Using a telemedicine-assisted airway model to improve the communication and teamwork of tracheal intubation during the coronavirus disease 2019 pandemic

Article

作者: Wu, Cheng-Yi ; Tien, Yu-Tzu ; Tseng, Wen-Pin ; Wu, Shih-Ni ; Huang, Chien-Hua ; Tsai, Min-Shan ; Lin, Chien-Hao ; Chen, Wei-Ting ; Lin, Hao-Yang

Introduction:

Isolated spaces impair communication and teamwork during tracheal intubation (TI) in suspected coronavirus disease 2019 patients. We thus aimed to evaluate the telemedicine-assisted airway model (TAM) to improve communication and teamwork during the pandemic.

Methods:

This two-stage prospective study included adult patients intubated in the emergency department of the National Taiwan University Hospital between 1 August 2020 and 31 July 2021. First, we randomised patients receiving TI in the standard setting into the conventional group (Con-G) and the isolation area into the isolation group (Iso-G). We evaluated the obstacles to communication and teamwork in an isolation scenario. Second, we developed the TAM to facilitate communication and teamwork between staff in separate spaces during TI and assigned patients to the TAM group (TAM-G). Communication and teamwork were evaluated using the Team Emergency Assessment Measure (TEAM). Subjective evaluations were conducted using a questionnaire administered to medical staff.

Results:

Eighty-nine patients were enrolled: 17, 34, and 38 in the Con-G, Iso-G, and TAM-G, respectively. The communication frequency (CF) of the Con-G and Iso-G was the highest and lowest, respectively. The CF of the TAM-G increased and approached that of the Con-G. The overall TEAM score was the highest in the Con-G and the lowest in the Iso-G, while the overall score in the TAM-G was comparable to that of the Con-G.

Discussion:

The TAM may improve communication and teamwork for TIs without compromising efficacy during the pandemic. This study was registered at ClinicalTrials.gov; registration numbers: NCT04479332 and NCT04591873.

2024-06-01·Thorax

Invasive versus non-invasive paediatric home mechanical ventilation: review of the international evolution over the past 24 years

Review

作者: Toussaint, Michel ; Ansay, Lise ; van Hove, Olivier ; Khirani, Sonia ; Fauroux, Brigitte ; Leduc, Dimitri ; Deconinck, Nicolas

Background:

Home mechanical ventilation (HMV) is the treatment for chronic hypercapnic alveolar hypoventilation. The proportion and evolution of paediatric invasive (IMV) and non-invasive (NIV) HMV across the world is unknown, as well as the disorders and age of children using HMV.

Methods:

Search of Medline/PubMed for publications of paediatric surveys on HMV from 2000 to 2023.

Results:

Data from 32 international reports, representing 8815 children (59% boys) using HMV, were analysed. A substantial number of children had neuromuscular disorders (NMD; 37%), followed by cardiorespiratory (Cardio-Resp; 16%), central nervous system (CNS; 16%), upper airway (UA; 13%), other disorders (Others; 10%), central hypoventilation (4%), thoracic (3%) and genetic/congenital disorders (Gen/Cong; 1%). Mean age±SD (range) at HMV initiation was 6.7±3.7 (0.5–14.7) years. Age distribution was bimodal, with two peaks around 1–2 and 14–15 years. The number and proportion of children using NIV was significantly greater than that of children using IMV (n=6362 vs 2453, p=0.03; 72% vs 28%, p=0.048), with wide variations among countries, studies and disorders. NIV was used preferentially in the preponderance of children affected by UA, Gen/Cong, Thoracic, NMD and Cardio-Resp disorders. Children with NMD still receiving primary invasive HMV were mainly type I spinal muscular atrophy (SMA). Mean age±SD at initiation of IMV and NIV was 3.3±3.3 and 8.2±4.4 years (p<0.01), respectively. The rate of children receiving additional daytime HMV was higher with IMV as compared with NIV (69% vs 10%, p<0.001). The evolution of paediatric HMV over the last two decades consists of a growing number of children using HMV, in parallel to an increasing use of NIV in recent years (2020–2023). There is no clear trend in the profile of children over time (age at HMV). However, an increasing number of patients requiring HMV were observed in the Gen/Cong, CNS and Others groups. Finally, the estimated prevalence of paediatric HMV was calculated at 7.4/100 000 children.

Conclusions:

Patients with NMD represent the largest group of children using HMV. NIV is increasingly favoured in recent years, but IMV is still a prevalent intervention in young children, particularly in countries indicating less experience with NIV.

2023-08-01·Omics : a journal of integrative biology

Correction to: Multi-Omics and Artificial Intelligence-Guided Drug Repositioning: Prospects, Challenges, and Lessons Learned from COVID-19, by Cong and Endo. OMICS 2022;26(7):361-371; doi: 10.1089/omi.2022.0068.

