01全球溶瘤病毒研发现状2019年美国癌症研究协会（AACR）在其年度抗癌报告中将溶瘤病毒归类为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后新的免疫治疗方法。全球范围内共有四种溶瘤病毒获批上市。现今，唯一获得世界范围广泛认可并且通过FDA批准的溶瘤病毒是安进的T-VEC。四种溶瘤病毒的原研机构分别为安进，东京大学 ，Sia Latima以及上海三维生物科技有限公司。2005 年我国批准了第一个溶瘤腺病毒药物——H101（重组人 5 型腺病毒）联合化疗用于治疗晚期鼻咽癌患者，也成为了全球首个、中国唯一上市的溶瘤病毒类抗肿瘤药，但因早年间中国临床试验方法和制度尚有欠缺，因此并未得到广泛的认可和应用。此外，Latima公司研发的Rigvir因制造问题于2019年停止生产。虽然目前全球溶瘤病毒市场仍然较小，但是溶瘤病毒因其抗肿瘤原理的新颖性、优越性以及溶瘤病毒的安全性，仍保持着高速增长的势头。图注：4款上市溶瘤病毒截至目前，全球在研溶瘤病毒药物约317个，进入临床阶段大约有200个。适应症遍及黑色素瘤、肝内胆管癌、结肠癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等实体肿瘤。靶点主要分布在IL-1、CSF-3R，IL-24、IL-12R、PD-1等。 图注：靶点分布图（数据来源：智慧芽）除上市药物以外，全球范围内处在III期临床及以上的药物共有9种。图注：部分药物研发概况（数据来源：智慧芽）02何谓溶瘤病毒？溶瘤病毒的本质是一种具有复制能力的病毒，它可以在感染并裂解肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，改变肿瘤微环境的同时，不影响正常细胞。而现今的研究往往会通过基因修饰的方法克服天然病毒安全性问题、提高肿瘤选择性、改善病毒复制能力、限制病原性并且提高免疫原性。理论上，DNA病毒和RNA病毒都可成为候选病毒，但大部分的研究都还是会选择DNA病毒。 图注：溶瘤病毒的作用机制（来源于：Cancer Immunology Research）03T-VEC从单药治疗到组合获益如前文所说，T-VEC是FDA批准的首个溶瘤病毒疗法，也是唯一受到广泛认可的溶瘤病毒产品。T-VEC由安进公司研发，是一种基于改良的1型单纯疱疹病毒（HSV-1）的溶瘤病毒疗法。该药物2011年获得FDA孤儿药资格，2015年10月27日经FDA批准用于不可切除的转移性黑色素瘤的治疗。除遵循基本原理外，该药物内部包含可刺激免疫系统的GM-CSF编码序列，当注入相应位置肿瘤后，可以在肿瘤细胞中复制并裂解肿瘤细胞，使肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原和GM-CSF蛋白，激发和加速抗肿瘤免疫应答。3.1 安全性与剂量摸索试验①T-VEC的人体首次临床试验: 30名身患乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤和结肠癌并且经标准治疗后疾病仍然进展的病人参与了该项研究。接受治疗的大部分病人只表现头晕、发热、恶心、寒颤、注射处疼痛的1-2级副反应，因此该药物的安全性得到了证实。②有效给药剂量如下：初始时，注射一剂106PFU/ml；三周后，每两周注射一剂108PFU/ml。不但如此，该试验还建立了以肿瘤体积为标准的药物体积滴定方法，该方法保证了注射药物的充分并且不会因为过量而从注射位点漏出，因此该方法在后续的临床研究中沿用。3.2 黑色素瘤Ⅲ期临床显著获益在一项用于评估 OncoVEX^GM-CSF 与皮下给药 GM-CSF 治疗不可切除的 IIIb、IIIc 和 IV 期黑色素瘤患者的疗效和安全性的随机III期临床试验中，436名患者分为两组，分别在24周内进行28天为一周期的治疗，T-VEC组相对于GM-CSF组的疗效显著提高，DRR（16.3% vs 2.1%）,ORR(26.4% vs 5.7%)。而T-VEC获批用于黑色素瘤就是基于这项试验所得到的积极结果。 3.3 令人振奋！三阴性乳腺癌（TNBC）或许从中获益！除黑色素瘤之外，研究人员正积极拓宽T-VEC的适应症。2月9日发布的一篇文章就带来了令人振奋的消息：T-VEC在TNBC的治疗上取得积极结果。