AZD-4721

介绍 几十年来，掌跖脓疱病（PPP）一直被归类为银屑病的脓疱型；然而，越来越多的临床和遗传学证据支持将其视为一种独立的疾病。PPP给患者带来的负担不仅表现为持续的身体症状，例如：疼痛和皲裂是常见的银屑病症状，同时也会造成相当大的心理困扰。尽管其他银屑病症状的治疗取得了进展，但掌跖脓疱病（PPP）的治疗仍然非常困难，治疗抵抗率和复发率都很高。目前的治疗策略较为分散，且往往基于经验，对相当一部分患者的疗效有限。这种持续存在的治疗缺口凸显了在掌跖脓疱病（PPP）治疗中迫切需要更具针对性、基于机制的干预措施。 目前正在研究的一种引人注目的治疗策略靶向Janus激酶 (JAK) 和信号转导及转录激活因子 (STAT) 通路，该通路是细胞因子驱动免疫反应的核心介质。该信号通路传递来自多种与掌跖脓疱病 (PPP) 发病机制相关的关键促炎细胞因子的细胞内信号，包括白细胞介素-8 (IL-8) 和白细胞介素-36 (IL-36)。早期临床病例报告，尤其是涉及托法替尼的病例报告，已证实其在难治性PPP患者中取得了良好的疗效，包括疾病显著缓解或完全缓解的病例。口服给药途径、能够同时影响多种免疫通路以及起效迅速等特点，使JAK抑制剂成为治疗这种难治性疾病的一种很有前景的治疗药物。 然而，关于JAK抑制剂在掌跖脓疱病（PPP）治疗中的长期安全性、有效性和临床定位，仍存在一些重要问题。本综述整合了JAK抑制剂的作用机制、疗效和安全性数据，旨在明确其在PPP治疗领域中的地位，并提出基于循证医学的治疗指导原则以及优先研究方向。解决这些不确定性对于改善这种难治性疾病患者的预后至关重要。 了解掌跖脓疱病 掌跖脓疱病（PPP）是一种相对少见的炎症性皮肤病，影响0.05%至0.12%的人口，主要发生于中年女性（占病例的70%至80%）。在众多危险因素中，吸烟是最显著的可控因素，与疾病的发生和复发密切相关。其他值得注意的相关因素包括代谢综合征、肥胖和自身免疫性甲状腺疾病，这些因素共同凸显了PPP的多重系统性影响。接触某些环境因素，例如上呼吸道感染、牙科感染、金属接触和心理压力，表明遗传易感性和外部诱因在PPP的发生和持续发展中存在关联。 临床上，掌跖脓疱病（PPP）分为两种类型：A型，以水疱先于脓疱出现，很少与斑块状银屑病相关；B型，以原发性脓疱为特征，与斑块状银屑病的相关性更强。炎症性脓疱通常出现在红斑鳞屑基底上，有时会发展为角化过度斑块。根据分布模式，PPP可分为三种：聚集型、散在型和混合型。尽管PPP呈局限性分布，但它会引起剧烈的身体不适，例如疼痛、瘙痒以及抓握和负重部位的皲裂，从而导致严重的功能障碍。新出现的数据表明，掌跖脓疱病（PPP）中，手掌和足底易发生脓疱性炎症，这是因为密集的汗腺导管会通过因claudin-I减少而减弱的紧密连接间隙渗漏富含IL-1的汗液，同时摩擦应力会激活Piezo-I通道，从而放大角质形成细胞中IL-36和IL-1β的表达，而这些细胞本身就高表达IL-36、SIOOA8/A9和I型干扰素。这些事件破坏了E-钙黏蛋白的黏附，引发局限于肢端皮肤的中性粒细胞海绵状脓疱。 此外，汗腺导管和汗腺导管内的角质形成细胞也表达IL-17，这表明汗腺系统是皮肤炎症的直接参与者。偶尔，在远处受机械应力的部位会出现继发性病变，表现为短暂性脓疱或慢性鳞屑性红斑，这可能与Köbner化和驻留记忆T细胞驱动的IL-36/IL-17-CCL20-CCR6信号通路有关。高达76%的掌跖脓疱病（PPP）患者会出现指甲受累，表现为甲剥离、点状凹陷和甲下角化过度。严重病例可能与Hallopeau肢端皮炎重叠，导致指甲脱落或远端指骨骨溶解。此外，部分患者会出现关节受累，包括与脓疱性关节骨炎（PAO）和SAPHO综合征相关，进一步反映了PPP的全身炎症性质。皮肤病生活质量指数和EQ-5D等生活质量评估指标显示，掌跖脓疱病（PPP）患者的生活质量受损程度明显高于斑块状银屑病患者。