DB-1419

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 黄恺 百亿美金药物登陆中国市场。 3月10日，艾伯维宣布，IL-23抑制剂利生奇珠单抗在华获批上市，用于治疗对传统治疗或生物制剂治疗应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性克罗恩病成年患者。 华为对于医疗市场虎视眈眈。 日前，华为正式组建医疗卫生军团。据悉，医疗卫生军团将重点构建AI辅助诊断解决方案体系，推动医疗大模型在临床场景的应用。 医美合规产品入市加速。 3月10日，据NMPA官网，Merz North America Inc.梅尔茨北美公司的注射用羟基磷酸钙微球面部填充剂获批。这也是首个获批的进口羟基磷灰石面部注射剂。 在过去的一天里，国内外医药市场还有哪些热点值得关注？让氨基君带你一探究竟。 / 01 / 市场速递 1）卫健委主任：实施“体重管理年”3年行动 日前，国家卫生健康委员会主任雷海潮表示，实施“体重管理年”3年行动，普及健康生活方式，加强慢性病防治。 / 02 / 医药动态 1）神州细胞SCTB14注射液获临床许可 3月10日，据CDE官网，神州细胞SCTB14注射液获临床许可，拟开展治疗驱动基因阴性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的研究。 2）人福药业HW231019片获临床许可 3月10日，据CDE官网，人福药业HW231019片获临床许可，拟用于急性疼痛的治疗。 3）美迪西生物MZ-5030片获临床许可 3月10日，据CDE官网，美迪西生物MZ-5030片获临床许可，拟开展治疗B细胞恶性肿瘤的研究。 4）第一三共德曲妥珠单抗获临床许可 3月10日，据CDE官网，第一三共德曲妥珠单抗获临床许可，拟与贝伐珠单抗联合用于HER2表达的成人卵巢癌患者的一线维持治疗。 5）乘典生物CD-001注射液获临床许可 3月10日，据CDE官网，乘典生物CD-001注射液获临床许可，拟用于治疗晚期恶性血液肿瘤。 6）明慧医药注射用MHB039A获临床许可 3月10日，据CDE官网，明慧医药注射用MHB039A获临床许可，联合注射用MHB036C，用于治疗晚期乳腺癌和其他恶性肿瘤患者。 7）映恩生物注射用DB-1419获临床许可 3月10日，据CDE官网，映恩生物注射用DB-1419获临床许可，拟开展治疗晚期/转移性实体瘤的研究。 8）阿斯利康PD-L1获批第四项适应证 3月10日，阿斯利康中国宣布，度伐利尤单抗注射液获批新适应症，具体为联合含铂化疗作为新辅助治疗，术后继续以本品作为单药辅助治疗，用于治疗可手术切除的Ⅱ、ⅢA和ⅢB期且无已知表皮生长因子受体（EGFR）突变，或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的，成人非小细胞肺癌患者。此次是度伐利尤单抗在中国获批的第4项适应证。 9）科伦博泰TROP2 ADC肺癌适应症获批 3月10日，据NMPA官网，科伦博泰TROP2 ADC注射用芦康沙妥珠单抗的新适应症上市申请已获得批准，用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌成人患者。 10）艾伯维IL-23抑制剂获批上市 3月10日，艾伯维宣布，IL-23抑制剂利生奇珠单抗在华获批上市，用于治疗对传统治疗或生物制剂治疗应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性克罗恩病成年患者。 11）辉瑞CD3/BCMA双抗获批上市 3月10日，辉瑞宣布，CD3/BCMA双抗埃纳妥获国家药监局附条件批准上市，用于治疗既往接受过至少三种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。 12）诺诚健华公布银屑病新药2期临床数据 3月9日，诺诚健华宣布，新型TYK2抑制剂ICP-488治疗中重度斑块状银屑病2期临床数据发布。研究结果表明，ICP-488在每天一次（QD）6毫克和每天一次9毫克的剂量下对银屑病患者均具有显著疗效，且展现出良好的安全性和耐受性，为中重度银屑病患者提供了有价值的治疗选择。   