PIT-565

近日，诺华证实已对其早期研发管线进行重大调整，终止6个早期抗肿瘤项目并引入2款新型候选药，其中之一是针对B细胞恶性肿瘤的CD3/CD19/CD2三特异性抗体PIT565（详见下一代TCE之共刺激信号的选择：我们从CAR-T学到了什么？）。 诺华做出这个决定可能是基于在CD19靶向的T细胞接合剂（TCE）治疗肿瘤的赛道，竞争极其激烈。例如，阿斯利康的同靶点药物Surovatamig（AZD0486）已进入3期临床并取得了相当亮眼的结果（滤泡性淋巴瘤的ORR达96%），而PIT565仍处于数据披露有限的1期阶段。 而与此同时，诺华将继续推进PIT565用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）及类风湿关节炎（RA）的临床试验。 PIT565的策略调整带来了一些启示：尽管目前在临床阶段的CD19靶向的TCE几乎都是针对B细胞恶性肿瘤而立项设计，而后拓展至自免适应症的，然而越来越多的证据表明，针对肿瘤及自免的TCE所需要达到的目标不尽相同，由此需要更深入的分子差异化设计及研发策略。 在靶向CD19的TCE开发中，针对“杀伤肿瘤”与“重置自免”这两个目标，药理逻辑和临床终点有着本质的区别： 1. 治疗目标：爆破 vs. 洗牌 肿瘤（血液瘤）：目标是彻底清除（Eradication）。肿瘤细胞具有无限增殖性，即使残留极少量克隆也可能导致复发。因此，关注点在于最大耐受剂量（MTD）下的极速杀伤能力和缓解深度（CR）。 自免疾病：目标是免疫重置（Immune Reset）。核心在于清除致病性的B细胞库（如AtM细胞），打破自身抗体的生成链。关注点在于T细胞有效耗竭深度与健康B细胞的重建（Repopulation）。 2. 抗原负荷与“首剂效应” 血液瘤：高负荷带来的剧烈反应。 肿瘤细胞数量巨大，首次给药（First Dose）时T细胞大规模激活，极易诱发剧烈CRS（细胞因子风暴）。 自免疾病：低抗原密度下的精准清除。 挑战：自免患者的B细胞总量虽少，但致病亚群（如AtM）可能隐匿在深层组织。药物需在极低抗原浓度下仍具高亲和力，同时要避免过度激活T细胞导致系统性炎症。 3. 抗原密度：肿瘤异质性 vs. B细胞亚群异质性 CD19的抗原密度（Antigen Density）是决定TCE疗效的关键物理参数。肿瘤的异质性导致部分细胞可能处于抗原极低表达状态，成为复发的根源。 此外，在接受CD19靶向治疗后，肿瘤细胞可能通过内吞或基因剪切将CD19密度降至1,000 ABC（Antibodies Bound per Cell）以下（抗原调减；Antigen Modulation）。 自免患者外周血B细胞CD19密度较高（15,000 - 25,000 ABC），药物浓度足、清除快。但在骨髓与炎症组织这些局部微环境中，细胞往往受到IFN-γ等细胞因子的影响，可能进一步诱导CD19的短暂内吞或表达波动，导致“致病性B细胞库”的清除深度受限。 因此，对于肿瘤治疗来说，TCE成功的关键是捕获并杀死这些“低抗原密度”的残留肿瘤细胞，使用双TAA（如CD19/CD20）或加入共刺激信号（如CD28或4-1BB是目前的主流策略。 而对于自免疾病来说，TCE设计的关键是深度清除组织深处的处于不同B细胞发育阶段的致病细胞。 4. 组织分布：外周血 vs. 避风港 肿瘤领域：关注药物在血液和淋巴结中的浓度，因为大部分淋巴瘤克隆在此聚集。 自免领域：更关注深层组织渗透。致病细胞常隐匿在组织深处如骨髓、肾脏或（关节）滑膜中。这也是为什么诺华的 PIT565 (CD19/CD3/CD2) 在自免治疗中可能更有优势，因为CD2信号能辅助T细胞穿透这些“避风港”。 突触稳定性：在免疫学中，免疫突触 (Immunological Synapse) 是T细胞（或NK细胞） 与其目标细胞（如抗原提呈细胞APC或肿瘤细胞）之间形成的具有高度组织性的特异性接触界面。 免疫突触的形成需要信号（CD3/TCR）和粘附（CD2/CD58等）的共同作用。CD2与CD58的结合能增强T细胞与靶细胞之间的黏附作用，形成更稳定的免疫突触（图1），超分子活化复合物（SMAC）结构，包含由TCR聚合体构成的中心区（cSMAC）及由黏附分子（LFA1）构成的黏附环（pSMAC），从而形成深度耦合。 图1. CD3/TCR和CD2/CD58合作形成免疫突触 这种“牛眼”状免疫突触也是CAR-T细胞免疫突触所具备的特质，可能也是为什么CAR-T杀伤力更强、更持久。而普通的TCE介导的免疫突触更像是随机散布在接触面上的多个“点状接触”。 这种增强的结合力有助于T细胞进入组织龛位（Niche），清除那些逃避了传统B细胞耗竭疗法（如CD20单抗）的顽固致病克隆。  从现有的临床数据来看，CAR-T对于组织内部B细胞的深度清除及免疫重置效果明显优于传统TCE。因此，下一代TCE能否模拟CAR-T的机制及药效是成药的关键。 5. 安全性门槛：生死关头 vs. 长期质量 肿瘤领域：对CRS和ICANS（神经毒性） 的容忍度相对较高。只要能救命，3级CRS是可以接受的代价，且患者通常需要住院管理，可以及时对相关毒副作用进行干预。 自免领域：安全性要求极度苛刻。患者通常寿命预期较长，对严重毒性（G3+）基本零容忍。研发关注点是如何通过阶梯剂量 (Step-up Dosing) 或遮蔽技术 (Masking) 实现完全门诊化（甚至居家）治疗。 6. 药代动力学（PK）要求 肿瘤领域：通常追求长半衰期以确保持续压制肿瘤，甚至不惜造成长期的B细胞缺失。 自免领域：追求“快进快出”或精准可控。长期B细胞缺失会导致严重的感染风险（如低丙种球蛋白血症）。理想的状态是：迅速清除致病B细胞，然后让药物代谢，使新生幼稚B细胞（Naive B cells）尽快恢复以重建正常免疫。 综上所述，针对肿瘤及自免这两种适应症，TCE需要采用差异化的分子设计、筛选策略、临床方案以满足不同的临床需求。 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标