精神共病，尤其是抑郁症和焦虑症，十分常见，而可见皮损带来的耻辱感往往会加剧这些症状。 组织病理学上，掌跖脓疱病（PPP）的特征是表皮内出现海绵状脓疱，真皮内可见大量中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞浸润。这种局部免疫激活会导致无菌性脓疱形成，并最终导致瘢痕形成，从而加重疾病带来的身体负担。近期共聚焦显微镜检查显示，显微镜检查进一步揭示了特征性的角化过度、角化不全、棘层和颗粒层增厚、真皮毛细血管扩张、血管周围炎性浸润以及真皮-表皮交界处的表皮内微脓疱。组织学分析一致表明，脓疱内存在大量中性粒细胞浸润，并被T细胞、肥大细胞和调节性免疫细胞包裹。辅助性T细胞（Th细胞），包括Th1、Th2和Th17，是驱动免疫反应的细胞因子的主要来源。掌跖脓疱病（PPP）皮损的细胞因子谱分析显示IL-17A/C/F、IL-22、IL-23、IL-8和IL-1水平升高，反映了Th17驱动的炎症反应。值得注意的是，这些病灶内一部分CD161+GATA3+ T细胞共表达IL-4和IL-5，表明Th17细胞具有向Th2细胞转化的可塑性。这种部分转化可能导致炎症在IL-23或IL-17阻断后仍持续存在。JAKI/TYK2抑制剂通过靶向IL-23、IL-1、IL-6和IFN-γ等上游细胞因子，可以抑制核心Th17反应和这些可塑性Th2细胞成分，从而为PPP中更广泛的免疫调节疗效提供机制解释。 除了已知的细胞因子通路外，新出现的证据表明，上皮屏障功能障碍和微生物相互作用也是导致掌跖脓疱病（PPP）的致病因素；在脓疱中检测到细菌DNA挑战了长期以来认为PPP是一种无菌性疾病的观点。总而言之，这些发现凸显了PPP带来的沉重负担和治疗耐药性，并强调了持续开发靶向免疫调节疗法的必要性。 目前PPP的治疗现状 尽管对多种药物和非药物干预措施进行了评估，但掌跖脓疱病（PPP）的持续疾病控制仍然是一项重大的治疗挑战。在全身治疗中，阿维A酸和口服补骨脂素联合长波紫外线（PUVA）光疗显示出最稳定的疗效，尤其是在采用协同维甲酸-PUVA方案联合治疗时。然而，停药后复发很常见，一些研究表明PUVA浸泡疗法的疗效有限。同时，一些小型研究显示，辅助疗法，例如低剂量环孢素、四环素类抗生素和格伦茨射线疗法，疗效有限。甲氨蝶呤虽然广泛用于治疗银屑病关节炎，但由于其在PPP中的疗效有限，通常被视为二线药物。 对于局限性病变，治疗通常首先采用局部用药，包括强效皮质类固醇、维生素D类似物、维甲酸类药物和角质溶解剂。然而，这些局部用药往往只能提供短暂或部分改善，因此需要尽早过渡到全身治疗或光疗。生物制剂虽然对斑块型和泛发性脓疱型银屑病疗效显著，但在掌跖脓疱病（PPP）中疗效欠佳，提示其潜在的免疫发病机制可能有所不同。APIS3和CARD14基因的变异进一步将PPP与斑块型银屑病区分开来，凸显了二者独特的易感性。 因此，靶向IL-17、IL-23、IL-36和IL-1的疗法，包括司库奇尤单抗、古塞库单抗、斯佩索利单抗和阿那白滞素，也显示出疗效有限且不稳定。尽管掌跖脓疱病（PPP）皮肤表现出显著的IL-23/Th17通路活性，但中和单一上游细胞因子的疗效有限。在一项3期临床试验中，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗的PPPASI-75缓解率仅约为27%，未能达到其主要终点。生物制剂疗效的差异凸显了一个关键的局限性：大多数生物制剂靶向单一细胞因子或受体，这对于像PPP这样涉及先天性和适应性免疫通路重叠的疾病而言可能不足以发挥作用。因此，人们对作用范围更广的疗法越来越感兴趣。口服PDE-4抑制剂阿普米司特正是此类疗法的代表，它通过调节细胞内信号传导来降低包括IL-11-IL-8在内的促炎介质的水平。多项开放标签研究，包括APLANTUS试验，支持了其有限的临床获益和良好的耐受性，尽管也观察到了胃肠道不适、头痛和光敏性等副作用。 