13）翰森制药阿美替尼获批新适应症 3月10日，据NMPA官网，翰森制药第三代EGFR-TKI甲磺酸阿美替尼片的新适应症上市申请获得批准，具体为：用于含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗。 14）德睿智药WEE1/YES1双重抑制剂获FDA临床许可 3月10日，德睿智药宣布，WEE1/YES1双重抑制剂MRANK-106获得FDA的新药临床批件，准许开展针对多种实体瘤适应症的临床研究。 / 03 / 器械跟踪 1）首个进口羟基磷灰石面部注射剂获批 3月10日，据NMPA官网，Merz North America Inc.梅尔茨北美公司的注射用羟基磷酸钙微球面部填充剂获批。这也是首个获批的进口羟基磷灰石面部注射剂。 2）春立正达医疗髋关节假体获注册批件 3月10日，据NMPA官网，春立正达医疗髋关节假体获注册批件。 3）汇禾医疗经导管三尖瓣环成形系统获注册批件 3月10日，据NMPA官网，汇禾医疗经导管三尖瓣环成形系统获注册批件。 / 04 / 数字医疗日报 1）华为正式组建医疗卫生军团 日前，华为正式组建医疗卫生军团。据悉，医疗卫生军团将重点构建AI辅助诊断解决方案体系，推动医疗大模型在临床场景的应用。 / 05 / 海外药闻 1）巴瑞替尼治疗青少年斑秃III期研究成功 日前，礼来在2024年美国皮肤病学会年会上公布了巴瑞替尼治疗青少年斑秃的III期BRAVE-AA-PEDS研究的积极数据。结果显示，青少年人群的36周数据与成人人群的52周数据相当。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

2022年接受某次专访时，映恩生物的CEO朱忠远博士谈到：将直面创新药2.0时代，聚焦创新ADC药物的开发。 彼时下一代HER2 ADC药物DS-8201才刚刚上市3年，全球ADC药物的浪潮还处在爆发前夜，映恩的大多数ADC药物也尚处在临床前，人们很难对这家仅成立3年的公司有太多的关注。 然而自2023年起与BioNtech的多笔ADC药物交易，让映恩一跃成为全球最受关注的ADC biotech，并持续成为ADC药物领域的新锐力量。截止到目前，映恩生物已建立13条ADC管线，7款进入临床，1款处于III期临床，7款产品进行了授权。除了单抗ADC，映恩生物还开发了多个双抗ADC和自免ADC创新产品，管线高度丰富。 映恩生物ADC管线 来源：整理自映恩招股说明书 映恩生物以最清晰的biotech定位，以策略为王，技术驱动，在没有一款产品获批上市情况下，已经取得了超25亿元的授权收入，协议总价值超过40亿美金，可以说映恩生物不仅仅是ADC药物开发方面的典范，更是全球biotech运营的经典案例，本文简要梳理其ADC药物开发。 再梳理具体产品之前，需要进一步解析映恩生物是如何在短时间构建如此丰富的ADC的管线的。面对以DS-8201为代表的新一代拓扑异构酶抑制剂毒素的ADC浪潮时，映恩首先认定了新型的毒素的开发为其公司开发新型ADC的根本。 和其他公司策略一样，映恩生物在第一三共Dxd的基础上，筛选出了两款自主知识产权的拓扑异构酶抑制剂毒素P1003和P1021，然后通过内外部的资源组合快速构建了其丰富的ADC管线，短时间挤入第一研发阵营。 映恩生物的两款自主拓扑异构酶抑制剂毒素 来源：映恩专利 1 DB-1303 赋能到具体产品，DB-1303是映恩开发的首款ADC药物，靶向HER2，采用曲妥珠单抗，通过基于马来酰亚胺四肽的可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1003共价连接，DAR值为8，和DS-8201整体构建类似。DB-1303于2022年1月首次申请临床，目前最快进度为临床III期。 DB-1303产品结构 来源：整理自映恩招股说明书 2023年ASCO会议期间，映恩首次公布了DB-1303在其I/IIa期全球临床试验的初步结果。截至2023年1月13日，在HER2表达实体瘤患者中，所有剂量水平的未确认的ORR及DCR分别为44.2%及88.5%，既往的治疗线数中位数为7（包括既往接受过HER2 ADC方案）。 