HJ-004-02

BeOne的降解剂BG-60366似乎已终止研发。 EGFR降解剂赛道再传利空。据外媒报道，上周BeOne（百济神州）针对晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌患者的BG-60366Ⅰ期临床试验，在clinicaltrials.gov网站上被标注为“研究进行中、不再招募”；该试验入组在33例时即暂停，远低于最初计划的93例目标。 当被问及这一调整时，BeOne发言人表示，该研究“已暂停，我们正在评估现有研究数据”。尽管公司尚未正式确认终止研发，但BG-60366的前景愈发不明朗，为这一在研资产的未来蒙上阴影。 目前尚无迹象表明，最新数据中究竟是何种情况促使BeOne暂停试验，但不排除出现不良事件的可能性。 值得关注的是，其他同机制在研药物的进展依旧稀少。据肿瘤研发管线数据库OncologyPipeline显示，目前另有四款EGFR降解剂处于临床开发阶段，但均尚未公布研究结果。 海思科制药的HSK40118是一款靶向EGFR突变体的降解剂，自2023年起进入临床研究，用于治疗肺癌。C4 Therapeutics的CFT8919则仅靶向L858R突变；该公司在今年2月的最新公告中表示，将依据其中国临床试验数据制定海外开发策略，相关数据原定于一季度末公布，但截至目前仍未披露任何更新。 此外，和径医药还有两个项目：HJ-002-03和HJ-004-02，其中后者是最新进入临床试验的品种—— HJ-002-03：和径医药研发的口服高选择性、广谱EGFR PROTAC，针对EGFR常见突变、奥希替尼耐药突变（含C797S）及罕见突变，旨在克服TKI耐药。临床前显示良好PK与显著抑瘤效果，已获中美IND批准，进入中国I期临床，评估晚期NSCLC的安全性、耐受性及初步疗效。 HJ-004-02：和径医药在研EGFR PROTAC，已启动中国I期（登记号CTR20254077），旨在评价安全性与耐受性，确定MTD/RP2D；2025年10月获CDE临床默示许可并同日获FDA IND批准，中美双报推进。 与此同时，BeOne似乎正在调整其EGFR领域的研发重心，着手开发两款在研药物BG-T187和BG-C0902，凭借其作用机制，有望与强生的Rybrevant展开竞争。前者是一款三特异性抗体，可同时靶向EGFR以及cMet的两个不同表位；后者则为抗体药物偶联物（ADC），将上述三特异性抗体与拓扑异构酶1抑制剂偶联而成。 部分在研EGFR降解剂一览 编译自：ApexOnco ●百济神州董事会即将“换血”，国际大佬空降！ ●OS翻倍！这款RAS抑制剂胰腺癌3期大获成功 ●恒瑞新班底官宣！冯佶653万年薪领跑

编者按：靶向蛋白降解剂（TPD）已成为新药研发的重要方向。通过公开渠道梳理，全球范围内有上百项TPD新药管线正在进行临床研究，主要包括了蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC®）和分子胶降解剂两大类，此外更多创新的TPD分子类型也正在涌现。例如，2025年在中国首次获批IND的1类新药中，也包括了10多款TPD疗法，彰显这一领域的发展活力。作为全球医药创新的赋能者，药明康德在TPD技术刚刚起步时就开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一站式赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现到临床试验阶段。 靶向蛋白降解（TPD）技术通过“清除”病理蛋白，突破了传统小分子药物依赖活性位点的限制，为 “不可成药”靶点提供了全新治疗策略，因此正在成为新药研发的热点方向。 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网及公开资料，2025年在中国首次获批IND的1类新药中就包括了10多款蛋白降解疗法，主要包括分子胶、PROTAC®类型，靶点包括IRAK4、EGFR、RAS、BTK、AR、HuR、BCL6、RBM39、Bcl-xL、CDK2等等。从适应症来看，这些新药获批IND的适应症以癌症为主，还包括一些自身免疫性疾病。 2025年，10多款蛋白降解剂1类新药在中国首次获批IND 作为TPD领域的代表性技术，PROTAC®分子通过招募E3泛素连接酶，将目标蛋白标记并引导至蛋白酶体降解，从源头上阻断病理机制。 作为一类新兴的分子类型，PROTAC®率先在癌症治疗研发领域取得重要突破。2025年在中国首次获批IND的1类新药中也包括了多款治疗癌症的PROTAC®药物，比如：百济神州研发的EGFR靶向嵌合式降解激活化合物（CDAC）BG-60366片，拟开发治疗EGFR突变型非小细胞肺癌，以及靶向CDK2的CDAC，拟开发治疗晚期实体瘤；正大天晴靶向BTK的TQB3019胶囊，拟用于治疗血液肿瘤，以及靶向Bcl-xL的注射用TQB3142，拟开发治疗晚期恶性肿瘤；百时美施贵宝靶向雄激素受体（AR）的BMS-986365，拟开发治疗转移性去势抵抗性前列腺癌；海思科靶向BCL6的HSK47977片，拟开发治疗非霍奇金淋巴瘤；诺华靶向AR的JSB462（luxdegalutamide）片，拟开发治疗前列腺癌；和径医药靶向EGFR的HJ-004-02片，拟开发治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌，等等。 除癌症外，在全球范围内，PROTAC®分子还在自身免疫疾病、神经退行性疾病等更广泛疾病谱中展现出应用潜力。