CBX-12

由触界生物主办的Peptides 2026第三届多肽药物产业创新峰会于2026年03月05-06日在苏州香格里拉大酒店成功拉开帷幕。本次会议在GLP-1 与减重代谢，多肽偶联与环肽药物开发，多肽药物CMC及产业化，多肽药物新进展与新技术等细分领域展开了深度交流。目前，本次峰会已圆满落幕。本文将带您一同回顾本届论坛的精彩瞬间，直击会议现场的高光时刻！ Peptides 2026 论坛精彩回顾 嘉宾：银诺医药， 注册负责人， 张敏 演讲主题：GLP-1 治疗的创新趋势和审评体系升级 纪要：围绕 GLP-1 治疗创新趋势与审评体系升级展开，指出 GLP-1 药物已替代胰岛素成为降糖基石，降糖与减重适应症双轮驱动市场快速增长，2025 年相关产品登顶全球药王。监管层面，GLP-1 审评从安全核查转向获益与结局驱动，非临床重点关注甲状腺、胰腺等器官风险，临床强调剂量论证与多器官保护终点，降糖与减重适应症均升级为心血管、肾脏等硬终点导向。同时，药械组合、供应短缺、安全警戒与营销监管成为热点。未来 GLP-1 研发将聚焦长期器官结局、合规给药装置与全球差异化准入，推动代谢疾病治疗向 “一药多效” 综合干预范式升级。 嘉宾：道尔生物， 首席运营官， 方永亮 演讲主题：基于GLP-1受体激动剂的创新型多靶点激动剂的发现和临床转化 纪要：本次介绍 GLP‑1R、GIPR、GCGR、FGF21R 等代谢核心靶点的协同作用，重点展示三款核心产品：DR10627 为三靶点速效激动剂，降糖减重效果显著，I 期临床 4 周减重近 9%；DR10628 为长效双靶点激动剂，半衰期长，I 期 4 周减重超 7%；DR10624 为全球首创三靶点激动剂，II 期临床显著降甘油三酯、大幅减少肝脏脂肪，成果入选 AHA 突破性研究。三款产品安全性良好、药效突出，代表新一代 GLP‑1 多靶点药物的临床转化突破。 嘉宾：德睿智药， 首席商务官， 林剑 演讲主题：AI-Designed Oral GLP-1RA: First-in-Class Phase III Clinical Readouts and Translational Insights 纪要：德睿智药是 AI 驱动的创新药企，依托自研 Molecule Dance 等三大平台，高效推进小分子药物研发。核心产品MDR‑001为 AI 设计的口服小分子 GLP‑1RA，仅 19 个月获 FDA IND 批准，目前处于 III 期临床。IIb 期数据显示，24 周最高减重约 10.3%，安慰剂调整后减重 7.1%‑7.8%，安全性优异，胃肠道不良反应低、无肝脏与心脏风险，还可改善肝功能。公司布局代谢与肿瘤管线，MDR‑001 具备 Best‑in‑class 潜力，口服优势显著、生产成本低，有望重塑 GLP‑1 市场格局。 嘉宾：民为生物， 副总经理， 宋文鑫 演讲主题：揭秘多靶点 GLP-1 药物的突破与未来 纪要： 聚焦多靶点 GLP‑1 药物的技术突破与未来方向，指出MWN109等产品 II 期减重幅度显著超越替尔泊肽，同时强调统计方法、滴定策略等会影响数据解读。未来研发核心不再是单纯追求减重强度，而是高依从性、低胃肠道副作用、多器官获益。多靶点组合（GLP‑1/GIP/GCG/Amylin 等）、超长效（月 / 季度给药）、多肽长效化技术（脂肪酸修饰、抗体偶联、siRNA 联用）成为主流方向。同时需平衡代谢提升、脂肪动员与安全性，解决 LDL‑C 升高、免疫原性、停药反弹等问题，推动第二代减重药向安全、便捷、精准减脂升级。 圆桌讨论 GLP-1 热潮之后：下一代药物的研发方向与投资逻辑 嘉宾： 道尔生物， 首席运营官， 方永亮 （主持人） 硕迪生物， 总经理 & 首席科学官， 林熹晨 礼来中国创新合作中心， 外部创新合作高级顾问， 赵晓琳 辉瑞， 中国内科领域搜寻与评估负责人， 李思 峰瑞资本， 合伙人， 沈炯 元生创投， 合伙人， 李克纯 嘉宾：北京志道生物，研发副总裁，高翔 演讲主题：多特异性 GLP-1 分子的差异化设计与开发 纪要：志道生物聚焦多特异性 GLP‑1 分子差异化研发，依托多肽设计、修饰、长效化及大肠杆菌生产平台，打造低成本、高性能管线。核心产品ME001为 GLP‑1/FGF21 双激动剂，通过二硫键稳定 FGF21、单链 Fc 长效化，降糖、减重、降脂及改善肝脂效果显著优于替尔泊肽，覆盖肥胖与 NASH。同时布局 GLP‑1/GLP‑2、GLP‑1/Amylin 双靶点分子，兼顾抗炎、肠屏障修复与减重。