DB-1303全球I/IIa期临床试验初步结果 来源：BioNtech官网 在接受过大量预先治疗的HER2低表达乳腺癌患者中，DB-1303的ORR及DCR分别为38.5%及84.6%；在接受过大量预先治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，DB-1303的ORR及DCR分别为50%及96.2%。 基于以上在乳腺癌中的优异临床表现，映恩生物已经分别启动了一项HER2低表达、激素受体阳性转移性乳腺癌和一项HER2阳性不可手术切除/转移性乳腺癌两项III期注册性临床。 在随后的2023 ESGO会议上，映恩生物再次报告了DB-1303在晚期/转移性子宫内膜瘤（包括浆液性瘤及癌肉瘤）中的临床数据。截至2023年5月8日，有17名患者可评估其缓解情况，其中10名患者（58.8%）出现部分肿瘤客观缓解。7mg/kg及8mg/kg剂量患者的ORR分别为50.0%（2/4）及61.5%（8/13）。总DCR为94.1%。 DB-1303子宫内膜瘤临床试验初步结果 来源：BioNtech官网 基于以上临床结果，为了加速DB-1303的快速上市，映恩采用了差异性的临床策略，将子宫内膜瘤探索为首发适应症，2023年9月启动了针对HER2表达子宫内膜瘤的潜在注册研究（NCT05150691），2023年12月被FDA授予突破性疗法认定，其预计最快在2025可以取得FDA批准上市，值得期待。 安全性方面，临床前数据显示，DB-1303在食蟹猴中的HNSTD为80mg/kg，而报告的DS-8201 HNSTD为30mg/kg。在同一项研究中，相较于DB-8201a，DB-1303也表现出优异的稳定性及有效载荷的系统清除率，其可能通过保持疗效并降低游离有效载荷的系统毒性风险，从而有助于实现更好的安全性。同时在临床中，未发生导致死亡或停药的TEAE。未发生特别关注的不良事件，亦未从剂量递增中观察到DLT。 商业化方面，早在临床数据首次公布之前，2023年4月，映恩生物就与BioNTech达成合作协议，授权DB-1303和B7H3 ADC新药DB-1311的大中华区外全球权益。映恩生物获得1.7亿美元预付款、超15亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。2025年1月13日，沈阳三生与映恩生物就DB-1303再次达成合作协议，其将获得DB-1303多个适应症在大中华区的商业化权利。映恩生物将获得2500万美元不可退回首付款，并有资格获得至高4200万美元的研发里程碑、以及潜在额外的销售里程碑付款。 自此，映恩生物将DB-1303的所有权益授出，作为biotech来说，实现了产品价值的最大化。整体上DB-1303通过差异化的结构设计，转化出更优的有效性数据，同时安全性方面提升明显，特别是在后DS-8201时代，映恩生物借助出海外部资源，结合对全球监管的深刻理解，采用了差异性的临床推进策略，加速产品的快速上市，病为上市商业化做好充分准备。 2 DB-1305 DB-1305是映恩第二款进入临床的ADC药物，靶向TROP-2，通过基于马来酰亚胺四肽的可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021共价连接，DAR值为4，和Dato-DXd整体构建类似。DB-1305于2022年6月首次申请临床，目前最快进度为临床I/IIa期。 DB-1305产品结构比较 来源：BioNtech官网 在2023年ESMO会议期间，映恩生物首次报告了DB-1305在多种实体瘤患者中的初步临床数据。，截至2023年4月7日，在接受过大量预先治疗的晚期实体瘤患者中，DB-1305的未确认的ORR为30.4%，未确认的DCR为87.0%。在23名接受基线后肿瘤扫描的患者中，未确认的ORR为46.2%，未确认的DCR为92.3%。 安全性方面，所有TEAE在较低剂量水平下通常可控，所有患者中报告的3级或以上TRAE发生率为34.1%（15/44），且血液相关TRAE发生率低。 DB-1305初步临床数据 来源：BioNtech官网 目前DB-1305正在多种晚期实体瘤中进行一项I/IIa期临床试验，除了典型的非小细胞肺癌和三阴乳腺癌，未来DB-1305也将在卵巢癌中探索差异化的临床开发策略。