项与 CGX-1007 相关的新闻（医药）

2025-05-31

·Illumina因美纳

纳新逐光 ASCO2025因美纳每日速报 | ctDNA全景变异分析亮相NCI-MATCH，标志物研究领跑全球临床前沿

ASCO首日速报精彩内容因美纳研究速递NCI-MATCH 亚组分析：ctDNA匹配组织样本的全景变异检测在不符合纳入治疗组的少见癌种的应用ctDNA与肿瘤组织检测一致性83.4%，可作为组织检测的补充ctDNA可发现少见癌种中多病灶肿瘤异质性分子特征中国之声聚焦肺癌、乳腺癌及血液肿瘤领域的多项中国专家研究摘要，涵盖EGFR经典与非经典突变、HER2突变等多个重要生物标志物，精彩内容抢先呈现前沿技术动向全外显子和转录组分析助力滤泡性淋巴瘤（FL）分子分型和风险评估精准医学前沿第二代KRAS G12C抑制剂（G12Ci）联合其他抗肿瘤药物治疗策略在结直肠癌治疗中获得验证MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者接受双免联合治疗方案获益，支持其作为标准治疗选择因美纳研究速递01因美纳CGP ctDNA提供全面的分子图谱信息，助力临床研究亚组分析NCI-MATCH 亚组分析：ctDNA匹配组织样本的全景变异检测在不符合纳入治疗组的少见癌种中的应用（摘要3006）在癌症精准治疗的征程中，液体活检技术以其无创性和便捷性，为临床试验患者筛选提供了全新的视角。NCI-MATCH（NCT02465060）临床试验在筛选期间，5961例晚期肿瘤患者接受了二代测序（NGS），以评估是否符合纳入标准。其中，约60%的患者患有较为少见的肿瘤类型（除结直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌或前列腺癌外的癌种）。这些患者中大多数因缺乏符合试验要求的基因突变，而无法接受相应的试验治疗。因此，深入分析这些患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）特征，对于指导罕见肿瘤类型的临床试验患者筛选具有重要意义。本研究聚焦于NCI-MATCH筛选过程中部分未能匹配到治疗组的患者，通过因美纳的TruSight™ Oncology 500方案，对患者的ctDNA和匹配肿瘤组织进行全景变异分析。研究共纳入2253例名罕见肿瘤患者，其中2194个样本可评估，通过率高达98.6%。研究进一步分析了其中五种具有较大样本量（n>35）的肿瘤组织学类型：胆管癌（CCA，n=90）、小细胞肺癌（SCLC，n=59）、食管腺癌（EAC，n=37）、胰腺导管腺癌（PDAC，n=232）和唾液腺癌（SGC，n=47）。研究结果显示，这五种肿瘤类型的ctDNA与组织检测的一致性（PPAref_tumor）达到83.4%（范围：76.5%-97.9%）。在一致性低于75%的患者中，肿瘤细胞比例（以最大体细胞等位基因频率衡量）中位数仅为0.37%，而一致性大于等于75%的样本中则为6.49%。不同肿瘤类型的高频突变基因也各具特点，如CCA中的TP53、KRAS和IDH1；SCLC中的TP53和RB1缺失；EAC中的TP53、KRAS和ERRB2扩增；PDAC中的TP53和KRAS；以及SGC中的TP53。此外，研究还发现了一些仅在ctDNA中检测到的临床相关突变，如CCA中的IDH1，以及BRAF、TP53和PIK3CA在多种组织学类型中的突变。值得注意的是，微卫星不稳定性（MSI）在SCLC中最为常见，其次是CCA，且仅通过ctDNA检测发现。本研究为液体活检在罕见肿瘤精准治疗中的应用提供了有力证据。数据显示，在NCI-MATCH研究中，罕见肿瘤的ctDNA与组织检测一致性与常见肿瘤研究中的结果相当，表明液体活检可能是临床试验中匹配靶向治疗的可行筛选方式，尤其在肿瘤活检不可行或无法评估时。同时，ctDNA中检测到的某些特定突变可能反映了肿瘤在不同病灶中的异质性，这对于理解罕见肿瘤的复杂性具有重要意义。因美纳的TruSight™ Oncology 500方案在本研究中展现了其卓越的性能。作为一款全景变异分析工具，它能够检测多种基因变异类型，为研究人员提供了丰富的基因组信息。TruSight™ Oncology 500方案的高灵敏度和高特异性使其能够检测到低丰度的肿瘤细胞，这对于提高液体活检的准确性至关重要。随着液体活检技术的不断发展，TruSight™ Oncology 500有望在未来的临床试验和临床实践中发挥更大的作用，为罕见肿瘤患者提供更多精准治疗的机会。今日亮点2025ASCO中国之声临床研究进展肺癌领域EGFR突变型非小细胞肺癌摘要：2004讲者：Ligang Xing（Shandong Cancer Hospital and Institute, The Affiliated Cancer Hospital of Shandong First Medical University）Asandeutertinib（氘代奥希替尼衍生物）的II期研究（NCT05146219）评估了其对伴脑转移的EGFR突变NSCLC的疗效，29例患者每日单次接受160mg治疗剂量，其中27例初治患者未用过EGFR-TKI，2例T790M突变患者曾接受过1/2代EGFR-TKI。数据截止时中位随访16.4 个月，确认颅内客观缓解率（iORR）达93.1%，初治患者iORR为92.6%，中位颅内缓解持续时间（iDoR）和无进展生存期（iPFS）未达到；93.1%患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的TRAEs（≥10%）包括白细胞计数降低、中性粒细胞绝对计数降低、血小板计数降低、血清肌酸磷酸激酶升高、腹泻等（多数为1/2级）。该药物治疗局部晚期或转移性伴脑转移的EGFR突变NSCLC患者具有较好的疗效和良好的耐受性。摘要：3001讲者：Yunpeng Yang（Department of Medical Oncology, Sun Yat-Sen University Cancer Centeriza-bren（EGFR x HER3 双特异性ADC）的Ib期研究纳入73例携带非经典EGFR突变（如外显子20插入突变、KRAS G12C等）的NSCLC患者，给药剂量为2.5mg/kg，D1D8，Q3W。结果显示，7例EGFR外显子20插入突变患者中85.7%（6 例）确认部分缓解（cPR），8例KRAS G12C突变患者中3例cPR和1例待确认PR；常见血液学治疗相关不良事件（TRAEs）包括贫血（87.7%）、白细胞减少（74.0%）等，3级及以上TRAEs以血液学为主，TRAEs导致的停药率仅2.7%。研究表明iza-bren在这类患者中显示出可观的疗效和可控的安全性。小细胞肺癌摘要：3002讲者：Yan Huang（Department of Medical Oncology, Sun Yat-Sen University Cancer Center）此次报告的I期研究共纳入58例局部晚期或转移性小细胞肺癌（SCLC）患者，并接受过至少一次iza-bren治疗。结果显示，中位随访16.4个月，确认的客观缓解率（cORR）为44.8%，中位PFS为4.0个月。在采用2.5mg/kg剂量治疗的52例患者中，20例既往仅接受过1线PD(L)-1联合含铂类化疗（PBC）治疗，其cORR为75.0%，中位PFS为6.9个月。iza-bren显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可控。该结果强调了其作为SCLC一种新的治疗选择的潜力。乳腺癌领域HER2阳性乳腺癌摘要：1017讲者：Min Yan, MD（Department of Breast Disease, Henan Breast Cancer Center, The Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University & Henan Cancer Hospital）前瞻性、II期、非随机REIN研究（NCT05769010）探索了瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）单药或联合贝伐单抗治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效和安全性。研究结果显示，单药组和联合组的颅内客观缓解率分别为84.4%（27/32）和72.7%（16/22），两种方案均可获得较高的颅内缓解率，小剂量联合方案的安全性较好。三阴性乳腺癌摘要：1018讲者：Ting Li, MD（Department of Breast and Urologic Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center）单中心、单臂、II期临床研究（NCT04303988）探索了阿得贝利单抗和贝伐珠单抗联合顺铂/卡铂治疗伴活动性脑转移的三阴乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究入组35例活跃性脑转移患者，三联方案显示较好的颅内抗肿瘤疗效，中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）达到77.1%（27/35，其中5例患者完全缓解）。摘要：1019讲者：Yongmei Yin, MD, PhD（Department of Oncology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University）II期OptiTROP-Breast05研究（NCT05445908）的初步结果显示，芦康沙妥珠单抗一线治疗不可切除的晚期或转移性三阴性乳腺癌患者具有显著疗效，在41例患者中，客观缓解率达70.7%，疾病控制率为92.7%。神经系统肿瘤领域摘要：LBA2000讲者：Yuanyuan Chen, MD（State Key Laboratory of Oncology in South China, Sun Yat-Sen Univercity Cancer Center, United Laboratory of Frontier Radiotherapy Technology of Sun Yat-sen University and Chinese Academy of Sciences Ion Medical Technology Co., Ltd.）在一项随机、双盲、多中心II期研究（NCT04959500）中，安罗替尼联合STUPP方案治疗新诊断胶质母细胞瘤（GBM）显示出显著的临床获益。与安慰剂组相比，安罗替尼组的中位独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）明显延长（9.89个月 vs 5.85个月，HR=0.59，p=0.0043），IRC评估的客观缓解率也显著提高（16.88% vs 5.26%，p=0.0220）。