公司拥有全球权益，工艺成本仅为 CHO 系统 1/10，多款分子处于临床前阶段，在代谢疾病领域形成差异化竞争力。 嘉宾：箕星药业， 技术运营副总裁， 郭红星 演讲主题：GLP-1 产品管线全球竞争分析与展望 纪要：梳理了全球及中国肥胖症创新药管线与发展趋势。全球肥胖药物市场规模预计 2035 年达 1200 亿美元，诺和诺德、礼来主导赛道。中国企业密集布局 GLP‑1 类药物，恒瑞、信达、众生睿创、博瑞等多款双 / 三靶点多肽进入 III 期或 NDA 阶段。研发方向从单靶点 GLP‑1 RA 向GLP‑1/GIP/GCGR多靶点、口服小分子、长效制剂升级，并拓展至 Amylin、FGF21 等新靶点。适应症从肥胖、降糖延伸至心衰、肾病、MASH、骨关节炎等。行业呈现大分子并购活跃、技术迭代加速、长期器官保护成核心审评逻辑的特征。 嘉宾：仁会生物， 医学副总监， 李洁 演讲主题：全球 GLP-1 类药物临床开发进展 纪要：系统梳理全球 GLP‑1 类药物的多适应症临床进展。GLP‑1 受体广泛分布，使其从降糖、减重延伸至心血管、肾病、MASH、神经退行性疾病、OSAS、PCOS 等领域。诺和诺德与礼来领跑研发，司美格鲁肽、替尔泊肽等覆盖多适应症。 同时指出行业痛点：停药反弹、肌肉流失、胃肠道反应、心率增加、胆囊及精神风险等。仁会生物贝那鲁肽为全人源序列，半衰期短、反弹低、肌肉流失少、生殖安全性更优。未来趋势聚焦中国化 BMI 标准、长期安全性、器官保护与差异化给药方案。 嘉宾：上海交通大学医学院附属新华医院， 内分泌科主任， 苏青 演讲主题：减重药物的现状和展望 纪要：肥胖管理以生活方式、膳食、运动为基础，配合药物与手术。减重药物从传统中枢抑制剂、脂肪酶抑制剂，发展到降糖减重药，其中GLP-1 受体激动剂成主流。司美格鲁肽、替尔泊肽、玛仕度肽等单 / 双激动剂减重效果显著，最高可减重超 20%。在研方向含多靶点激动、减重增肌药物等，联合用药效果更优。目前仍存在疗效平台期、体重反弹、肌肉流失、价格高等未满足需求，国内企业正推进仿创与出海布局。 嘉宾：柯君医药， 化学副总裁， 陈小五 演讲主题：后 GLP-1 时代的口服减重药物 CG-0416：减脂保肌，降低副作用 , 改善依从性 纪要：GLP-1RA 存在副作用、肌肉流失、注射不便等问题，下一代方向为减脂保肌、低副作用、口服便利。CG-0416 是新型 THR-β 受体激动剂，肝靶向强、活性优，单药减重效果与司美格鲁肽相当，减脂占比近 95%，可保肌、改善血脂血糖与肝脂肪，副作用低、依从性好。联用 GLP-1 类药物可显著提升减重幅度与质量，减少肌肉流失并降低伴侣药剂量与副作用，兼具临床与消费市场价值。 嘉宾：同宜医药，首席技术官，邵军 演讲主题：新型抗肿瘤多肽类偶联药物的研发和临床探索 纪要：PDC 作为小型偶联药物，相比 ADC 分子量更小、肿瘤穿透更快、免疫原性低、制备更简便。重点介绍 ANG1005、CBX‑12、BT5528、BT8009、SC‑101 等多款在研 PDC，覆盖卵巢癌、尿路上皮癌、乳腺癌等实体瘤，疗效与安全性积极。公司核心 Bi‑XDC 双靶点药物 CBP‑1008、CBP‑1018 临床数据优异，后者已对外授权。未来方向聚焦配体优化、双 / 多靶点、稳定性提升，以突破成药挑战。 嘉宾：汉鼎医药，总经理，张普文 演讲主题：新型穿膜肽-药物偶联物（PDC）的研发 纪要：汉鼎医药聚焦多肽 - 药物偶联物（PXC）研发，PXC 分子小、组织穿透快、成药性广，分细胞靶向肽（CTP）与细胞穿膜肽（CPP）两类。CTP-PDC 可高效递送毒素、核素等，BT5528、BT8009 等临床数据优异；CPP-PDC 突破胞内难成药靶点，SRP-5051、ANG1005 等已验证价值。公司自研穿膜肽效率与稳定性优于 CPP12，基于此开发的 HDP-51068 等 C/EBPβ 拮抗剂，活性显著优于临床药 ST101。同时布局双靶点 PDC 与寡核苷酸递送管线，覆盖肿瘤、纤维化、眼科等疾病，临床前成果突出。 嘉宾：天津星联肽，商务副总裁，程萍 演讲主题：抗肿瘤多肽偶联药物临床开发策略和进展 纪要：星联肽聚焦抗肿瘤 PDC 研发，对比 ADC，PDC 分子量小、肿瘤穿透强、载毒效率高、免疫原性低、成本更低。核心产品SC‑101（Nectin‑4 靶点）Ia 期临床显示，未接受过 MMAE‑ADC 治疗的尿路上皮癌患者ORR 达 80%、DCR 100%，安全性显著优于同靶点 ADC 与 PDC，已获中美临床许可及孤儿药资格。