基于其巨大的商业化的潜力，2023年8月，映恩生物宣布与BioNTech达成扩展合作协议，在大中华区以外共同推进DB-1305的开发、生产和商业化。 3 DB-1311 DB-1311是映恩第三款进入临床的ADC药物，靶向B7H3，抗体部分来源于药明生物，通过基于马来酰亚胺四肽的可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021共价连接，DAR值为6，和DS-7300a整体构建类似。DB-1311于2022年6月首次申请临床，目前最快进度为临床I/IIa 期。 DB-1311产品结构 来源：映恩招股说明书 2024年ESMO会议期间，BioNtech和映恩公布了DB-1311首次临床数据。截至2024年09月27日，研究共入组277例实体瘤患者，肿瘤类型包括但不限于SCLC、NSCLC、CRPC以及HNSCC，美国和澳大利亚共入组130例，约占47%。 SCLC患者中（n=73），uORR为56.2%，DCR为89.0%。绝大部分SCLC患者接受了6mg/kg和9mg/kg DB-1311/BNT324治疗，两组之间uORR无明显差异，分别为54.5%和58.8%。值得注意的是，在9mg/kg剂量水平下，既往接受过免疫治疗、但未接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗的SCLC患者中，uORR为70.4%。 NSCLC患者中，大部分为非鳞癌（n=41），uORR为22.0%；鳞癌患者（n=25），uORR为16.0%。CRPC患者中（n=32），DB-1311/BNT324表现出早期抗肿瘤活性，uORR为28.0%，DCR为92.0%，rPFS数据尚未成熟，中位rPFS为7.2个月，6个月rPFS率为94.7%。 其他瘤种中，如宫颈癌（n=4）、肝细胞癌（n=12）、头颈部鳞癌（n=3）和黑色素瘤（n=11），DB-1311/BNT324同样表现出一定的抗肿瘤活性，uORR分别为75.0%、25.0%、100.0%和36.4%。 安全性方面，DB-1311/BNT324在所有接受治疗的肿瘤患者中（n=277）表现出可管理的安全性。最常见的TRAE为恶心、中性粒细胞计数降低、贫血、白细胞计数降低、食欲降低和血小板计数低。 目前，B7H3方面竞争较为激烈，几款ADC药物的初步临床结果处于同一水平，第一三共、翰森制药和宜联生物处于更领先的位置，已经进入III期，同时还将进一步受到DLL-3 ADC的挤压，未来DB-1311还需要继续借助于和BioNtech合作全球资源优势，加速药物的上市进程。 4 DB-1310 DB-1310是映恩开发的第四款ADC药物，靶向HER3，抗体部分授权来自北京先通，通过基于马来酰亚胺四肽的可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021共价连接，DAR值为8，和Patritumab Deruxtecan整体构建类似。DB-1310于2023年3月首次申请临床，目前最快进度为临床I/IIa期。 根据映恩公布的DB-1310首次临床数据显示，。截至2024年5月17日，在可评估疗效的18名EGFRm NSCLC患者中，DB-1310在1.5至5.5mg/kg的所有剂量水平上实现了39%（7/18）的未确认的ORR及94.4%（17/18）的DCR。 DB-1310初步临床数据 来源：映恩招股说明书 安全性方面， DB-1310具有可接受及可控的安全性。TEAE的发生率为91.2%，3级或以上TEAE的发生率为29.8%。TRAE的发生率为80.7%， 3级或以上TRAE的发生率为19.3%。 未来，DB-1310将在差异化EGFRm NSCLC联合疗法策略，同时还将在入乳腺癌、KRASm NSCLC、前列腺癌等多个实体瘤中开展单药或者联用的临床试验，全力加速产品上市进程。 随着映恩ADC产品的不断在临床确认，其对外合作进行了进一步的合作的同时，也在转向全面创新的产品开发。B7H4 ADC抗体的全球权益授权给百济神州，同时Adcendo也与映恩生物进一步扩大战略合作，借助映恩生物创新ADC平台技术开发更多ADC药品。 