常见3级及以上不良事件包括血小板减少（7.79% vs 1.32%）、中性粒细胞减少（6.49% vs 3.95%）等。研究到达IRC评估的PFS主要终点，待总生存（OS）数据成熟后，进一步进行分子病理学分析。安罗替尼联合STUPP方案治疗初诊GBM患者具有很好的疗效和良好的安全性，治疗流程简单可行。消化系统肿瘤领域摘要：LBA3502讲者：Ke-Feng Ding, MD, PhD（Department of Colorectal Surgery and Oncology, Key Laboratory of Cancer Prevention and Intervention, Ministry of Education, The Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine）III期ANCHOR研究显示，在RAS/BRAF野生型、不可切除的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，安罗替尼联合CapeOX疗效与贝伐珠单抗联合CapeOX相当，二者中位独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）均为11.04个月（HR=1.00，95% CI：0.84–1.18），达成非劣效性主要终点。两组安全性相似且可控。安罗替尼作为口服抗血管生成药物，其联合治疗为不可切除的RAS/BRAF野生型mCRC患者提供了便捷、有效的新选择。实体瘤摘要：3000讲者：Aaron Lisberg, MD（Division of Hematology/Oncology, University of California, Los Angeles）DB-1310（HER3靶向ADC）的I/IIA期试验纳入123例经治晚期实体瘤患者中65%为非小细胞肺癌（NSCLC），37.4%为EGFR突变型，17.1%伴脑转移。在42例可评估的EGFR突变NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为35.7%，中位无进展生存期（PFS）为7.0个月；最常见治疗相关不良事件（TRAEs）（>20%）包括恶心（36.6%）、贫血（35.8%）；30.9%患者发生≥3级TRAEs；5.7%发生间质性肺疾病（ILD，G1期6例，G2期1例）。该药物在经治患者中安全性可控，对EGFR突变NSCLC显示出抗肿瘤活性。摘要：3003讲者：Dan-yun Ruan, MD, PhD（Department of Clinical Research Center, Sun Yat-sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine, Sun Yat-Sen University）一项多中心、剂量递增和扩展的I期临床研究中，接受≥1次疗效评估的165例可评价疗效的晚期实体瘤患者的根据RECIST v1.1的客观缓解率（ORR）为41.2%（68例部分缓解[PR]），其中，10例HER2阳性脑转移晚期乳腺癌患者中有7例达到PR，其中1例患者的脑转移病灶在4个治疗周期后达到完全缓解。研究表明，TQB2102在HER2表达的患者中表现出良好的耐受性及可观的抗肿瘤活性。血液肿瘤领域淋巴瘤摘要：7001讲者：Tongyu Lin, MD, PhD（Phase I Clinical Trial Ward of Medical Oncology Center, Sichuan Clinical Research Center for Cancer, Sichuan Cancer Hospital & Institute, Sichuan Cancer Center, Affiliated Cancer Hospital of University of Electronic Science and Technology of China）针对多中心2017例新诊断自然杀伤T细胞淋巴瘤（NKTCL）患者，Ann-Arbor分期系统（AASS）分期显示患者分布不均匀，结果分化不足等局限性，研究者提出修订的分期系统，该方案更好地区分了不同阶段的临床结果，实现了更公平的患者分配，有望用于不同预后的NKTCL患者的分期，并可用于制定治疗策略和未来临床试验设计。摘要：7006讲者：Huiqiang Huang, MD, PhD（Sun Yat-sen University Cancer Center）多中心、开放标签、单臂、II期SCENT-2研究探索了信迪利单抗联合西达本胺（SC）序贯P-GemOx方案治疗初治结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（TN-ENKTL）患者的疗效和安全性，共47例入组。1年疾病控制率、无进展生存率和总生存期率分别为96.2%（95% CI：75.5-99.5）、97.5%（95% CI：83.6-99.6）、95.3%（95% CI：82.2-98.8）。SCENT-2研究的初步结果超出预期疗效。对于这一人群，它可能是一种有前景的化疗减少治疗和可控毒性的方法，待进一步研究探索。前沿技术赋能多组学技术摘要：7002讲者：Cong Sun, MS（Department of Lymphoma, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital）针对滤泡性淋巴瘤组织学分级的研究分析了831例患者的临床数据、149例患者的全外显子测序（WES）和63例患者转录组数据，发现FL3B和FL/DLBCL缺乏表观遗传调控因子CREBBP和KMT2D突变，但存在1p36.32缺失、3p21.1扩增等拷贝数变异，与预后不良相关；转录组显示随组织学分级升高，免疫通路活性降低，代谢通路活性升高，可能与MYC、IRF4、BATF表达上调有关。这些发现将FL3B和FL/DLBCL定义为与传统FL不同的B细胞淋巴瘤。FL1-2和FL3A在肿瘤微环境上存在差异，而非遗传特征上的差异。精准医学前沿国际药企类研究进展KRAS G12C突变型结直肠癌摘要: 3507讲者: Antoine Hollebecque, MD（Institut Gustave Roussy）标题: Efficacy and safety of olomorasib, a second-generation KRAS G12C inhibitor, plus cetuximab in KRAS G12C-mutant advanced colorectal cancerOlomorasib是一种有效的、选择性的第二代KRAS G12C抑制剂（G12Ci），在KRAS G12C突变型肿瘤中显示出良好的疗效和可控的安全性。研究者报告了olomorasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变型结直肠癌（CRC）患者的安全性、耐受性和最佳剂量的I/II期研究（NCT04956640）的最新结果。截至2024年11月13日，93例患者接受了剂量递增/扩大（n=49）或优化（n=44）的olomorasib联合西妥昔单抗治疗。结果显示，在KRAS G12C突变型CRC患者中，两种剂量水平的olomorasib联合西妥昔单抗显示出相似的抗肿瘤活性和可控的安全性，确定olomorasib联合西妥昔单抗的最佳剂量为100mg，BID。这些结果进一步支持将第二代KRAS G12Ci与其他抗肿瘤疗法联合使用，以改善经治KRAS G12C突变型CRC患者的预后。MSI-H/dMMR转移性结直肠癌摘要: 3501讲者: Heinz-Josef Lenz，MD（University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center）标题：Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) or NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded analyses from CheckMate 8HWIII期CheckMate 8HW研究评估了纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）对比化疗（一线）或NIVO单药（所有治疗线）在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）患者中的疗效和安全性。研究数据显示，一线治疗中NIVO+IPI组中位PFS达54.1个月，显著优于化疗组的5.9个月（HR=0.21）；所有治疗线中，NIVO+IPI组PFS也优于NIVO单药（HR=0.62）。NIVO+IPI组后续治疗需求显著低于化疗组（16% vs 73%）和NIVO单药组（18% vs 29%）。研究表明，NIVO+IPI联合方案显著延长PFS，减少后续治疗需求，支持其作为MSI-H/dMMR mCRC患者的标准治疗选择。{明日预告}美国时间: 2024年6月1日因美纳声音ctDNA与微生物全景分析助力鼻咽癌研究基因突变检测助力三阴性乳腺癌精准治疗中国之声临床研究硕果缤纷，聚焦肺癌、结直肠癌、乳腺癌等高发肿瘤的治疗新进展，深入探索MSI等泛癌种生物标志物在精准诊疗中的应用前景前沿技术赋能精准诊疗，在最新进展版块，ctDNA、甲基化检测及AI技术将如何助力肿瘤诊断与治疗，值得期待精准医学前沿聚焦肺癌、乳腺癌及消化道肿瘤中生物标志物驱动的靶向治疗研究，优化以ctDNA为核心的MRD疗效评估体系，联合多组学技术，探索更多的生物学机制，多项前沿成果即将揭晓，开启精准医学新篇章！本文转自医脉通肿瘤科公众号因美纳公司致力于推动和激发基因组学的发展而不断改善人类健康。专注创新使我们成为全球基因测序和芯片技术的领导者，并为全球范围的科研、临床和应用市场客户提供专业服务。我们的产品广泛应用于生命科学、肿瘤学、生殖保健、农业及其他新兴领域。欲了解更多信息，请访问www.illumina.com.cn或关注因美纳微信公众号。在肿瘤领域，因美纳致力于推动肿瘤个体化的识别与治疗，以创新技术加速肿瘤基因组学的革新。我们的技术广泛应用于肿瘤基因组学研究，病理学与肿瘤临床研究，肿瘤伴随诊断以及肿瘤精准医学的未来探索。因美纳公司在肿瘤领域的终极目标是：通过科学发现真正改变肿瘤患者及其家庭的生活。本文涉及的研究数据来源为北京时间5月31日ASCO官网披露的摘要（Abstract）数据。本文中所提及的摘要内容均来源于公开发表的学术会议资料。我们已尽力确保所引用内容的准确性，但不对其完全准确性承担任何责任。读者在使用或参考该内容时，应自行核实相关信息的准确性，并承担相关风险。上述摘要内容的版权和知识产权归原作者或相关机构所有。.