SC‑102（EphA2 靶点）解决同靶点 ADC 出血等安全难题，临床前药效优异，已进入临床阶段。公司布局 5 条管线，两款已临床，依托三环肽技术打造高选择性、宽安全窗的新一代偶联药物。 嘉宾：成都先导， 研发化学中心高级副总裁， 刘观赛 演讲主题：核苷酸编码环肽化合物库及其应用 纪要：成都先导依托 DNA 编码化合物库（DEL）技术，构建超 1.2 万亿分子库，建立多种环肽合成与筛选方法。已实现 FAP 靶向配体、肌肉 / CNS 靶向 siRNA 递送等应用，药效与靶向性突出。同时布局偶联技术，覆盖肿瘤、炎症等自研管线。该技术可突破传统药物局限，为 PDC、核酸药物、核药等提供高效筛选与开发支撑，助力难成药靶点药物研发。 嘉宾：祥根生物，CSO，原晨光 演讲主题：环肽创新药的开发 纪要：此次演讲探讨口服环肽是否成为全新药物模态。目前两款口服环肽已完成 III 期临床：JNJ-2113（IL-23 靶点）治疗银屑病疗效优于靶点药，MK-0616（PCSK9 靶点）降脂效果媲美单抗。这类药物兼具小分子口服便利与抗体高活性、高组织渗透性，依托 mRNA 展示与 AI 设计实现高活性与成药性优化。中外制药、深圳桑根等已布局同类管线，SG6001 等临床前数据优异。口服环肽突破传统成药限制，有望在免疫、心血管、肿瘤等领域重构治疗格局，是下一代重磅药物方向。 嘉宾：华安生物， 项目管理和抗体筛选部副总监， 高关刚 演讲主题：多肽偶联药物研发解决方案 纪要：杭州华安生物提供 PDC 多肽偶联药物全流程研发解决方案，依托兔单 B 细胞、鼠杂交瘤等核心抗体平台，可快速开发抗毒素、抗连接子、抗独特型等高特异性抗体。产品覆盖 MMAE、DXD、DM1、SN38 等主流 payload 试剂与配对抗体，具备高灵敏度、高亲和力、批间稳定等优势，适配 ELISA、WB、IHC 等多种检测。公司提供定制化开发、配对抗体构建及生物分析服务，支持 PDC 药物的PK/PD 研究、DAR 测定、组织分布等关键环节，为 PDC 研发提供稳定可靠的工具与技术支撑。 嘉宾：诺泰生物， 多肽研发总监， 张宇睿 演讲主题：环肽药物的发现和竞争格局分析 纪要：环肽因环状结构具稳定、靶向性优的特点，可通过修饰改造、适配设计优化性能，经噬菌体 /mRNA 展示等技术筛选合成。2025 年其全球销售额达 33.6 亿美元，抗感染为主要销售领域，肿瘤是未来核心赛道，头部企业各拥技术优势，竞争聚焦研产与商业化。光控、偶联等新兴技术成发展方向，NNMT 环肽抑制剂案例验证了环肽研发的可行性与潜力。 嘉宾：甘李药业，注册部副总监，王饶旭 演讲主题：重组胰岛素类产品的CMC开发策略 纪要：核心围绕原材料管控、生产工艺、质量研究、相似性评价四大模块，区分创新药与生物类似药开发路径。重点对比大肠与酵母表达系统，规范发酵、酶切、修饰、结晶工艺，明确制剂构象与聚体控制要求，建立完整质量与杂质研究体系。对比中美欧监管要求，指出胰岛素生物类似药有望豁免临床疗效研究。公司已布局全系列胰岛素产品，GZR4作为国产首个胰岛素周制剂，有望打破海外垄断。 嘉宾：艾捷博雅，产品经理，韩金珠 演讲主题：高性能硅胶色谱技术：解锁多肽药物高效纯化的核心密码 纪要：艾捷博雅依托高性能硅胶色谱技术，为多肽药物提供高效纯化解决方案。其专属硅胶基质具备高比表面积、均匀孔径与优异耐碱性，可显著提升多肽分离度与载样量，快速去除杂质与异构体。该技术适配从实验室小试到工业化大生产，有效缩短纯化周期、降低成本，是突破多肽药物规模化纯化瓶颈、保障产品质量与收率的核心支撑。 嘉宾：瑞博 ( 苏州 ) 制药有限公司， 总经理， 刘进生 演讲主题：瑞博（苏州）制药有限公司多肽业务介绍 纪要：瑞博苏州是九洲药业全资子公司，前身为诺华苏州生产基地，拥有7000㎡多肽生产车间与完善的 CDMO 服务体系。公司提供从临床前到商业化的多肽、偶联药物及小核酸药物一站式研发生产，涵盖工艺开发、质量研究、注册申报等全流程。配备 5L–1000L 合成、裂解、纯化、冻干等自动化设备，具备固相 / 液相合成、无氟工艺、高活药物生产能力，年产能达520kg。建立严格的生产控制点与清洁验证体系，符合国际 GMP 标准，可支持多肽创新药、PDC、寡核苷酸药物的中试与商业化落地。 嘉宾：恒敬合创， 副总经理， 庞力 演讲主题：以合成生物学手段，实现多肽大规模生产的探索 纪要：恒敬合创介绍合成生物学多肽大规模生产技术，对比化学合成与生物合成路线，指出生物法在长链、复杂多肽上具备低成本、绿色、规模化优势。