自主产品线方面，除了迭代的ADC药物，映恩也双抗ADC、新平台和自免领域方面了开发了多款新型ADC药物。目前映恩已经公开了两款双抗ADC药物，一款为靶向PD-L1/B7-H3的DB-1419，一款靶向EGFR/HER3的DB-1418。 5 DB-1419 PD-L1/B7H3双抗ADC药物DB-1419已经进入I期临床，DB-1419构型采用采用PD-L1双抗的重链C末端融合B7H3纳米抗体，其中PD-L1抗体和B7H3纳米抗体均为达石药业自主开发的人源化抗体。亲和力方面，与PD-L1的亲和力更高，与B7H3的亲和力更低一些。ADC构建方面，采用其自主开发的拓扑异构酶抑制剂毒素P1003，DAR值为6。 DB-1419结构与功能 来源：AACR ENA 2024 基于对PD-L1特定肿瘤免疫调节作用，DB-1419在体外的多种肿瘤细胞显示了协同作用，在体内免疫重构模型中，DB-1419也比B7H3的单抗ADC药物，体现出更强的抗肿瘤活性。 DB-1419临床前体内抗肿瘤活性 来源：AACR ENA 2024 食蟹猴中的PK及初步毒理实验显示，药物稳定性良好，HNSTD达到120 mg/kg，基于其迭代性的创新设计，未来有望在小细胞肺癌等多种肿瘤中带来治疗突破。 6 DB-1418 EGFR/HER3的双抗ADC药物DB-1418虽然还处在临床前，但受到外部青睐。2024年1月7日，映恩生物以5000万美元预付款，约11.5亿美元里程碑金额，将DB-1418的大中华区外全球权益授权给Avenzo Therapeutics。 DB-1418通过一个可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷P1021结合而组成，DAR值为6。虽然和百利天恒的同为2+2的四价抗体结构设计，但是在亲和力设计方面具有显著差异。 DB-1418产品结构 来源：映恩招股说明书 具体来看，映恩双抗与人EGFR亲和力，比百利天恒的对照抗体SI-1X6.4弱约15倍，而与HER3的亲和力比对照抗体SI-1X6.4强25倍。这样的双抗亲和力设计可以减少双抗对广泛分布表达的表达EGFR正常组织的在靶毒性。 体外活性活性方面显示，DB-1418同时与EGFR和HER3结合，可能产生协同抗肿瘤作用，与传统单特异性ADC相比，显著提高了其治疗效果。在临床前研究中，DB-1418在6mg/kg的NCI-H1975模型(EGFR++, HER3+)中实现了99.32%的肿瘤生长抑制，显著高于HER3靶向ADC药物53.88%的肿瘤生长抑制。 DB-1418临床前结果 来源：映恩招股说明书 由于EGFR可以和多种配体结合，且一旦内吞，配-受合物可以循环到细胞表面。ADC循环可能会导致溶酶中有效载荷处理效率低下，并可能导致抗EGFR、单特异性ADC的耐药机制，未来DB-1418的一大优势是能够克服传统EGFR靶向疗法的耐性，在多种实体瘤中的表现值得期待。 7 DB-2304 DB-2304为映恩生物首款进入临床阶段的自免领域ADC药物，目前正在系统性红斑狼疮等多种自免疾病中开展I期临床试验。DB-2304采用结合专有的GR激动剂进行偶联，DAR值为4。 DB-2304旨在将BDCA2靶向单抗（由IFNα抑制显示）及GR激动剂有效载荷（由IL-6及IP-10抑制显示）介导机制的功效相结合，临床前研究亦显示，DB-2304在抑制IFN-I及促炎细胞因子的产生方面表现出具有协同作用的更强效力。 DB-2304临床前结果 来源：映恩招股说明书 综上所述，映恩生物快速构建的ADC药物研发平台，具有显著的技术优势，其产品管线丰富且临床表现优异。运营层面通过内外部资源的整合，定位清晰，基于BioNTech、GSK、Avenzo、Adcendo、三生制药和百济神州等国内外药企的合作，推动ADC药物的全球开发和商业化，映恩生物不仅提升了其药物的全球开发速度，还进一步巩固了其在ADC领域的市场地位。 未来，随着更多创新产品的临床推进和商业化落地，基于清晰的研发策略，映恩生物有望为全球患者提供更具创新的ADC药物产品。 相关阅读 1. 独领风骚：恒瑞医药ADC药物全梳理 2. 伟大的转变：信达生物ADC药物全梳理 3. 勇立潮头：科伦博泰ADC药物全梳理 4. 强势来袭：翰森ADC药物全梳理 5. 厚积薄发：石药集团ADC药物全梳理