临床结果ASCO会议临床1期

2025-05-27

·药物分子设计

加州大学戴维斯分校Yuanpei Li等：多功能可量产纳米颗粒用于膀胱癌双模态光疗

研究背景膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，标准治疗包括经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)、膀胱内化疗和非肌肉侵袭性膀胱癌症免疫疗法(NMIBC)，以及肌肉侵袭性癌症根治性膀胱切除术和化疗。目前的疗法面临着几个挑战：单纯TURBT或膀胱切除术通常不足以预防复发，而膀胱内治疗则存在药物滞留不良、全身毒性和对膀胱组织渗透有限的问题。丝裂霉素C和卡介苗免疫疗法等化疗药物虽然有效，但会引起严重的副作用，并可能导致耐药性。光热疗法(PTT)已成为治疗晚期肿瘤的一种替代方案。PTT利用光敏剂(PS)将激光能量转化为热量，诱导高温介导的细胞死亡。这种不依赖氧气的机制可能会克服PDT与缺氧相关的局限性。因此，开发可同时诱导光动力疗法(PDT)和PTT效应用于膀胱癌症治疗的双模态PS，引起了科学家们的广泛研究。PS通常表现出近红外(NIR)吸收，具有近红外荧光(FL)成像能力，有助于在微观尺度上区分癌组织和正常组织，提高手术中的肿瘤切除的准确性。虽然FL成像因其高灵敏度而显示出术中或离体成像应用的前景，但其在体内的实用性受到生物组织中相对较低的穿透深度和强烈的光散射的限制。而光声(PA)成像将光吸收转化为声信号，具有高分辨率、深层组织可视化，克服了传统光学成像的许多局限性。此外，PA成像可以通过利用内源性吸收剂(如氧/脱氧血红蛋白)的差异光学吸收特性来提供功能性生物信息，如血氧水平、血红蛋白浓度和代谢活动。因此，将PA成像与PDT相结合，可以实时、无创地监测血氧饱和度，从而优化治疗计划并改善治疗结果。然而，PA成像中的视场(FOV)高度依赖于超声(US)换能器，通常将其限制在局部区域。此外，与FL成像相比，PA成像的灵敏度较低。因此，整合PA和FL成像为全面的癌症诊断和治疗监测提供了一种强大的方法，将功能信息与药物积累细节相结合，从而协同克服每种技术的局限性。Multifunctional and Scalable Nanoparticles for Bimodal Image-Guided Phototherapy in Bladder Cancer TreatmentMenghuan Tang, Sohaib Mahri, Ya-Ping Shiau, Tasneem Mukarrama, Rodolfo Villa, Qiufang Zong, Kelsey Jane Racacho, Yangxiong Li, Yunyoung Lee, Yanyu Huang, Zhaoqing Cong, Jinhwan Kim*, Yuanpei Li*, Tzu-Yin Lin*Nano-Micro Letters (2025)17: 222https://doi.org/10.1007/s40820-025-01717-0本文亮点1. 焦脱镁叶绿酸a-双氨基喹啉共轭脂质纳米粒(PPBC LNPs)由脂质基赋形剂配制，并使用微流体组装而成，具有优异的生物相容性和稳定性，具有较好的临床应用前景。2. PPBC LNPs具有卓越的光声和荧光成像能力，能够实现高分辨率、深层组织穿透和高灵敏度成像，用于跟踪药物生物分布和光疗疗效。内容简介合理设计能够将治疗效果与药物分布和肿瘤状态的实时监测相结合的多功能纳米平台是癌症纳米医学中一种很有前途的方法。加州大学戴维斯分校Yuanpei Li等人构建了焦绿酸a–双氨基喹啉结合脂质纳米颗粒(PPBC-LNP)，该纳米颗粒可以作为图像引导光疗法的双模态系统用于癌症膀胱的治疗。PPBC-LNP不仅在光激活时表现出强大的光动力和光热效应，而且表现出强烈的自噬阻断作用，有效诱导膀胱癌症细胞死亡。此外，PPBC LNPs具有卓越的光声(PA)和荧光(FL)成像能力，能够实现高分辨率、深组织穿透和高灵敏度的成像，用于跟踪药物生物分布和光疗疗效。具体而言，PA成像证实了PPBC LNPs在肿瘤内的有效积累，并预测了光动力疗法的治疗结果，而FL成像证实了它们在肿瘤部位的长期保留长达6天。PPBC LNPs显著抑制膀胱肿瘤生长，仅需两剂纳米颗粒和激光治疗，几个肿瘤就完全消融。此外，PPBC LNPs用脂质赋形剂配制，并使用微流体技术组装，以提高生物相容性、稳定性和可扩展性，显示出临床转化的潜力。这种多功能纳米颗粒代表了在膀胱癌症治疗中进一步发展的一种有前景的候选物。图文导读I PPBC LNPs的制备和表征及其光诊断特性通过将焦脱镁叶绿酸和双氨基喹啉偶联合成PPBC单体，其结构通过NMR光谱得到证实(图1a)。SPC、DSPE-PEG2000和胆固醇被掺入纳米粒子(NP)中，以提高其在体内的稳定性和生物相容性。随后，利用微流体平台合成LNP，可以精确控制混合条件并实现大规模生产(图1b)。如图1c所示，10 mL min⁻¹的总流速(TFR)和2:8的流速比(FRR)(乙醇/水)制备出最理想的NP。在这些条件下，PPBC LNPs的平均流体动力学直径为48.1 nm，多分散指数(PDI)为0.20。进一步优化组分比表明，PPBC:SPC:DSPE-PEG2000:胆固醇的配方为1:2:2:1，制备了平均粒径为125 nm的均匀NP，PDI < 0.2 (图1d)。重构的LNPs的平均粒径为107 nm，呈典型的球形形态，粒径分布窄，PDI为0.15，近中性电荷为1.72 mV(图1e，f)。PPBC表现出高封装效率 > 98%. 此外，冻干的PPBC LNPs粉末 + 4 在°C下保持6个月不影响其稳定性，而重组的PPBC LNPs在 + 4 °C(图1g)。这些发现突出了PPBC LNPs进一步扩大规模和临床应用的潜力。图1. (a)PPBC的化学结构。(b)用于合成PPBC LNPs的微流体系统示意图。(c)通过改变TFR、FRR优化PPBC LNPs尺寸和PDI。(d)脂质成分浓度比(n=3)。(e)代表性DLS数据。(f)重构PPBC LNP的TEM图像；比例尺：50纳米(插入)、400纳米。(g)重组PPBC LNPs在+4 °C下的稳定性。(h)PPBC和PPA的荧光(FL)光谱(激发，412nm)。