原发性浆细胞性肺炎（PPP）是由复杂的免疫环境驱动的，其特征是细胞因子上调，从而促进中性粒细胞募集和慢性炎症。基于此，人们开始研究靶向上游调控因子的新型药物。新兴疗法包括RIST4721（一种CXCR2抑制剂，可阻断IL-8介导的中性粒细胞迁移）和CSL324（一种针对G-CSF受体的单克隆抗体）。同样，IL-36和IL-1抑制剂（例如spesolimab、anakinra）也正在早期临床试验中进行评估。尽管这些药物前景可观，但大多数仍处于实验阶段，缺乏真实世界数据。 在此背景下，JAK抑制剂代表了一种极具前景的治疗进展。这些口服药物通过阻断JAK-STAT信号通路，可同时抑制多种炎症通路。细胞因子是协调炎症的关键免疫信号分子，而JAK可向下游传递60多种细胞因子受体的信号。这种广泛的作用机制解释了近期病例系列中托法替尼、乌帕替尼和巴瑞替尼所报道的显著疗效。它们的优势众多：广泛的免疫调节作用、起效迅速、作用可逆且可口服。初步报告和早期病例系列显示，JAK抑制剂在治疗掌跖脓疱病（PPP）方面疗效显著，尤其是在其他治疗无效的难治性病例中。这些观察结果的一致性支持在临床试验中对其进行进一步研究，并可能重新定义PPP的治疗。 JAK-STAT通路：PPP中的机制解析和治疗抑制 炎症性皮肤病通常源于复杂的细胞因子网络，阻断单一通路很少能达到预期效果。这一复杂网络的核心是 Janus 激酶 (JAK) 家族，这是一类胞内非受体酪氨酸激酶，负责转导来自 I 型和 II 型细胞因子受体的信号。JAK 家族于 20世纪 90 年代被发现，并以罗马神话中的 Janus 命名，反映了其双结构域结构。JAK（JAKI、JAK2、JAK3、TYK2）能够将胞外细胞因子信号转化为协调的基因表达程序。在真皮层中，JAK 调节先天性和适应性免疫反应：白细胞介素-6 (IL-6) 和干扰素-γ (IFN-γ) 激活 JAKI/JAK2 通路；常见的γ链细胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21）激活JAK1/JAK3通路；而IL-12/IL-23则通过JAK2/TYK2通路传递信号。泛JAK抑制剂通过阻断常见的γ链（IL-2、IL-4、IL-7、IL-15）和gp130家族（IL-6、IL-31）以及IFN-γ、IL-23和IL-36的信号传导，从而同时抑制关键的炎症通路。严重联合免疫缺陷病中观察到的JAK3突变表明，这些通路对于维持免疫完整性至关重要。相反，JAK-STAT活性失调可引发病理性炎症、角质形成细胞异常增殖以及皮肤疾病中的慢性免疫激活。 虽然目前尚无研究明确证实掌跖脓疱病（PPP）病变中存在JAK-STAT信号通路过度激活，但来自增生性和炎症性病变模型的平行证据强烈支持JAK-STAT信号通路可能过度激活的假设。在此背景下，暴露于前述的触发因素，尤其是在具有遗传易感性的个体中，似乎会激活以IL-23、IL-17、IL-22、IFN-γ和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）为主的细胞因子网络。根据模型系统，这些配体与受体复合物结合，募集JAKI、JAK2或TYK2，导致STAT蛋白磷酸化、核转位以及CXCL8、SIOOA8/A9和ICAM-I等基因的转录，这些基因与PPP中的角质形成细胞增殖、中性粒细胞浸润和慢性炎症相关。 同时，IL-23刺激真皮T细胞激活JAK2-STAT4通路，维持IL-17和IL-22的产生。在病变微环境中，这些T细胞释放促炎细胞因子IFN-γ和GM-CSF，它们分别通过JAK1/JAK2-STAT1和JAK2-STAT5通路传递信号，进一步增强趋化因子和其他炎症介质的转录。这些STAT依赖性通路的整合可能驱动中性粒细胞趋化因子级联反应，建立富含中性粒细胞的炎症微环境，最终可能表现为海绵状脓疱。