2025年，至少两款针对自身免疫性疾病的PROTAC®分子1类新药在中国首次获批IND，包括Kymera Therapeutics和赛诺菲（Sanofi）联合开发的口服IRAK4靶向蛋白降解剂KT-474（SAR444656），拟开发治疗化脓性汗腺炎、特应性皮炎；多域生物靶向IRAK4的HPB-143片，拟开发治疗特应性皮炎等自身免疫性和炎症性疾病。 作为TPD的另一种主要形式，分子胶降解剂可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解。“分子胶”，顾名思义，它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应。 2025年在中国首次获批IND的1类新药中也包括了多款分子胶新药，比如：嘉越医药泛RAS抑制剂JYP0015片，拟开发治疗RAS突变的血液瘤、RAS突变的的实体瘤；达歌生物靶向HuR的分子胶降解剂DEG6498胶囊，拟开发治疗晚期实体瘤；劲方医药研发的分子胶泛RAS抑制剂GFH276片，拟用于RAS突变阳性或KRAS扩增的晚期实体瘤患者；万春宏基在研的RBM39靶向分子胶降解剂ST-01156胶囊，拟开发治疗恶性实体瘤，等等。 除了分子胶与PROTAC，还有其他新形式的蛋白降解剂1类新药也于2025年获批IND，比如弼领生物研发的蛋白降解剂纳米偶联药物BL0175，该产品可肿瘤微环境中持续释放蛋白降解剂，拟开发用于绝经后激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。 很高兴看到在产业共同努力下，更多创新成果加速从实验室走向临床。除了上述进展，在全球范围内，TPD新药研发领域也在2025年迎来一系列新进展，包括监管及临床开发进展，此外还有多家国际大型药企通过通过战略合作与并购持续加码，以及相关新锐公司获得融资等等。这些动态反映出行业对TPD技术前景的期待——通过直接降解致病蛋白，有望针对传统药物难以干预的“不可成药”靶点，为疾病治疗开辟新的路径。 一体化CRDMO平台赋能蛋白降解疗法研发 尽管TPD技术拓展了“不可成药”靶点的干预前景，但将这类药物转化为临床可用药物仍面临多重挑战。作为全球医药创新的赋能者，药明康德在TPD技术刚刚起步时，就开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一站式赋能平台，助力全球合作伙伴高效推进药物从早期发现迈向临床试验阶段。 以PROTAC®为例，这类分子结构复杂，涉及双靶点识别、连接子调控与成药性优化等多重挑战，显著提高了药物从设计到推向临床的研发难度。为应对PROTAC®药物开发中“双靶点识别”这一核心挑战，药明康德构建了一个包含逾40亿个双功能分子的专有DEL库。该库中的分子由双功能连接子连接而成，一端衔接靶向E3连接酶或POI的配体，另一端则携带多样化的活性基团（warhead），三者中的任意组分均可负载DNA条形码。这类化合物库可大幅加快PROTAC®候选分子的识别与优化进程，助力项目高效推进。 在双功能化合物库加速配体筛选的同时，连接两个配体的连接子结构同样是影响PROTAC®功效的关键因素。针对这一需求，药明康德的PROTAC®平台已成功合成超过1000种不同类型的连接子，并常备50余种高频使用连接子，助力快速响应筛选与优化需求。 为进一步提升双功能分子的筛选效率，药明康德还配备了双功能一珠一化合物（OBOC）DEL平台。相比溶液态DEL，OBOC DEL提供了更直接、明确的三元复合物识别能力。此外，命中的双功能分子还可通过光切方式从微珠上释放，可直接进入后续的生化或细胞实验验证流程。 依托一体化研发平台，药明康德可系统赋能PROTAC®从结构验证到分子机制解析、从DMPK评估到制剂优化全流程开发。公司构建了完善的研究体系，支持验证三元复合物形成及泛素-蛋白酶体通路介导的靶点降解，并搭建了专门应对溶解性、吸收性与代谢稳定性挑战的DMPK研究平台，同时提供多样化制剂方案，提升口服生物利用度。 再以分子胶药物发现为例，早期研发阶段中，无偏倚药物筛选的低命中率始终是一大挑战。为助力合作伙伴有效应对这一难题，药明康德采取了“双轨并进”的策略，构建起一套兼顾广度与深度的化合物库体系：一方面，通过多样化的DNA编码化合物库（DEL）大范围探索新靶点；另一方面，借助聚焦化合物库精细化研究已知蛋白体系，提升发现效率。 在分子胶药物的早期发现过程中，药明康德不仅依赖DNA编码化合物库进行筛选，还不断引入并整合多种先进技术，以助力合作伙伴拓展分子胶药物的发现能力。其中，亲和筛选质谱（ASMS）提供无标记筛选手段。药明康德构建了一个涵盖超过37万个小分子的广谱化合物库，通过比较这些分子在单蛋白与双蛋白条件下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白–蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，从而识别出潜在促互作的小分子。 与此同时，公司还部署高通量筛选（HTS）技术。在“一孔一化合物”的自动化运行模式下，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，HTS能迅速锁定具备生物活性的候选分子，大幅提升筛选效率与准确性。通过将ASMS与HTS等多维筛选工具与DEL平台深度融合，药明康德打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓宽了分子胶在多类靶点上的研发空间。 展望未来，药明康德将继续依托一体化、端到端CRDMO平台，助力合作伙伴解锁靶向蛋白降解的更多可能，为全球癌症和其他疾病患者带来新的希望。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。