(i)使用SOSG作为ROS指示剂测量的PPBC LNPs的光动力效应(¹O₂产生)。(j)PPBC LNPs的光诱导高温(n=3)。(k)PPBC LNPs在水溶液中产生PA信号。(l)PPBC LNPs在680-820nm处的光谱PA振幅。鉴于PPBC的卟啉衍生结构，研究了PPBC LNPs的光散射特性。荧光光谱显示，PPBC表现出与PPA相同的特征发射波长，表明PPBC LNPs保持了PPA的光学性质(图1h)。为了评估PPBC LNPs的光疗效果，在体外研究了活性氧(ROS)的产生和光诱导热疗。如图1i所示，单线态氧(¹O₂)传感器绿色(SOSG)的荧光强度在光照下以剂量依赖的方式增加，而在没有光照的情况下保持不变，这证实了PPBC LNPs的ROS产生是由光有效触发的。PPBC LNP产生的高温在光照射下达到59 °C(图1j)，该温度足以在2分钟内对癌症细胞造成不可逆的损伤。PPBC LNPs溶液的温度升高与激光功率、溶液浓度和暴露时间相关，表明其具有发热能力。此外，研究发现PPBC LNPs表现出优异的热光稳定性，能够承受连续几个加热和冷却循环，而不会显著损失发热能力。PPBC LNP的光转换效率(η)计算为32.7%。这些结果表明，PPBC LNPs表现出强大的PDT和PTT特性，表明它们具有有效光疗的潜力。鉴于PPBC LNPs在近红外区域的强光吸收，评估了其作为光声(PA)成像造影剂的潜力。与水和背景对照相比，PPBC LNPs溶液在680 nm激光激发下显示出显著增强的PA对比度(图1k)。此外，近红外范围内的PA信号光谱与PPBC LNPs的光吸收光谱紧密对齐，证明了它们在近红外区域内作为PA造影剂的有效性(图1l)。II 细胞摄取和抗溶酶体/自噬作用为了评估细胞摄取，用PPBC-LNP处理T24人膀胱癌症细胞，并在处理后2、4、8和24 h获取荧光图像。如图2a、b所示，PPBC-LNP被膀胱癌症细胞迅速内化，并表现出时间和剂量依赖性积累。为了进一步阐明PPBC LNPs的细胞摄取机制，测试了各种内吞抑制剂对其内化的影响。T24细胞用不同的摄取抑制剂预处理，包括氯丙嗪(CPZ，网格蛋白介导的内吞抑制剂)、金雀异黄素(caveolae介导的外吞抑制剂)和阿米洛利(macropinocytis抑制剂)。值得注意的是，在低温下孵育和暴露于染料木素显著抑制了PPBC LNPs的细胞摄取，而其他抑制剂没有显示出显著的效果(图2c，d)。这一发现表明，PPBC LNPs在T24细胞中的内化是一个能量依赖性过程，主要通过小窝介导的内吞作用发生。随后，监测了用不同浓度的PPBC LNPs处理的细胞的PA信号。在含有PPBC LNPs摄取细胞的组织模拟成像体模中，清楚地观察到强烈的PA信号(图2g)，信号强度以浓度依赖的方式增加(图2e)。这些结果进一步强调了PPBC LNPs不仅作为PDT的光敏剂，而且作为PA和FL成像的有效成像造影剂的潜力。由于PPBC被设计为光敏剂和自噬抑制剂的结合物，因此假设它会在溶酶体中积累并进一步导致自噬抑制。为了验证这一点，使用CLSM研究了PPBC LNPs与溶酶体的共定位。如图2f、h所示，随着时间的推移，PPBC LNPs的信号与LysoTracker的信号越来越重叠，在孵育8 h后达到0.73的Pearson相关系数，表明PPBC LNP在溶酶体中有效积累。为了进一步评估PPBC LNPs对溶酶体完整性的影响，用葡聚糖AF 488处理细胞，葡聚糖AF 488是一种通常局限于完整溶酶体内的荧光标记物。在T24和UPPL细胞中，PPBC LNPs处理诱导了葡聚糖AF 488的弥漫性细胞质分布，表明溶酶体膜的通透性(LMP)(图2i)。值得注意的是，在相同浓度下，自噬抑制剂氯喹(CQ)与PPBC LNPs相比表现出较弱的LMP。接下来，使用蛋白质印迹分析检测了关键自噬标志物微管相关蛋白1轻链3(LC3B)和多价体1(SQSTM1/p62)的水平。自噬抑制通常表现为LC3B-II和p62水平同时升高。与对照组相比，用PPBC LNPs处理的细胞显示出LC3B-II的剂量依赖性升高。有趣的是，PPBC LNPs诱导了高分子量(HMW)-p62物种的显著产生，而单-p62水平相应降低(图2j)。先前的研究表明，药物或自噬相关基因缺陷引起的氧化还原应激可以诱导HMW-p62的产生，表明p62寡聚化和自噬受损。因此，HMW-p62的形成似乎归因于PPBC LNPs诱导的自噬抑制和适度的氧化还原应激。这种自噬抑制特征是PPBC的一个关键属性，特别是考虑到传统的PDT已被证明可以激活自噬，这可能会导致治疗耐药性。通过抑制自噬，PPBC具有克服这种耐药性机制的巨大潜力，从而提高光敏剂在膀胱癌症治疗中的疗效。图2. (a)T24膀胱癌症细胞对PPBC LNP的摄取随时间的增加而增加；比例尺：50 μm。(b)PPBC LNPs的时间依赖性和(c)能量依赖性细胞摄取。(d)不同的内吞抑制剂对T24细胞摄取PPBC LNPs的影响。用金雀异黄素(20 µM)处理显著抑制了摄取，金雀异色素是一种小窝介导的内吞作用抑制剂。(e)g图中所示的PA信号的相应量化。(f)h图中共定位的Pearson’s相关系数(Pearson’s R)。(g)680 nm下PPBC LNPs标记的T24细胞的US/PA图像；比例尺：2 mm。(h)PPBC LNPs与溶酶体的共定位分析；细胞核用Hoechst 33342染色；比例尺：20 μm。(i)负载右旋糖酐AF 488的T24细胞暴露于氯喹(CQ，10 μM)或PPBC LNPs(10 μM)24 h的代表性图像；细胞核用Hoechst 33342染色；比例尺：20 μm。(j)处理12 h的T24细胞中自噬相关蛋白(p62，LC3B)的免疫印迹。III 光疗效果的体外评估在人和小鼠膀胱癌细胞系中探索了PPBC LNPs介导的光疗效果。如图3a、b所示，PPBC LNPs即使在没有光照的情况下也表现出强烈的细胞毒性，这主要是由于其固有的自噬阻断特性。重要的是，光治疗显著增强了PPBC LNPs的抗癌作用。在T24细胞中，光处理组的IC₅₀值为0.28 µM，比非光处理组(2.1 µM)低七倍。此外，PPBC LNPs的细胞毒性遵循光剂量依赖性趋势。值得注意的是，PPBC LNPs对正常细胞的毒性较低(IMR-90)，IC₅₀约为25µM。众所周知，PDT依赖于产生ROS，特别是¹O₂，以诱导癌症细胞死亡。