鉴于所有上游配体均汇聚于该趋化因子级联反应，JAK抑制剂可占据JAK亚型（包括TYK2）的ATP结合域，从而阻断STAT的跨磷酸化。 STAT 磷酸化作用的丧失导致二聚化、核转位和 DNA 结合受阻，从而抑制促炎靶基因的转录，导致细胞因子崩溃 。 靶向JAKS可降低下游STAT介导的细胞因子生成，从而减轻疾病活动。第一代泛JAK抑制剂，如托法替尼和巴瑞替尼，具有广泛的抑制谱。托法替尼虽然最初是作为JAK3抑制剂开发的，但它也能阻断JAK1和部分JAK2，从而干扰γ链和炎症细胞因子的信号传导。巴瑞替尼优先抑制JAK1和JAK2，主要靶向JAK5的ATP酶，从而阻断STAT蛋白的细胞内信号转导。 此后，人们研发出了更具选择性的药物：乌帕替尼靶向JAK1，而德克拉替尼通过变构作用于TYK2假激酶结构域，可有效抑制IL-11-IL-12、IL-23和I型干扰素，且不影响JAK1-3的催化活性。然而，选择性与剂量相关。更高的暴露量会降低特异性，而泛JAK抑制剂对JAK2的抑制通常会导致剂量依赖性贫血凸显了JAK2信号通路与红细胞生成之间的联系。相比之下，deucravacitinib对TYK2的选择性不影响造血通路，临床数据也支持这一区别，数据显示在治疗剂量下未观察到细胞减少症。然而，用于评估选择性的磷酸化STAT检测可能无法完全反映体内生物学结果，这强调了开发更具预测性的功能性生物标志物的必要性。 总之，这种机制基础与PPB（一种以细胞因子环路失调为特征且难以进行简单治疗的疾病）密切相关。此外，PPP病变表现出IL-23/Th17活性增强、IL-36驱动的NF-κB激活以及中性粒细胞募集。JAK抑制剂通过靶向共同的信号中间体，可以同时抑制多种细胞因子通路。例如，JAK抑制剂可以减弱IL-6、IFN和γ链细胞因子的活性，这可能有助于解决PPP转录组学研究中发现的Th17-Th2转变。与中和单一细胞因子的单克隆生物制剂不同，JAK抑制剂可以阻断多个通路，从而减少冗余并限制代偿性信号传导。这种抑制重叠的促炎通路的能力为 PPP 中的 JAK 抑制提供了令人信服的理由，尤其是在其他细胞因子靶向疗法失败的情况下。 JAK抑制剂治疗掌跖脓疱病的临床证据 Pan-JAK 抑制：托法替尼 新兴的临床证据支持JAK抑制剂（JAKi）对难治性掌跖脓疱病（PPP）及相关脓疱综合征的疗效，但数据仍然有限，且主要基于病例报告。需要开展或未来进行随机、双盲、对照试验，以最终确定其安全性和有效性。然而，多项报告强调了JAKi在不同患者群体中均取得了显著疗效，包括合并脓疱性关节骨炎（PAO）、SAPHO综合征和银屑病关节炎（PsA）的患者。 托法替尼是JAK抑制剂中研究最为广泛的药物，在这一新兴治疗策略中占据核心地位。多项独立病例报告证实，托法替尼能够有效改善对包括外用药物、光疗、传统全身用药和生物制剂在内的多种治疗方法均无反应的疾病。一个值得关注的病例描述了一位55岁男性，他自青少年时期就患有严重的掌跖脓疱病（PPP），在多种治疗失败后，使用托法替尼后病情显著改善。与这些发现相一致，一位患有斑块状银屑病和难治性PPP的患者，在开始口服托法替尼5 mg，每日两次后，两周内皮肤完全清除，关节症状也持续缓解。这一结果是在接受标准治疗14年后取得的，提示JAK抑制可能在先天性炎症级联反应中发挥着被低估的作用。 在多项报告中，托法替尼在治疗与SAPHO综合征相关的掌跖脓疱病（PPP）方面也显示出良好的前景，而SAPHO综合征通常对标准改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂无效。一项纳入40例接受托法替尼治疗的患者（其中25例被诊断为SAPHO综合征）的13项研究的广泛综述显示，托法替尼可显著改善皮肤病变和骨炎表现，并且与低剂量甲氨蝶呤联合用药显示出协同免疫调节作用。