当前面临底盘适配、表达效率、修饰精准、工艺放大等瓶颈。公司建立超高密度发酵、融合表达、精准酶切平台，内毒素降低 96%，可线性放大至百吨级。已建成 cGMP 基地，原液年产能 3 吨、制剂 1.4 亿支，覆盖胰岛素、司美格鲁肽等重磅品种，提供从研发到商业化 CMO 服务，以合成生物学突破多肽产业化成本与产能瓶颈。 嘉宾：药石科技， PTCoE 多肽业务负责人， 刘晨 演讲主题：绿色智造：重新定义多肽规模化生产 纪要：全球多肽治疗市场高速增长，公司依托超万种非天然氨基酸（UAA） 与连续流、酶催化、液相合成（LPPS）等绿色技术，大幅提升收率、降低成本与溶剂消耗。创新开发酶促合成（EAPS）、连续流环肽工艺及 TAG 辅助 LPPS，实现长链、环肽与 PDC 高效制备。提供从发现到商业化的一体化 CRDMO 服务，覆盖 SPPS/LPPS/ 连续流全合成平台，配套 GMP 生产与分析质控，以低碳智能技术赋能多肽药物工业化升级。 嘉宾：四川多瑞药业有限公司，总经理，刘标 演讲主题：多肽原料药CMC研究与规模化生产 纪要：围绕 CTD 申报框架，明确 CMC 涵盖化学、生产、控制三大核心，覆盖工艺、质量、杂质、放大全链条。工艺对比固相、液相、发酵及固液融合法，基于 QbD 原则优化关键参数与中间体控制，强化过程分析。质量研究包含结构确证、标准制定与方法验证。重点管控肽类与非肽类杂质，开展杂质传递与稳定性研究。规模化生产聚焦传热、物料转运，通过 HAZOP 分析降低放大风险，为多肽药物从研发到商业化生产提供完整合规与技术支撑。 嘉宾：南京工业大学，教授，苏贤斌 演讲主题：多肽制造的第二曲线—从GLP‑1需求爆发到连续化与绿色制造 纪要：GLP-1 市场爆发推动多肽制造进入大工业时代，传统批式 SPPS 工艺面临高污染、高成本、合规受限瓶颈，1kg 多肽产生 13 吨废弃物，DMF 受限加剧行业转型压力。报告提出多肽制造第二曲线：以连续化、绿色化、平台化重构工艺，核心技术包括连续流合成、Tag-LPPS、OSN 膜分离、MCSGP 连续色谱，搭配绿色溶剂与 AI 控制。可使 PMI 下降 75%、收率提升、合规成本降低，已完成工业化验证。诺唯肽提供成套技术与设备，助力行业从扩产模式迈向高效低碳的新一代制造体系。 圆桌讨论 多肽药物产业化的 CMC 攻坚与创新破局 嘉宾： 诺泰生物， 多肽研发总监， 张宇睿 （主持人） 质肽生物，口服生产总监 , 吴伟 普洛药业， 首席技术官， 徐财丁 四川多瑞药业有限公司，总经理，刘标 普康生物， 首席技术官， 苗小明 嘉宾：N1 Life，CEO，臧晓羽 演讲主题：Peptide-Driven Precision Delivery: Unlocking New Era of Skin Health 纪要：针对皮肤屏障难穿透、递送不精准、全身毒性等痛点，打造 AbsoTide™、MetaTide™、ChARLS™ 三大技术平台，实现活性成分分层靶向递送，渗透效率提升 10 倍以上，全身暴露降低 98%，作用时长可达 48 小时。已布局脱发、色斑、痤疮、抗衰等管线，产品涵盖纳米分散体、溶液、冻干粉等形态，完成 INCI 与 FDA DMF 认证。依托多肽偶联、纳米包载与 AI 模拟技术，同步推进创新皮肤药物与高端功效护肤，构建医药 + 消费健康双落地路径。 嘉宾：浙江大学教授 & 杭州诺芙泰生物技术有限公司创始人，余红 演讲主题：GHRH类似物多肽临床应用探索 纪要：GHRH‑A 为 29 肽，通过 GPCR 通路发挥多效作用，安全性高、副作用小，优于 GLP‑1 类药物。其核心功效包括减脂增肌、改善糖尿病与脂肪肝、抗衰老延寿、保护心功能、促血管新生、加速伤口愈合、抗肿瘤、抗炎及神经保护。诺芙泰已完成修饰优化与动物验证，布局注射、口服、透皮等剂型，覆盖医药与医美。该赛道国内空白、适应症广、市场潜力千亿，拟推进 IND 与临床，打造下一代重磅多肽药物。 嘉宾：佩德生物， BD 负责人， 刘露露 演讲主题：镇痛多肽药物的开发 纪要：佩德生物依托动物毒液多肽源头创新开发镇痛新药，针对阿片类成瘾、NSAIDs 副作用等痛点，聚焦离子通道靶点（Nav1.7、Cav2.2）。公司建立超 1.3 亿条毒液多肽库与 AI 智能筛选平台，效率远超传统方法。核心管线 PD-DP-016 靶向三叉神经痛等慢性疼痛，采用新型毒素 Ca2a 与 LcTx-I，高选择性、无成瘾、可滴鼻 / 腹腔给药，安全性优于齐考诺肽与加巴喷丁。同时布局抗感染、肺纤维化、血栓等管线，以天然进化多肽为源头，打造高活性、低副作用的下一代差异化多肽药物。 