为了检测细胞内ROS水平，使用2'，7'-二氯荧光素二乙酸酯(DCF-DA)作为指示剂。如图3c所示，在PPBC LNPs介导的光疗后，ROS水平显著升高，而与对照组相比，单独使用PPBC LNPs治疗的变化很小。鉴于线粒体是细胞中ROS的主要来源，还测量了线粒体ROS(MitoROS)水平。与总体ROS产生一致，在光处理组中观察到明显的MitoROS的爆发。PDT诱导的氧化应激会损伤线粒体，导致线粒体功能障碍。线粒体功能障碍的一个标志是线粒体膜去极化，这反映在线粒体膜电位(MMP)的降低或丧失。为了评估MMP，使用四甲基罗丹明乙酯(TMRE)，这是一种由于MMP的负电荷而在线粒体中选择性积累的染料。具有高MMP的健康线粒体可以吸引并保留更多的TMRE，从而产生强烈的荧光信号。在所有组中，只有PPBC-LNP加光治疗组显示出可忽略的TMRE信号，这表明膀胱癌症细胞中MMP的损失和线粒体损伤(图3d)。线粒体是参与介导细胞Ca²⁺稳态的关键细胞器，调节各种细胞信号通路，如代谢、细胞分裂和细胞死亡。Ca²⁺通过MMP驱动的线粒体钙单转运蛋白(MCU)进入线粒体。当MMP受损时，MCU往往会失调，导致不受控制的Ca²⁺内流和过载。由于PPBC LNPs介导的光疗导致MMP去极化，随后使用Fluo-4 AM测量细胞内Ca²⁺水平，使用Rhod-2 AM检测线粒体Ca²⁺水平。如图3e、f所示，与对照组相比，光照的PPBC LNPs组中细胞质和线粒体中Ca²⁺超载，而仅PPBC LNP组没有引起Ca²⁺内流的显著变化。这些发现与之前的结果一致，其中PPBC LNPs加上光表现出增强的线粒体损伤，而单独使用PPBC LNP对线粒体的影响有限。为了进一步了解PPBC LNPs介导的细胞毒性，评估了凋亡指标、caspase-3/7活性。在光处理组和非光处理组中，观察到caspase -3/7活性的剂量依赖性增加，光处理显著引发了T24细胞中caspase -3/7活性的激增(图3g)。为了进一步证实PPBC LNPs介导的光疗诱导的细胞凋亡，采用了Annexin V/Zombie Red(ZR)染色。流式细胞术分析显示，即使在0.2 µM的低浓度下，在两种膀胱癌症细胞系中，与所有其他组相比，PPBC-LNP结合光诱导的细胞凋亡水平最高(图3h)。随后，进一步评估了下游凋亡标志物聚ADP核糖聚合酶(PARP)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的底物和DNA损伤标志物组蛋白H2A.X。蛋白质印迹分析显示，切割的PARP和组蛋白H2A水平显著增加，呈剂量依赖性。X在PPBC LNPs介导的光疗后，证实了细胞凋亡和广泛的DNA损伤的诱导(图3i，j)。这些发现进一步证实了PPBC-LNP介导的光疗法对膀胱癌症细胞的凋亡诱导作用。综上所述， PPBC LNPs介导的光疗导致线粒体功能障碍，并进一步诱导膀胱癌中胱天蛋白酶3/7依赖性凋亡，导致细胞死亡。图3. 在光照或不光照的情况下暴露于PPBC LNPs的(a)T24和(b)UPPL膀胱癌症细胞的生存曲线(n = 3). (c)不同处理组的细胞中ROS和MitoROS产生的流式细胞术分析。(d)以TMRE为指标的MMP分析；细胞核用Hoechst 33342染色；比例尺：20 μm。暴露于PPBC LNPs(有或没有光照)的T24细胞的(e)细胞内和(f)线粒体中钙(Ca²⁺)的内流。(g)经PPBC LNPs(0.5 µM)介导的光疗后，T24细胞中caspase -3/7活性增加。(h)不同处理组的膀胱癌症细胞的凋亡测定(0.2 µM)。用PPBC LNPs加光照的(i)T24和(j)UPPL细胞中凋亡和DNA损伤相关蛋白(PARP、切割的PARP、组蛋白H2A.X)的免疫印迹。L：在光照下，30 mW cm⁻²(633 nm LED阵列)持续30秒。IV 癌症异种移植模型中的双PA和NIR-FL成像接下来，在携带原位膀胱肿瘤的小鼠中研究了PPBC LNPs的PA和FL成像能力。首先，在尾静脉注射PPBC LNPs(10 mg kg⁻¹)前后进行US/PA成像。US/PA成像在这种原位模型中特别有利，因为超声提供了详细的解剖背景，而PA成像检测来自造影剂PPBC LNP的信号。此外，通过扫过近红外波长，这种方法可以同时检测来自PPBC LNPs的PA信号和来自血红蛋白的内源性信号，区分其氧化和脱氧状态。通过光谱分解PPBC LNPs、脱氧血红蛋白和氧合血红蛋白的不同PA信号模式，监测了纳米粒子的积累，并评估了TME内的关键功能标志物，如氧饱和度。随着时间的推移使用相同的小鼠(图4a)在US成像提供的解剖背景下得到。注射前的US/PA图像有助于从B型超声和脱氧血红蛋白和氧合血红蛋白中识别膀胱区域内的肿瘤肿块，但图像中没有PPBC LNP信号。尾静脉注射PPBC LNPs后，监测到信号逐渐增加，持续24 h，然后在48 h时信号减弱，表明PPBC LNP在肿瘤块内动态积聚(图4b)。值得注意的是，通过US/PA成像观察到，激光治疗后血液信号(脱氧血红蛋白和氧合血红蛋白)发生了显著变化。具体而言，脱氧血红蛋白信号在PPBC LNPs积聚的区域大幅增加，表明有效PDT的氧气消耗主要来自血液(图4c)。此外，定量测量表明，注射PPBC LNP后，总血红蛋白水平基本保持不变(图4e)，但光治疗显著降低了总氧饱和度(图4d)。这进一步表明，ROS的产生主要是通过消耗血红蛋白中的氧气，而不是通过肿瘤微环境中总血红蛋白含量的变化。这种实时、无创的功能性超声/PA成像技术的应用增强了我们对缺氧和代谢因素在推动肿瘤进展和调节治疗反应中的作用的理解。同时，使用Lago X成像系统通过FL成像监测PPBC LNPs的生物分布，通过荧光素酶转染的T24细胞的生物发光追踪肿瘤。如图4f，g所示，FL成像显示PPBC LNPs在注射后24 h在肿瘤部位出现峰值积聚，这与PA成像结果一致。值得注意的是，FL信号持续长达6天，表明FL成像的高灵敏度。同时表明PPBC LNPs在肿瘤中的保留时间延长。这种延长的保留尤为重要，因为它表明通过自噬抑制具有持续治疗作用的潜力。此外，当与激光治疗相结合时，光疗的延长注射后窗口为治疗计划提供了更大的灵活性，可能会提高患者的依从性和便利性。主要器官和肿瘤的体外FL成像显示，静脉注射24 h后，PPBC LNPs在肿瘤中大量积聚，与其他报道的基于PPA的NP相比，肿瘤积聚增强。