重要的是，不良反应罕见且通常较轻。除了手掌和足底，现有强有力的证据表明，JAK抑制剂还可以治疗其他脓疱型银屑病。在一例病例报告中，一名28岁男性难治性泛发性脓疱型银屑病患者，在每日两次服用5 mg托法替尼后，5天内脓疱完全清除。即使是类风湿性关节炎中由 TNF 抑制剂引起的矛盾性 PPP，对托法替尼也有反应，这表明其在各种临床表现中均有效。 选择性JAKI抑制剂：乌帕替尼和阿布替尼 JAKI选择性抑制剂可高效阻断细胞因子，同时基本不影响JAK2依赖性造血功能，从而扩大治疗指数。在两例合并掌跖脓疱病（PPP）和银屑病关节炎（PsA）的患者中，每日服用15 mg upadacitinib，疗程18周，病情显著改善，且未出现不良反应。值得注意的是，这两名患者之前都接受过 IL-17 抑制剂治疗；其中一名患者仅达到部分缓解，而另一名患者则出现了累及躯干的严重矛盾性皮疹。 同样，三例复发性掌跖脓疱病（PPP）患者，其特征为脓疱和角化过度交替发作，诊断困难，但在使用阿维A、甲氨蝶呤、阿普米司特和阿达木单抗等全身性药物治疗无效后，病情迅速好转。老年PPP患者常合并心血管疾病、糖尿病和免疫衰老等疾病，使治疗方案的选择更加复杂。选择性靶向JAK抑制剂，如乌帕替尼，由于JAK2相关副作用（如贫血和血栓形成）风险降低，可能具有更佳的风险获益比。一名68岁患有PPP及其他合并症的女性，在局部应用皮质类固醇、阿维A和司库奇尤单抗治疗无效后，对乌帕替尼治疗反应良好。她在三个月内达到完全缓解，除短暂的口周皮炎（与佩戴口罩有关）外，未见其他副作用，一年内未见复发。 在最近的一项病例系列研究中，5例长期患有掌跖脓疱病的患者在多种系统治疗无效后，接受了每日15mg的upadacitinib治疗。所有患者在4-8周内均有显著改善，其中3例脓疱完全消除，2例部分缓解。未报告严重不良事件，并在6个月的随访期内，患者对该治疗耐受良好。upadacitinib选择性抑制剂JAK可降低炎症介质的活性，从而调节先天性和适应性免疫系统。这种治疗机制可能缓解了2例难治性PPP患者达到完全缓解的原因，其中1例患者仅出现轻微的、短暂的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，为124U/L（正常上限为35U/L）。这种酶的升高与JAK抑制剂已知的可逆性肝细胞毒性一致，无需停止治疗。 儿童脓疱性皮炎（PPP）较为罕见，且由于获批疗法有限以及缺乏儿童临床试验数据，治疗难度极大。然而，一名患有严重PPP的8岁女孩，在接受局部卡泊三醇治疗三年后，尽管症状最初得到暂时缓解，但仍反复发作。随后，她接受了为期两个月的upadacitinib治疗，剂量为15mg/天。治疗后，她的PPPASI评分降低了96%，脓疱和指甲受累完全消退。治疗期间未报告不良事件，实验室检查结果也始终正常。其他病例报告进一步支持了upadacitinib的疗效。一名58岁女性，患有难治性PPP和脓疱性关节骨炎（PAO）长达10年，使用upadacitinib治疗后症状显著缓解。她在三个月内达到完全缓解，之后逐渐减量至每五天15mg作为维持剂量。在为期一年的随访期内未观察到复发。值得注意的是，一名患者在接种新冠疫苗后出现掌跖脓疱病（PPP），在标准治疗失败后，奥马珠单抗治疗取得了一定的疗效，但症状仍然明显。随后开始使用乌帕替尼治疗，并在一年后逐渐减量至每五天15毫克，最终达到完全缓解。与这些发现一致，一项前瞻性观察研究纳入了28例难治性掌跖脓疱病患者，每日服用15毫克乌帕替尼治疗，结果显示患者的临床症状和生活质量均有显著改善。尽管该研究存在一些局限性，例如缺乏对照组和随访时间较短，但观察到的疗效与之前的报道相符。 另一种JAK-I抑制剂阿布昔替尼在治疗难治性SAPHO综合征的掌跖脓疱病（PPP）症状方面显示出潜力。