面，JY207b通过增加PEG链的长度，比JY207具有更好的PK。     除了，偶联毒素类小分子，免疫激动剂类的也有偶联sting的IMGS-501和偶联TLR系列的BDB101，PF-08046037，Saegen TLR7/8和BOLT PDL1 Bolybody IASC。 优化单抗以及双抗，在PD-L1 ADC的内吞率，安全性和药效方面获得了一些进展。期待看到该靶点更多的数据和可能性。 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”