在该项II期试验中，37名患者在手术前接受T-VEC联合新辅助化疗，其中45.9%（17/37）的患者治疗后获得完全缓解，要知道的是，这项数据在标准化疗的病人身上只有15%到30%。不仅如此，治疗后两年，89%的患者没有复发，与之产生强烈对比的是，只有60%的接受新辅助疗法的患者可以有两年的无病生存，且安全性与单用标准化疗没有显著差异性。时下，TNBC的标准疗法为Keytruda与化疗的组合疗法，接受该疗法的三年无复发率约为84%，T-VEC标准化疗组合疗法竟也可以媲美，并且因两种疗法抗肿瘤免疫机制的迥异，且溶瘤病毒的肿瘤高度选择性，两种疗法的联合可能会为疗效和安全性增益。该文章通讯作者，莫菲特癌症中心乳腺癌医学专家Soliman博士表示：“我们的研究结果表明，当将T-VEC添加到全身化疗中时，可能会增加高风险、早期三阴性乳腺癌的反应。有证据表明肿瘤内有强大的免疫激活，因而有必要对T-VEC与目前的化学免疫疗法相结合对三阴性乳腺癌进行进一步研究。” 图注：T-Vec联合疗法与标准化疗生存曲线比对（来源于：Nature Medicine）虽然这项试验展现了溶瘤病毒疗法在TNBC治疗上的潜力，然而值得注意的是，这是一项没有对照组的单臂试验，因此试验结果仍需通过大型的随机试验进行进一步的验证。3.4 T-VEC联合治疗走向肿瘤治疗新高度Ovs的抗肿瘤机制与其他治疗方法迥异，且毒性作用有限，因此Ovs与其他治疗方法的有机联合成为未来溶瘤病毒研究与应用的一大方向。研究表明，溶瘤病毒可以作用于肿瘤微环境，促进PD-1和PD-L1的表达，逆转ICIs的耐药性。两药协同作用也在多种动物模型中得到证实。在一项随即临床II期试验中，198名难治性黑色素瘤患者分别接受T-VEC+伊匹单抗或者伊匹单抗单药治疗。结果表明，联合治疗组相对于单药治疗组疗效明显提高，ORR（39% vs 18%）。联合用药相比于单药治疗的毒性也没有明显增加。除此之外，T-VEC与放疗、化疗、靶向疗法、过继细胞疗法的联用也正处在如火如的阿研究当中，早期的一些积极结果也鼓舞了研发人员的士气，为溶瘤病毒未来的发展方向提供了巨大的可能性。图注：T-Vec的潜在联合疗法（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）04CG0070挑战膀胱癌传统疗法CG0070的研发是基于一种改造的5型腺病毒（Ad5）骨架，它包含一个肿瘤特异性启动子（E2F-1）和一个GM-CSF基因。目前该药物临床进展最快的领域为非浸润性膀胱肿瘤，其在美国、澳大利亚、日本、韩国、中国台湾均处在临床III期试验，而在中国大陆处在临床I期阶段。该药物的出现可以很大程度上满足泌尿系统肿瘤的医疗需求。原研企业CG oncology也在2022年公布了一项CG0070 与 Pembrolizumab 联合用于对卡介苗 (BCG) 无反应的非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC) 患者的 2 期单臂研究的中期结果（NCT04387461）。CG表示，在三个月的随访中，88%（28/32）的患者没有癌症进展迹象，一年内，86%(18/21)的患者对治疗有完全反应，且不良反应与单药使用相一致。CG更是因为这一结果获利，成功获得1.2亿美元融资，超过了其成立12年以来的融资总和。而现阶段进行的III期试验旨在评估膀胱内 (IVE) 给予 CG0070 对患有组织病理学证实的NMIBC患者的活性（这些患者患有芽孢杆菌 - 卡介苗 (BCG) 无反应性疾病,无论是原位癌伴或不伴 Ta/ T1 病）。 鉴于卡介苗在全球范围内的短缺以及该药物对于卡介苗无应答性患者的高应答率，该药物的应用很有可能改变膀胱癌治疗的局面。进一步的评估CG0070作为BCG无应答性NMIBC一线疗法的潜力将会证实这一点。在此之前，乐普生物便将GC007引进，并获得在中国大陆、香港、澳门地区进行开发、制造以及商业化的权益。05GL-ONC1卵巢癌III期试验助力IPOGL-ONC1由Genelux开发，是一种改良型牛痘病毒株（具有大工程能力的稳定DNA病毒）。该公司发现和开发工作的核心围绕公司专有的CHOICE™平台展开。 图注：GL-ONC1抗肿瘤的三重机制（来源于公司官网）智慧芽数据显示，该药物在子宫内膜样癌、输卵管癌、卵巢癌、卵巢透明细胞癌等女性生殖系统癌症均已进展到临床III期阶段。