一名17岁男性，患有快速进展型SAPHO综合征4年，接受包括口服泼尼松龙和甲氨蝶呤在内的常规治疗后，症状仅部分缓解。随后，他接受了为期8周的急性期肌注倍他米松和米诺环素治疗，之后改为每日服用100mg阿布昔替尼进行维持治疗。初步皮肤科评估显示，患者面部有大量炎症性皮损，包括丘疹、脓疱、囊肿和结节，其中一些脓疱会流出脓液，随后形成黄色结痂或焦痂。经过一年的治疗，红斑和脓疱逐渐消退，最终留下萎缩性瘢痕，临床症状显著改善。此外，阿布昔替尼已被证实对与掌跖脓疱病临床表现重叠的脓疱性疾病有效。在两例出现脓疱性皮损的难治性嗜酸性脓疱性毛囊炎 (EPF) 患者中，每日服用 100mg 阿布昔替尼，其中一例患者在四周内完全缓解，另一例患者在一周内完全缓解，且未发生不良反应。这些结果表明，选择性 JAKI 抑制剂可能是治疗与掌跖脓疱病 (PPP) 具有共同嗜酸性炎症通路的难治性脓疱性皮肤病的一种安全有效的选择。 在另一项研究中，一名患有难治性SAPHO综合征的女性患者，其特征为持续性皮肤病变和胸痛，在接受阿布昔替尼治疗后病情显著改善。治疗16周后，皮肤病变完全消退，胸痛缓解，炎症标志物恢复正常，且未报告不良事件。阿布昔替尼的疗效不仅限于皮肤脓疱性病变，还可用于治疗包括骨炎和胸壁疼痛在内的全身性炎症表现。持久的临床疗效和良好的安全性凸显了选择性JAKI抑制剂在难治性掌跖脓疱病（PPP）和SAPHO相关掌跖红细胞增多症（PPR）治疗中的潜在价值。 TYK2选择性抑制：地克拉伐替尼 相比之下，TYK2选择性抑制剂deucravacitinib的疗效则更为复杂。一项回顾性分析评估了5例难治性掌跖脓疱病（PPP）患者的deucravacitinib 6mg/天的疗效。所有患者均曾接受过多种治疗，包括生物制剂、阿普米司特和PUVA疗法，但均告失败。治疗表现出特征性的反应模式：初始阶段病情加重，随后3例患者在16周时病情得到改善。其中1例有效患者需要联合使用甲氨蝶呤，提示可能存在治疗协同作用。2例患者因疗效不佳或合并强直性脊柱炎病情加重而停止治疗。安全性良好，仅报告了轻微感染，未发生严重不良事件。 JAKI/2 抑制：baricitinib 尽管巴瑞替尼的研究较少，但已显示出令人鼓舞的结果。在一个病例中，一名患有掌跖脓疱病（PPP）和特应性皮炎的患者，每日服用4毫克巴瑞替尼，4周内皮损消退。短暂停药后病情复发，重新服用4毫克/天后复发，之后成功减量。由于Th1/Th2失衡与PPP和特应性皮炎均相关，因此巴瑞替尼可同时有效治疗这两种疾病，优于仅用于治疗单一疾病的靶向特定细胞因子的生物制剂。另一名64岁男性类风湿性关节炎患者，在接受巴瑞替尼治疗一个月内，PPP完全消退。这些快速反应表明，在某些情况下，像巴瑞替尼这样同时抑制JAK1/2可能提供更有效的免疫调节方案。 然而，这些观察结果并非没有需要注意的地方。如前所述，在分别使用托法替尼和巴瑞替尼治疗幼年特发性关节炎和类风湿性关节炎期间，均有记录显示出现类似掌跖脓疱病（PPP）的矛盾性皮疹。这些矛盾性皮疹虽然罕见，但凸显了JAK抑制剂可能以意想不到的方式调节免疫网络，强调了密切临床监测的必要性。值得注意的是，在另一例病例中，托法替尼还逆转了TNF抑制剂诱发的PPP，这既强调了细胞因子通路调节在掌跖脓疱病（PPR）治疗中的应用前景，也揭示了其免疫学复杂性。 这些病例报告共同强调了一个共同的主题：JAK抑制剂，无论是广谱抑制剂还是选择性抑制剂，都能在难治性掌跖脓疱病（PPP）、SAPHO综合征及相关疾病患者中实现持续的疾病控制。表I列出了JAK抑制剂在PPP不同临床表现中的应用情况。 在PPP中使用JAK抑制剂的安全注意事项和实用指南 JAK抑制剂通常耐受性良好；然而，它们也存在一些风险，需要密切监测。在SAPHO-PPP系列试点研究中，托法替尼被证实能有效治疗难治性掌跖脓疱病（PPP）及其相关的指甲病变，从而改善患者的生活质量评分。