在肺、肝和肾中也检测到明显的信号，这可能是由于PPBC LNPs的尺寸约为100 nm，分别可能促进卟啉衍生物的肺积聚和肾清除模式。图4. (a)不同时间点监测PPBC LNPs、脱氧血红蛋白和氧合血红蛋白的体内PA信号模式(n = 3); 比例尺：5 mm。LT：激光治疗。(b)来自肿瘤内PPBC LNPs的PA信号的定量分析，如图所示(黄色虚线圆圈)。a图中LT前后24 h肿瘤内的(c)脱氧血红蛋白信号和(d)氧饱和度的定量分析。LT：激光治疗。(e)a图中肿瘤内总血红蛋白PA信号的定量分析。(f)不同时间点(n=3)小鼠体内PPBC LNPs(静脉注射10 mg kg⁻¹)原位T24肿瘤的生物发光和的荧光生物分布图像。(g)f图中肿瘤部位荧光信号的定量分析。V 光疗效果的体内评估为了评估肿瘤部位的光敏效应，首先分析了PPBC LNPs介导的光疗产生的ROS和热量。基于荧光成像的定量分析显示，肿瘤中的ROS水平显著升高(图5b)。此外，PPBC LNPs表现出强烈的光热效应，显著提高了肿瘤部位的温度(图5c)。这些结果表明，PPBC LNPs在体内光疗方面具有巨大的潜力。接下来，评估了PPBC LNPs介导的光疗的抗肿瘤疗效。携带皮下膀胱肿瘤的小鼠在第1天和第8天接受PPBC LNPs(静脉注射10 mg kg⁻¹)。根据PA和FL成像结果，PPBC LNPs在注射后24 h在肿瘤部位显示峰值积聚。因此，每次给药后24 h，肿瘤暴露于激光照射(680 nm，0.6 W cm⁻²)3 min(图5a)。如图5d、e所示，与对照组相比，用PPBC LNPs和激光治疗的膀胱肿瘤的生长受到显著抑制，五分之三的肿瘤在两个治疗周期后完全消融，这表明PPBC LNPs介导的光疗具有强效作用。此外，治疗显示出良好的安全性，整个治疗期间体重稳定就是证明(图5f)。为了进一步研究组织水平的变化，在治疗结束时收集了肿瘤，并分析了特定蛋白质的表达。如图5g所示，与对照组相比，用PPBC LNPs和激光治疗的肿瘤显示出明显的组织损伤(H&E)，Ki-67(细胞增殖标志物)表达降低，切割的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(凋亡标志物)、LC3B和p62水平(自噬抑制标志物)升高，表明肿瘤部位的增殖减少，凋亡和自噬抑制增强。主要器官的组织病理学评估显示没有异常，进一步证实了治疗的生物相容性。这些结果表明，PPBC LNPs可以通过抑制自噬和诱导凋亡来有效抑制甚至消融肿瘤，突出了它们在体内强大的自噬抑制和光疗作用。图5. (a)皮下膀胱肿瘤(UPPL)模型的治疗时间表。在第1天和第8天注射PPBC LNPs(静脉注射10 mg kg⁻¹)。然后在每次注射后24 h用激光(680 nm，0.6 W cm⁻²，3 min)治疗肿瘤(n = 5). (b)使用DCF-DA作为ROS指示剂，在光照后对肿瘤部位的ROS产生进行体外成像和定量分析(n = 5). (c)激光照射下PPBC LNPs在肿瘤部位的光热效应(n = 5)。 (d)治疗期间肿瘤体积变化(n = 5)。 (e)治疗结束时的肿瘤重量。(f)治疗期间体重变化。(g)皮下肿瘤组织的H&E染色和IHC-Ki67、切割的caspase-3、LC3B和p62染色，H&E：苏木精和曙红；IHC：免疫组织化学，比例尺：2mm(4×)；0.1毫米(20×)。为了更好地评估PPBC-LNP对膀胱癌症的治疗效果，使用原位膀胱癌症小鼠模型，用400微米光纤照射整个膀胱(图6a)。与图5中的数据一致，PPBC可以在原位膀胱癌症部位特异性积累，并观察到PPBC-LNP介导的光疗法显著增加ROS的产生(图6b)。将患有原位膀胱肿瘤的小鼠分为两组，用或不用PPBC LNPs(静脉注射10 mg kg⁻¹)治疗，然后在给药后24 h进行激光治疗。在第5天，通过测量萤光素酶活性来监测肿瘤生长。生物发光成像显示，对照组的肿瘤信号急剧增加，表明原位膀胱肿瘤呈侵袭性生长(图6c)。相比之下，用PPBC LNPs加激光治疗的组显示出显著降低的生物发光信号(图6d)。值得注意的是，一只小鼠的肿瘤信号完全缺失，表明治疗后肿瘤完全消融。与异种移植物模型相似，组织学检查显示原位膀胱癌明显坏死和碎裂。IHC分析证实，PPBC LNP介导的光处理导致膀胱肿瘤组织中细胞增殖减少(Ki67减少)、凋亡增加(切割的胱天蛋白酶3增加)和自噬抑制(LC3b和p62增加)(图6e)。主要器官无明显毒性(图S14)。图6. (a)原位膀胱肿瘤(T24)模型的治疗图示。第1天静脉注射PPBC LNPs(10 mg kg⁻¹)。然后在注射后24和48 h用激光(680 nm，0.2 W cm⁻²，1.5 min)治疗肿瘤。(b)在光照后(注射后24 h)，使用DCF-DA作为ROS指示剂对肿瘤部位的ROS产生进行体外成像和定量分析(n = 3)。用或不用PPBC LNPs治疗24 h，然后进行激光治疗的小鼠肿瘤区域的(c)代表性生物发光图像和(d)定量数据(n = 5)。(e)原位肿瘤组织的H&E染色和IHC-Ki67、切割的caspase-3、LC3B和p62染色，H&e：苏木精和曙红；IHC：免疫组织化学，比例尺：1mm(4×)；0.1毫米(20×)。VI 总结PPBC LNP作为一种自给自足的纳米平台的独特设计，具有强大的光疗效果、自噬抑制特性和双模态成像能力，为癌症膀胱治疗带来了巨大的前景。其生产的可扩展性及其多功能治疗和成像能力支持了其临床开发的潜力，值得在更大的动物模型中进一步研究，这是我们即将进行的研究的一部分，并最终转化为人类患者。作者简介Yuanpei Li本文通讯作者加州大学戴维斯分校教授▍主要研究领域新型纳米药物平台、生物材料和微流体装置的开发；靶向和可编程药物/基因递送；治疗诊断科技；新型生物材料/仿生材料；免疫工程使能技术；纳米技术/生物材料在微流体中的集成以及外泌体/癌细胞体和干细胞的研究。▍主要研究成果加州大学戴维斯分校生物化学与分子医学系教授。致力于开发创新的纳米药物、癌症疗法和分子成像剂，对癌症和其他疾病的治疗产生巨大影响。担任美国国立卫生研究院推进治疗(ATA)研究小组的特许成员，美国医学与生物工程学会(AIMBE)研究员。▍Email：lypli@ucdavis.edu撰稿：《纳微快报(英文)》编辑部编辑：《纳微快报(英文)》编辑部