在早期的临床试验中，分别证明了该药物的安全性，和在头颈癌患者、卵巢癌患者中的有效性。目前正在进行的OnPrime研究仍在积极招募铂耐药/难治性卵巢癌患者，该研究是一项随机、多中心、开放标签的III期临床试验，旨在评估GL-ONC1后继铂双药化疗+贝伐单抗与双药化疗+贝伐单抗两种治疗方法的安全性和有效性差异。该研究将成为GL-ONC1能否上市的关键试验，后续值得关注。据悉，Genelux已于今年的1月26日于纳斯达克上市，并以每股6美元的价格向公众发行250万股普通股，这与该临床III期的启动不无关系。06AN1004多个癌种开花，胰腺癌领域传来捷报AN1004是由阿诺医药向Oncolytics Biotech引进的一种天然存在的非致病性呼肠孤病毒。它可激活先天性和适应性免疫系统，削弱肿瘤防御机制，用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤。AN1004已显示出与免疫检查点抑制剂的协同作用，也可能与其他批准的肿瘤学治疗（包括 CAR T 疗法、双特异性抗体以及 CDK4/6 和 PARP 抑制剂）具有协同作用。该药物在多个癌种中都得到了积极的临床试验结果：①治疗转移性乳腺癌II期临床试验AN1044+紫杉醇针对ER+PR+/HER2-乳腺癌患者OS显著提高（21.8m vs 10.8m）。②治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）全球II期临床试验单药治疗中位生存期（MST）高达10.4个月。③ 治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）I/II期临床试验AN1044联合罗氏抗PD-L1检查点抑制剂阿替利珠单抗与化疗药物吉西他滨和白蛋白紫杉醇,ORR达69%（9/13），而历史对照试验中报告的ORR约为25%。因此，FDA授予该项治疗的快速通道认定。07BS001全新毒株助力国药创新BS001注射液是全球第一个选择Ⅱ型单纯疱疹病毒（HSV2）作为载体，并且进入临床研究的溶瘤病毒候选药物，也是中国第一个具有完全自主知识产权的全新型毒株,首次登上溶瘤病毒免疫治疗的世界舞台。单药治疗和联合PD-1单抗治疗在临床上均有积极结果，适应症覆盖黑色素瘤、结直肠癌等多种实体瘤。据悉，BS001以于2月17日被CDE纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：经至少二线以上标准治疗失败的不能手术切除或转移性的黑色素瘤患者。而在此之前，BS001（OH2）注射液已获美国FDA孤儿药资格，用于治疗IIb期至IV期黑色素瘤。 图注：滨会生物临床管线（来源于：滨会生物官网）08VG161获批FDA孤儿药，未来可期VG161是复诺健生物研发的新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒，它同时携带IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的基因。病毒在肿瘤内部的复制过程中，携带的4个刺激因子可以激发免疫效应，将抗病毒的免疫效应转化为特异性的免疫肿瘤反应。基于在中国临床试验中肝内胆管癌病人皆获得了不错的生存期，VG161于2023年2月13日获批FDA孤儿药用于肝内胆管癌的治疗。这意味着，该款药物未来可接受FDA临床指导。鉴于肝内胆管癌的临床用药需求极大，所以其批准上市的可能性很高，上市后政策优惠很大。其在各种肿瘤模型中均得到积极实验结果。例如：肝癌，软组织肉瘤和胰腺癌模型。并且安全性评价和生物分布试验表明其安全性和肿瘤特异性分布很好。VG161于2022年进入美国临床II期试验，同年通过CDE批准开展联合临床I/II期试验。（来源：药明康德） 图注：VG161相关管线和新闻09MVR-T3011黑色素瘤赛道或又添一员猛将MVR-T3011是由亦诺微医药研发的，基于对野生HSV-I型疱疹病毒骨架全新设计的三合一疱疹溶瘤病毒。MVR-T3011携带两个最新且被充分验证的外源性免疫调节基因PD-1和IL-12，在保证病毒溶瘤作用的同时，激发机体免疫反应。该药物在美国/中国两地进行的2期临床取得积极结果，即单药治疗显著延长免疫治疗失败的晚期黑色素瘤，并且截至2023年1月，中位PFS高达12.9个月。