然而，13例患者中有2例（15.4%）在治疗期间出现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。因此，研究者建议进行基线心血管风险评估并持续监测血脂。因此，需要进行长期随访以明确心脏事件、恶性肿瘤和血栓形成的风险，同时，对于既往有带状疱疹病史的患者，在JAK抑制剂治疗期间应密切监测感染情况。 阿布昔替尼常见的副作用包括恶心、头痛、鼻咽炎和哮喘，但在一名患有SAPHO综合征的患者每日服用100mg阿布昔替尼15个月期间，未观察到上述任何副作用。阿布昔替尼起效迅速且口服给药方便，使其成为缓解症状和预防疾病复发的潜在候选药物。 巴瑞替尼（JAK2抑制剂）除了治疗PPB外，还展现出其他有益作用，例如在COVID-19和干扰素相关疾病中抑制炎症反应。然而，JAK抑制剂的风险包括带状疱疹、血栓形成、主要不良心血管事件（MACE）和恶性肿瘤，且这些风险与剂量相关。上市后研究对比了托法替尼和TNF抑制剂，结果显示，在具有基线风险因素的患者中，托法替尼会增加癌症和心血管并发症的风险。值得注意的是，一项近期网络荟萃分析表明，与安慰剂相比，接受巴瑞替尼4mg每日一次、培非替尼100mg每日一次和乌帕替尼30mg每日一次治疗的类风湿性关节炎患者发生带状疱疹感染的风险更高。但在其他免疫介导的炎症性疾病（IMID）患者中未观察到此类风险增加。 如前所述，在一项包含28例PPP患者（10名男性，18名女性，平均年龄 36.3岁）的队列研究中，这些患者每日接受15 mg 的 upadacitinib治疗，出现了一些不良反应，例如4例患者（14.3%）出现痤疮样皮疹，2 例患者（7.1%）出现短暂性转氨酶升高（ALT/AST < 2 x ULN），以及 1 例患者（3.6%）出现轻度、可自行消退的肌酐升高。未发生严重感染、骨髓抑制或血栓栓塞事件。JAK 抑制剂可引起轻微的血液学改变，监测方案包括定期进行全血细胞计数、血脂谱、肝功能检查以及感染筛查 [78]。所有全身性 JAK 抑制剂均禁用于妊娠期，因为动物研究表明其具有胚胎毒性，并且在动物模型中还会损害精子发生。尽管人体数据非常有限，但近期一项对乌帕替尼暴露（128例妊娠）的登记分析发现，先天性异常的发生率并未明显增加，不良结局发生率与一般人群相似。此外，目前的建议是，由于存在潜在风险，应在受孕前至少4周停用JAK抑制剂，并在整个妊娠期和哺乳期避免使用。对于老年患者和儿童患者，必须权衡获益与风险，并进行严格的实验室和临床监测。此外，目前正在进行一项临床试验（NCT05710185），研究deucravacitinib在PPP中的安全性和有效性，这将提供有关其风险概况的宝贵数据。 在临床实践中，需要指南来指导掌跖脓疱病（PPP）患者在生物制剂和JAK抑制剂治疗之间的选择。治疗应首先进行诊断确认，包括PPPASI评分或医师总体评估（PGA）评分、脓疱记录以及排除泛发性脓疱型银屑病或慢性手部湿疹。初始治疗方案为：PPPASI评分<5的患者使用强效局部糖皮质激素或马沙骨化醇；PPPASI评分5-9的患者使用全身性阿维A酸联合补骨脂素-紫外线A或短期环孢素治疗；PPPASI评分2-10或伴有关节受累的患者使用甲氨蝶呤。PPPASI评分改善不足50%的患者应接受全身性生物制剂治疗。 对于传统系统疗法无效的患者，尤其是合并斑块状银屑病、炎症负荷较低或存在心血管危险因素而无法接受JAK抑制剂治疗的患者，生物制剂仍然是首选的初始治疗方案。古塞库单抗（第0周和第4周皮下注射100mg，之后每8周一次；第24周PPPASI评分降低75±34%）在这些病例中显示出持续改善PPPASI评分和良好的安全性。而当合并斑块状银屑病面积超过体表面积10%时，可考虑使用司库奇尤单抗（每周300mg，持续5周，之后每4周一次；PPPASI评分降低75±27%）。然而，对于需要快速清除脓疱的患者、对生物制剂无效的患者或伴有骨关节受累的患者，早期启动JAK抑制剂治疗可能是合理的。