嘉宾：苏州格兰科， 创始人， 陈锦辉 演讲主题：神经系统多肽药的现状、挑战和机遇 纪要：全球 CNS 疾病市场庞大，多肽药物因高特异性、低免疫原性成为重要方向，已上市 26 款、临床超 200 款，覆盖疼痛、神经退行性疾病等。核心挑战包括血脑屏障穿透难、稳定性差、半衰期短、临床转化低效，且缺乏生物标志物与高效递送系统。未来方向聚焦新靶点挖掘、AI 多肽设计、环化 / PEG 化改造、纳米制剂与透递技术创新，结合 PDC 等偶联形式，突破递送与成药瓶颈，开拓脑卒中、AD、帕金森等未满足需求领域。 嘉宾：胜普泽泰， 副总裁， 郭建 演讲主题：人工智能引导发现 CCR8 多肽抑制剂用于治疗特应性皮炎 纪要：本次会议全面展示多肽药物从创新发现、工艺升级到临床转化的全产业链突破，聚焦下一代新药方向与绿色智能制造。技术层面，AI 驱动多肽设计加速落地，胜普泽泰依托 Chemical 空间大数据开发全球首个 AI 设计 CCR8 多肽抑制剂 SP-TG02，外用治疗特应性皮炎已获批临床。工艺上，行业从传统批式生产转向连续化、绿色化、平台化，连续流合成、多柱色谱、有机溶剂纳滤等技术大幅降本减废；合成生物学与发酵技术实现长链多肽低成本规模化。产品方向，环肽、口服多肽、PDC 成为主流，GHRH 类似物、镇痛毒液多肽、神经系统多肽、胰岛素 / GLP-1 迭代产品管线丰富。配套服务完善，CDMO、纯化技术、抗体工具、CMC 合规体系成熟，支撑多肽药物在代谢、疼痛、皮肤、肿瘤、神经等领域快速产业化，行业进入高质量发展新阶段。 嘉宾：晶泰科技，多肽平台负责人&高级总监，张根卫 演讲主题：PepiX™：AI驱动的环肽一体化开发平台 纪要：晶泰科技推出PepiX™ AI 驱动环肽研发平台，整合 AI 设计、百万亿级实体库、高通量筛选与自动化合成，攻克环肽稳定性差、透膜难、周期长等痛点。平台兼具高亲和力、高稳定性、强透膜性优势，可快速开发高成药性环肽分子，1-2 个月发现 Hits、18 个月内交付 PCC。已落地五大案例：眼科大环肽、pM 级 RDC 核药配体、IDP 难成药靶点、血脑屏障穿透多肽、口服降糖减重环肽，均实现高效迭代与优异活性。平台赋能肿瘤、眼科、代谢、核药等领域，加速环肽新药从源头到临床的转化。 嘉宾：美华鼎昌，创始人，王传跃 演讲主题：多肽高端复杂制剂的研发及产业化 纪要：浙江美华鼎昌聚焦多肽高端复杂制剂，主攻微球长效注射剂研发与产业化，解决多肽半衰期短、稳定性差、依从性低等痛点。公司已建成 cGMP 微球产线，布局司美格鲁肽、替尔泊肽、奥曲肽、亮丙瑞林等重磅微球管线，覆盖糖尿病、减肥、肿瘤、抗感染等领域。核心产品司美格鲁肽微球实现月度给药，半衰期显著延长；多项产品进入临床申报阶段。平台攻克微球放大、无菌工艺、溶剂残留、质量控制等产业化难题，提供从研发到商业化的高端制剂解决方案，助力多肽药物长效化与价值升级。 嘉宾：苏州大学， 教授， 吴铎 演讲主题：基于新型喷雾制粒技术的多肽粉体产品研发 纪要：基于新型喷雾制粒技术的多肽粉体产品研发，聚焦解决多肽粉体流动性差、稳定性不足、分装不均等产业痛点。通过低温喷雾制粒与可控干燥工艺，实现多肽粉体粒径均一、流动性优异、低含水率，显著提升制剂加工与灌装效率。同时保护多肽活性，提升储存稳定性，适配注射用冻干粉、口服固体制剂等多种剂型，为多肽药物规模化生产提供高效、稳定、低成本的新型粉体制备方案。 嘉宾：中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所， 研究员， 朱毅敏 演讲主题：应用于肿瘤治疗的多肽药物递送体系研究 纪要：多肽药物具备高特异性、强穿透、低毒性优势，已在前列腺癌、神经内分泌肿瘤等领域广泛应用。团队重点开发两大递送系统：一是肿瘤细胞膜包裹的纳米载药系统，实现同源靶向与免疫逃逸，协同多肽与二甲双胍增强抗肿瘤免疫；二是AAV 病毒递送体系，将 PMI 多肽精准递送至胞内，阻断 P53-MDM2 结合治疗肝癌。两类系统均提升多肽稳定性、靶向性与疗效，为多肽攻克实体瘤与胞内靶点提供全新方案，推动肿瘤精准治疗。 Peptides 2026 展商风采 Peptides 2026 合作伙伴