而一般晚期黑色素瘤预后极差，IV期患者的PFS仅为1.7个月，单药免疫治疗PFS不足4个月。该试验验证了MVR-T3011的有效性，亦诺微表示未来的研究计划是在美国开展MVR-T3011与罗氏MEK抑制剂联合治疗黑色素瘤的研究。10TILT-123连获两轮融资的奥秘TILT策略是指携带免疫刺激因子TNFα和IL-2编码基因的溶瘤武装病毒在肿瘤体内复制、裂解肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原的同时产生免疫刺激因子TNF-α和IL-2，激发体内抗肿瘤免疫的反应。TILT-123由初创公司TILT生物技术研发，值得注意的是公司在半年内获两轮融资。其倍受资本青睐的原因与其主要管线武装溶瘤病毒TILT-123有关。有消息称：最新融资将支持药物进入II期临床。 图注：TILT-123病毒构造（来源于：公司官网）在临床前研究中发现，该药物针对多个癌症模型的缓解率为100%。而TILT-123的I期临床试验（针对黑色素瘤、卵巢癌、头颈癌与肺癌）正在进行。除了单药治疗之外，TILT-123十分适合与抗PD-1/PD-L1疗法联合使用，因为两种疗法可同时维持抗肿瘤免疫应答，通过病毒复制、肿瘤抗原扩散和细胞因子共同对抗肿瘤微环境中的免疫抑制作用，两种疗法之间也存在潜在的协同作用。2019年，TILT与德国默克（Merck KGaA）和辉瑞（Pfizer）达成协议，共同检视TILT-123与PD-L1抑制剂Bavencio（avelumab）组合疗法治疗头颈癌的效果。2012年，TILT亦与默沙东（MSD）进行合作，共同检视TILT-123与PD-1抑制剂Keytruda联合疗法治疗卵巢癌与难治性非小细胞肺癌的能力。在2019年，TILT与普米斯生物技术公司达成合作，于大中华地区（中国大陆、香港、台湾、澳门）共同开发并商业化TILT-123疗法。总结全球范围内，正涌现出越来越多的溶瘤病毒药物。除了单药治疗以外，溶瘤病毒因其安全性问题和作用机制与其他疗法并不重叠，而时常被考虑加入到联合疗法当中，并展现出了如此应用的巨大潜能。随着人们对基因功能和结构认识的不断加深，大量的研究正致力于鉴定溶瘤病毒新型递送方法，改良溶瘤病毒减毒策略和提高溶瘤病毒抗肿瘤免疫活性。我们将对溶瘤病毒疗法是否会铸就又一个抗肿瘤免疫疗法的神话，成为下一个风口拭目以待。参考文献：1.Shalhout SZ, Miller DM, Emerick KS, Kaufman HL. Therapy with oncolytic viruses: progress and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Jan 11. doi: 10.1038/s41571-022-00719-w. Epub ahead of print. PMID: 36631681.2.Soliman H, Hogue D. Oncolytic T-VEC virotherapy plus neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic triple-negative breast cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2023 Feb 9. doi: 10.1038/s41591-023-02210-0. Epub ahead of print. PMID: 36759673.3.Chiocca EA, Rabkin SD. Oncolytic viruses and their application to cancer immunotherapy. Cancer Immunol Res. 2014 Apr;2(4):295-300. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0015. Erratum in: Cancer Immunol Res. 2014 Jul;2(7):699. PMID: 24764576; PMCID: PMC4303349.4.智慧芽数据库5.各公司官网6.http://clinicaltrials.gov