每天服用 15mg 乌帕替尼或每天两次服用5mg托法替尼，通常在2-4周内达到 PPPAS1-50，并在12-16周内使80%的病例完全清除脓疱 。这些药物通常在2-4周内取得明显的改善，恢复功能，并通过同时靶向 IL-6/lFN-y 轴来解决皮肤和全身炎症。 全面的基线评估必须包括血常规、肝功能检查、血脂检查、乙肝/丙肝和结核病筛查以及静脉血栓栓塞风险评估，并考虑在开始治疗前接种带状疱疹疫苗。持续的实验室和临床监测对于确保治疗安全性和指导治疗的连续性至关重要。应在治疗后第1、3和6个月进行监测，之后每3个月进行一次，监测项目包括血常规、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酐和血脂谱，以及感染和血栓形成的临床筛查。如果发生静脉血栓栓塞、恶性肿瘤或ALT持续升高（>3倍正常值上限），应停止JAK抑制剂治疗，并将治疗方案改为其他生物制剂（IL-17和IL-23）或短期环孢素治疗。 在某些特殊情况下，例如SAPHO综合征或中轴型骨髓炎，早期使用JAK抑制剂可能具有优势，因为它能够覆盖IL-6/IL-FN-γ骨髓炎通路。对于年龄大于12岁的儿童患者或265岁以上的老年人，JAK抑制剂的使用应仅限于注册研究或临床试验，未成年患者应每年进行生长板MRI检查。这种分步式治疗方案突出了生物制剂和JAK抑制剂的互补作用：生物制剂仍然是稳定期患者的一线治疗选择，而JAK抑制剂则可在生物制剂耐药或系统性病例中提供快速、广泛且可逆的疾病控制。最终，PPP的治疗选择应从僵化的分步算法发展为基于表型的个体化模式，其中生物制剂和JAK抑制剂的选择应根据疾病严重程度、合并症情况和控制病情的紧迫性而定。 总之，JAK抑制剂的安全性决定了必须进行全面的个体化风险获益评估，尤其对于存在心血管风险因素、恶性肿瘤易感性、潜伏性结核病、肝炎、既往带状疱疹病史以及需要更新免疫接种的患者。治疗期间，应定期进行实验室检查（血常规、肝功能、血脂），以便及早发现毒性反应。 未来方向 未来针对掌跖脓疱病 (PPP) 的 JAK 抑制剂治疗研究必须超越个案报道，转向定义严谨、以生物标志物为导向的临床研究。前瞻性、多中心、随机、双盲试验应比较不同 JAK 抑制剂（例如乌帕替尼、托法替尼、巴瑞替尼）与安慰剂或活性对照药物的疗效，以第16周的PPP-PASI 1-75为主要终点，以脓疱完全清除（计数 = 0）为关键次要终点。分层变量需要涵盖年龄（12 岁及以上儿童，采用体重调整剂量并每年进行生长板 MRI 检查；以及老年患者）、种族、基线疾病严重程度（PPPASI 2 ≥ 12 和 < 12）以及既往生物制剂暴露史，以便进行亚组疗效和安全性分析。基线和纵向生物标志物组合，例如血清 IL-6、可收集IL-22、IFN-γ、磷酸化STAT3和病变皮肤转录组标志物，以识别预测性应答者并监测靶点结合情况。联合治疗部分（JAK抑制剂+IL-23或IL-17阻断剂）值得纳入研究，以探索免疫协同作用和疗效持久性。长期安全性监测（2-12个月）至关重要，尤其需要关注JAK阻断剂在其他适应症中已记录的感染、血栓形成和恶性肿瘤风险。最后，利用分子和免疫学分析方法对JAK抑制下的PPP进行机制研究，可能揭示新的疾病通路。解决这些关键问题对于优化JAK抑制剂的临床应用以及确立其在治疗这种棘手疾病中的最终作用至关重要。 结论 总之，JAK抑制剂代表了一种治疗难治性掌跖脓疱病（PPP）的极具前景的治疗策略，能够显著改善对传统治疗无效患者的临床获益和生活质量。JAK抑制剂通过口服给药，同时阻断关键的炎症通路，即使在伴有PAO和SAPHO综合征的复杂病例中，也能实现快速而全面的疾病控制。为了将这类药物全面整合到PPP的治疗策略中，未来的研究必须优先开展前瞻性对照试验，以明确其长期安全性，比较其与生物制剂的疗效，并寻找指导个体化治疗的生物标志物。