理想的药物递送系统能够提高药效，扩大治疗窗口，减少剂量，并通过靶向和控制释放来最小化毒性和副作用。特别是在癌症治疗领域，使用靶向递送药物精准高效地杀灭肿瘤细胞，相比无差别地使用放疗或化疗（会对肿瘤细胞和正常细胞都造成损害）具有显著优势 截至2022年底，全球已有15种以抗体作为靶向递送系统的抗体药物偶联物（ADCs）获批上市。肽药物偶联物（PDCs）作为一种新兴的药物形式，由肽作为药物递送载体，小分子化合物作为有效载荷，通过连接子连接而成。与ADCs相比，PDCs分子量更小（通常小于8千道尔顿），免疫原性低，物理化学性质可调，且生产成本较低。合肥肽库生物科技技术实力突出，深耕多肽合成领域，可专业承接多肽药物偶联定制合成，满足各类定制化需求。 图1 肿瘤非靶向治疗与靶向治疗 生物制剂通常不通过CYP450酶代谢，而是主要通过肾小球滤过（小于60千道尔顿）、酶水解和分解代谢来清除。与ADCs相比，分子量相对较小的前药偶联物（PDC）清除速度更快，血浆暴露时间更短。然而，从安全性和有效性角度来看，靶向性仍是PDC药物开发中最重要的设计原则之一，而代谢产物鉴定（MetID）的研究对于PDC的药物释放和靶向性评估至关重要。 2、市售 PDC 的代谢特征 获批的PDCPepaxto®（美法仑氟苯胺）通过肽键将毒素分子美法仑与氟苯胺连接起来，以提高亲脂性从而改善生物利用度。毒素分子的代谢释放是通过被动运输（非蛋白靶点的主动运输）进入细胞，随后由在肿瘤细胞中高表达的氨肽酶水解（图2 ）。在这种情况下，设计思路更类似于前药的设计。 图2  Mechanism of action (MOA) of Pepaxto 另一类已上市的PDC是使用肽作为靶向配体的放射性核素药物偶联物（RDC）。例如，Lutathera®是一种由奥曲肽与放射性核素177Lu偶联而成的药物。利用奥曲肽对SSTR2受体的靶向作用，放射性核素的靶向放射治疗得以实现，且无需在肿瘤细胞摄取后通过代谢释放所载的核素。Lutathera不经肝脏代谢，主要通过肾脏清除（图3）。 图3 MOA of Lutathera®. 3、当前主流 PDC 及在研 PDC 的设计原则 目前，处于临床/临床前阶段的大多数主流抗体药物偶联物（PDC）使用化疗药物和毒素分子（如细胞微管抑制剂或核酸抑制剂，例如紫杉醇、喜树碱、美登素和海兔毒素）作为有效载荷。偶联状态下的大分子具有空间位阻效应，其有效载荷需要通过代谢降解才能发挥作用。与抗体药物偶联物（ADC）类似，PDC 在进入靶细胞之前，需要在循环系统中保持结构完整性和稳定性，而进入靶细胞后则能够有效释放有效载荷。其设计思路如下： 有效传递有效载荷取决于肽的针对性设计。 有效载荷的精确释放取决于所采用的目标释放机制。 3.1 靶向递送：靶受体与靶向肽（表 1） 通过噬菌体展示技术或其他方法进行受体靶向筛选，可以得到针对肿瘤细胞上特定受体的靶向肽。肿瘤细胞上常见的受体如图 4 所示。 图4 肿瘤细胞上的常见受体。 3.2 目标释放：有效载荷释放机制 在 PDCs 被靶向至肿瘤细胞后，根据连接子的不同设计，可以有不同的有效载荷释放方法。 不可裂解的连接体：溶酶体中的蛋白水解酶在降解肽部分后释放有效载荷。 可裂解连接子：连接子在肿瘤细胞的微环境中通过诸如氧化还原和水解（包括溶酶体中的水解）等途径断裂，从而释放有效载荷（图 5）。 图5 常见的连接子裂解机制。 酸可裂解连接体利用肿瘤细胞溶酶体（pH<5）与血浆（pH 7.4）之间的 pH 差异，在肿瘤细胞内选择性代谢，从而释放出活性有效载荷，例如腙，在酸性条件下可分解为醛/酮和胺。 二硫键连接子可通过谷胱甘肽介导的二硫键还原/交换反应释放，从而形成裂解，而肿瘤细胞中的谷胱甘肽含量比血液中高出 1000 倍。偶氮连接子可在还原型辅酶 II（NADPH）-偶氮还原酶的催化下裂解，该酶在肿瘤细胞的缺氧环境中过度表达。 组织蛋白酶B是一种在肿瘤细胞/组织中高表达的蛋白水解酶。组织蛋白酶B能够识别水解特异性肽序列，例如Val-Cit和GFLG，这些短肽可用作定向酶可裂解连接子。此外，当使用酶可裂解连接子时，通常会同时使用自降解基团。例如，对氨基苄基碳酰胺（PABC）连接键被用作自消解间隔基。当连接子被水解时，自消解基团会自发发生化学消除反应以释放有效载荷（图6）。 图6 消化机制——自身可降解基团的消除。 3.3 处于临床阶段的 PDC 示例 目前，专注于肽偶联药物（PDCs）的主流公司包括安吉奥化学（Angiochem）、自行车治疗学（Bicycle Therapeutics）、赛布雷萨治疗学（Cybrexa Therapeutics）、安科肽制药（Oncopeptides）、肽梦（PeptiDream）、泰瑞制药（Theratechnologies）和博瑞制药（Borui Pharmaceutical）。以下是已进入临床阶段的一些 PDCs，它们由不同的肽、连接子和有效载荷组成，其靶向特性和释放机制具有典型代表性。 A）AEZS-108 ：阿霉素（多柔比星）作为有效载荷，促黄体生成素释放激素（LHRH）肽作为靶向肽，进入细胞后在溶酶体的作用下被分解并释放。该药物已进入 III 期临床试验阶段。 B）ANG1005：它包含与肽偶联的多个紫杉醇，可靶向低密度脂蛋白（LDL）LRP-1受体，该受体在肿瘤细胞中高表达，并介导药物跨膜进入肿瘤细胞，随后在溶酶体中通过水解释放紫杉醇。它已进入临床II/III期。 C）CBX-12：这是一种由CybrexaTherapeutics公司基于alphalexTM平台开发的、与pHLIP公司合作的pHLIP®肽、连接子以及小分子抗癌药物组成的抗原非依赖性靶向药物。其原理是针对肿瘤特有的低pH环境，该肽能够形成α螺旋，从而插入细胞膜。在将C端毒素递送穿过细胞膜后，通过二硫键的断裂释放有效载荷。CBX-12作为候选先导化合物，已进入临床I/II期。 D）双环肽系列PDC：由BicycleTherapeutics公司开发的双环肽具有高靶向性、稳定性和亲和力。BT1718由可裂解的二硫键连接的载荷DM1和双环肽组成，而BT8009和BT5528则使用MMAE作为载荷，并采用可裂解的二肽Val-Cit作为连接子（图7），已进入临床I/II期。 图7 Structure of BT1718, BT8009, and BT5528. 3.4 PDC 的其他研究热点 通过不同功能肽的组合以及多部位切割模式，可以从功能性和靶向性方面结合多种结构的优势。邓等人设计了一种多功能肽组合型肽药物载体（PDC），由靶向肽（TTP）、连接肽、细胞穿透肽（CPPs）和毒素分子组成，利用可被肿瘤组织中高表达的基质金属蛋白酶2（MMP2）酶特异性降解的肽（PLGLAG）作为连接臂，靶向肿瘤细胞的促黄体生成素释放激素（LHRH）受体。连接肽降解后，毒素分子与跨膜肽一起被引入细胞，并通过快速水解穿透肽或切割可裂解连接臂而释放毒素分子（图8）。该设计同时利用促进药物在肿瘤细胞中积累的靶向肽和促进细胞内运输的跨膜肽，以及细胞内和细胞外两种环境靶向裂解机制，以提高靶向性和药物性能。 图8 靶向肽（TTP）连接的肽-穿透肽-毒素分子的肽药物载体（PDC）。 4 代谢物谱分析及 PDCs 鉴定的学习策略与案例分享 4.1 PDCs 的体外和体内代谢研究系统 在药物开发的早期阶段，体外代谢研究系统，如酸化肝S9（模拟肿瘤细胞酸性环境中的溶酶体降解）、血浆/血液、肝细胞和肾S9，有助于确定PDC的稳定性、靶向性以及有效载荷的释放机制。尽早区分PDC释放的有效载荷相关产物的实际形式，有助于优化和改进结构设计，还能为后续的药代动力学和毒代动力学研究提供准确的预期代谢物信息。另一方面，临床前和临床体内研究通过在血浆和排泄物（如尿液）中进行代谢物鉴定（MetID），确认了PDC及其释放的有效载荷在体内的代谢情况（表2和3）。 表2 体外代谢研究系统及 PDC 及其有效载荷的目的。 表3 体内代谢研究在药物开发中的目的。 与传统的小分子药物一样，载荷本身或已确定的 PDC 主要释放产物（如载荷连接子和其他主要释放部分）也需要确定其代谢情况及其可能的代谢途径（图 9，常用载荷 MMAE 的代谢途径），这有助于相关的药物相互作用和毒理学研究。 图9 人类体内 MMAE 的代谢产物及代谢途径。 4.2 用于 PDCs 的代谢物鉴定实验方法 PDCs的代谢物鉴定主要采用液相色谱-紫外-高分辨质谱（LC-UV-HRMS）技术。通过上述体外研究系统孵育获得的分析样本或体内收集的样本，先用蛋白质沉淀法处理。离心后，上清液通过LC-UV-HRMS进行分析。如果化合物在氮气干燥过程中化学性质稳定，那么在浓缩后也可以进行分析。如果肽是中性的，可以使用水/乙腈反相液相色谱系统进行梯度洗脱。如果肽是强碱性的（例如跨膜肽转录激活因子（TAT）和其他含有更多碱性氨基酸残基的肽），也可以在流动相中加入适量的三氟乙酸以改善峰形。 通过液相色谱将各成分分离，并找到了代谢物的色谱峰。然后，将质谱（MS）的m/z信息与母体药物的进行比较。根据高分辨率质谱的一级质谱（MS）和二级质谱（MS2）信号，分析了代谢变化和代谢位点。 4.3 代谢物分析中的难题与解决方案 通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）对代谢物进行分析，重点在于色谱示踪剂定位和结构解析。色谱示踪剂定位采用放射性同位素法和非放射性同位素法。放射性同位素法使用放射性标记化合物进行代谢实验，但放射性标记化合物的合成复杂且成本高昂，实验室资质要求高，这在筛选阶段造成了障碍。非放射性同位素法通常依靠与空白基质相比的额外峰来进行示踪剂定位，例如液相色谱-紫外（LC-UV）或液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）。 由于其结构特点，PDC及其主要代谢产物可能具有较弱的紫外吸收；因此，紫外检测无法有效追踪和定位它们。因此，有必要通过诸如LC-MS/MS背景扣除等数据处理方法获取二次色谱图，以在色谱图上定位可能的外源新峰（图10和11，以下情况中的D-E-F）。 图10 与人酸化肝 S9 系统孵育后的 PDC 的 LC-UV（A：120 分钟样品；B：0 分钟样品；C：空白样品）和 LC-MS/MS 谱图（D：背景扣除后；E：120 分钟样品；F：空白样品）。 图11 酸化 S9 和肝细胞孵育后的 PDC 的 LC-UV（A：240 分钟样本；B：0 分钟样本；C：空白样本）和 LC-MS/MS 谱图（D：背景扣除后；E：240 分钟样本；F：空白样本）。 化合物分子大小会影响结构解析的复杂性。与抗体药物偶联物（ADCs）类似，由于空间位阻，其有效载荷在释放后通常会由细胞色素P450（CYP）酶代谢。然而，对于ADCs而言，通常只考虑有效载荷的释放模式和代谢产物。抗体部分主要通过体内的分解代谢机制降解，而肽和连接子则可能被水解酶代谢。因此，在分析可能的代谢产物并判断代谢变化位点时，需要考虑有效载荷、肽和连接子。目前，常用的数据处理软件主要是通过代谢特征的质量变化进行库匹配，并结合基于化学键断裂的详尽匹配。因此，在PDCs的代谢物鉴定（MetID）数据处理中，既使用手动分析也使用软件计算。随着分子量（化学键数量）的增加，其计算复杂度相较于小分子化合物呈几何级数增长。因此，需要升级软件和算法以应对这一挑战。算法对于提高PDCs的代谢物鉴定（MetID）效率很重要。 4.4 PDC 代谢物鉴定案例研究 以下是一个基于含环肽和可裂解连接子的前药载体（PDC）体外代谢的案例研究。所用仪器如图 12所示。 对酸化肝S9（pH=5）和肝细胞孵育系统中该PDC的代谢情况进行了比较。在酸化S9孵育系统中，仅在LC-UV光谱中发现母体药物和一种代谢物M1的紫外峰，而通过背景扣除（样品减去空白基质）在LC-MS/MS中可发现另一种主要代谢物M2的质谱峰（图11）。通过比较MS和MS2信号，证实了在连接子水解后获得了环肽M1和有效载荷M2。由于环肽的特征紫外吸收主要由某些氨基酸贡献，M2的紫外吸收较弱，在LC-UV上无法有效检测，只能通过LC-MS/MS识别检测。 在肝细胞孵育系统中，由于代谢物水平较低，在液相色谱-紫外检测（LC-UV）中未发现显著的代谢物峰，但在液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）中经过背景扣除处理后发现了两个低丰度代谢物M3和M4（图3.15）。通过比较MS和MS2信号，判断载荷-连接子部分未发生变化，而代谢变化主要是肽部分的水解。比较每个氨基酸残基的分子量和质量变化，得出水解后生成的肽。 图15 酸化 S9 和肝细胞孵育后丙酮酸脱氢酶复合物代谢途径的差异。 该PDC被发现主要通过连接子在酸化的S9中水解，从而释放有效载荷M2和环肽M1；在质谱中，环肽部分水解产生M3和M4，而连接子保持稳定。从代谢途径的差异（图15）可以看出，有效载荷的代谢释放模式也具有肿瘤环境靶向性（相对于肝代谢）。 此外，偶联药物中常用的 Val-Cit-type型连接子在小鼠血浆中不稳定，这是由于小鼠血浆中Ces1c酶的高表达能够水解这些连接子；尽管在人体血浆中其表达量非常低，但使用小鼠作为动物模型来研究药代动力学时，会存在较大差异，这一点需要更多关注。在对这类化合物的研究中，我们还通过体外血浆孵育系统证实，在小鼠血浆中产生的游离有效载荷远高于在人体血浆中产生的量。 5 总结与展望 随着肽和连接子技术的创新性发展，抗体药物偶联物（PDCs）具有广阔的发展前景。PDCs的代谢研究同时包括对其代谢稳定性、靶向性和有效载荷释放的评估。本文总结了PDCs的代谢特征和研究策略，并分享了一个代谢物鉴定（MetID）案例。预计会有更多的PDCs被设计和开发出来，为患者带来福音。 ● 30种血脑屏障穿透肽汇总 ● 44种血脑屏障受体靶向肽汇总及文献 ● 20种可被基质金属蛋白酶切割的多肽 ● 18种肿瘤血管内皮细胞靶向肽