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GPB | 综述：CRISPR技术及其新兴应用

TDS2025检测自动化、智慧化实验室建设与应用论坛，合作咨询：李欣欣177 0186 0390。点击图片查看TDS2024会后报告。文章来源：血液世界，作者：张雪静基因编辑技术是一种能够精准识别并编辑基因组中特定序列的技术，以期实现不同的研究或应用目标。在过去二十年中，锌指核酸酶(ZFN)、转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)和CRISPR等基因编辑技术相继问世。但是，ZFN和TALEN设计复杂、生成困难，限制了该技术在基因编辑中的广泛应用。2012年，Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna团队合作证明了Cas9核酸酶可以由sgRNA引导，在目标序列上诱导双链断裂(DSB) [1]。2013年，系列研究陆续发现，CRISPR-Cas9系统可用于真核生物的基因编辑，引发了基因编辑技术的变革[2–5]。然而，因脱靶效应以及大片段缺失、染色体重排和染色体丢失等不可预测的编辑结果，基于DSB的CRISPR-Cas9系统的应用受到限制。随后，研究人员对CRISPR-Cas系统进行了系列改造和优化，使得该技术在基础研究和临床医学应用领域快速发展。2015年，刘峰课题组在Genomics, Proteomics & Bioinformatics 期刊发表题为“Genome editing and its applications in model organisms”的综述论文，探讨基因编辑技术及其在模式生物中的应用 [6]。随后的十年间，CRISPR技术迅速发展，一系列新型CRISPR系统得到了开发和应用，从最初的基因编辑工具发展为了一个多功能平台，在生命科学相关领域展现出来广泛的应用前景。2025年4月23日，刘峰课题组再次在Genomics, Proteomics & Bioinformatics 期刊发表了题为 “CRISPR Technology and Its Emerging Applications”的综述，对这十年间CRISPR的技术及应用做了系统总结，重点介绍了技术的改进及其在大规模遗传筛选、谱系追踪、遗传诊断和基因治疗等新兴领域的应用。CRISPR-Cas系统通常由两部分组成：切割核酸的Cas蛋白和与Cas蛋白结合的引导RNA (gRNA)。根据效应模块的蛋白质成分、基因座的结构和cas基因的组织结构，CRISPR-Cas系统可分为两大类，并进一步分为六类(I - VI型)[7]。第1类系统(I、III和IV型)由多个Cas蛋白亚基组装成一个复合物。相比之下，第2类系统（II型、V型和VI型)仅依赖于单个较大的Cas蛋白，其内部包含多个功能结构域 [8,9]。因其独特的结构优势，第2类系统在操作上更为简单，编辑效率也更高。目前，CRISPR-Cas系统主要包括Cas9 (II型)、Cas12a(V型)和Cas13(VI型)三种类型，并在此基础上开发了一系列新的技术工具。例如：碱基编辑器(base editor, BE)、先导编辑器(prime editor, PE)、表观基因组编辑(epigenome editing)、CRISPR干扰(CRISPRi)和CRISPR激活(CRISPRa)系统以及转录组编辑(transcriptome editing)等（图 1）。图1. CRISPR-Cas系统的技术改进除了在动植物模型中进行基因编辑外，CRISPR技术在大规模遗传筛选和谱系追踪等领域也展现出了巨大应用潜力。在遗传筛选中，可以利用gRNA文库对大量基因进行靶向编辑。例如，将gRNA序列克隆到慢病毒载体中，转染到细胞后，慢病毒会将gRNA表达及标记序列随机整合到细胞基因组中。整合后的gRNA序列可以作为遗传条形码，用于筛选后的测序鉴定，以识别与特定功能相关的基因。另外，单细胞CRISPR筛选能够结合单细胞测序技术，剖析复杂细胞混合物中单个细胞的基因表达谱，为基因功能研究提供更精细的手段[10]。在谱系追踪方面，CRISPR技术能够通过生成CRISPR条形码(由CRISPR-Cas9系统产生的插入/缺失突变组成)来标记细胞。结合单细胞测序技术，可以依据CRISPR条形码重建发育谱系树，帮助研究者详细追踪细胞发育历程。这种创新方法提高了谱系追踪的分辨率和准确性，为研究多细胞生物发育提供了新的工具。此外，CRISPR技术在临床医学领域也展现出巨大潜力，尤其是在遗传诊断和基因治疗方面。基于Cas蛋白(如Cas12和Cas13)的CRISPR系统因其高灵敏度和旁切活性，被广泛应用于分子诊断。同时，CRISPR技术可以通过纠正致病突变，为多种遗传性疾病提供治疗方法。其中，Casgevy疗法的获批标志着CRISPR技术在治疗遗传疾病方面的重大突破。此外，CRISPR技术还被用于CAR-T细胞疗法等免疫治疗领域，展现出广阔的应用前景（图 2）。图2. CRISPR-Cas技术在新兴领域的应用总之，CRISPR技术为基因编辑领域带来了重大变革。从传统的基于DSB的编辑系统到改进的碱基编辑器、先导编辑器、表观基因组编辑、CRISPR干扰/激活和转录组编辑等，CRISPR技术不断拓展基因编辑的应用范围，为基因功能研究和疾病治疗提供了更多可能性。然而，CRISPR技术仍面临诸多挑战，例如：脱靶效应、靶向范围限制、细胞毒性以及递送困难等。未来研究需着重解决这些技术难题，同时关注基因编辑的伦理问题，确保技术的安全性和可靠性。随着新型编辑系统的不断涌现和现有技术的持续改进，CRISPR技术有望在基础研究和临床医学等领域发挥更加关键的作用。刘峰教授为本文的通讯作者，山东大学生命科学学院博士生张雪静为第一作者。该论文得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划和中国科学院动物研究所科研攻关计划的项目资助。原文链接：https://academic.oup.com/gpb/advance-article/doi/10.1093/gpbjnl/qzaf034/8118834?login=true参考文献[1] Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable dual-RNA–guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science 2012;337:816–21. https://doi.org/10.1126/science.1225829.[2] Mali P, Yang L, Esvelt KM, Aach J, Guell M, DiCarlo JE, et al. RNA-guided human genome engineering via Cas9. Science 2013;339:823–6. https://doi.org/10.1126/science.1232033.[3] Cong L, Ran FA, Cox D, Lin S, Barretto R, Habib N, et al. Multiplex genome engineering using CRISPR/cas systems. Science 2013;339:819–23. https://doi.org/10.1126/science.1231143.[4] Jinek M, East A, Cheng A, Lin S, Ma E, Doudna J. RNA-programmed genome editing in human cells. eLife 2013;2:e00471. https://doi.org/10.7554/eLife.00471.[5] Cho SW, Kim S, Kim JM, Kim J-S. Targeted genome engineering in human cells with the Cas9 RNA-guided endonuclease. Nat Biotechnol 2013;31:230–2. https://doi.org/10.1038/nbt.2507.[6] Ma D, Liu F. Genome editing and its applications in model organisms. Genomics Proteomics Bioinformatics 2015;13:336–44. https://doi.org/10.1016/j.gpb.2015.12.001.[7] Makarova KS, Haft DH, Barrangou R, Brouns SJJ, Charpentier E, Horvath P, et al. Evolution and classification of the CRISPR–cas systems. Nat Rev Microbiol 2011;9:467–77. https://doi.org/10.1038/nrmicro2577.[8] Makarova KS, Zhang F, Koonin EV. SnapShot: class 2 CRISPR-cas systems. Cell 2017;168:328-328.e1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.038.[9] Shmakov S, Smargon A, Scott D, Cox D, Pyzocha N, Yan W, et al. Diversity and evolution of class 2 CRISPR–cas systems. Nat Rev Microbiol 2017;15:169–82. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.184.[10] Zhou P, Shi H, Huang H, Sun X, Yuan S, Chapman NM, et al. Single-cell CRISPR screens in vivo map T cell fate regulomes in cancer. Nature 2023;624:154–63. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06733-x.END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。TDS2025检测自动化、智慧化实验室建设与应用论坛，合作咨询：李欣欣177 0186 0390。点击图片查看TDS2024会后报告

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
癫痫	临床1期	美国	Cognetix	-
癫痫	临床1期	-	Precipio, Inc.	-
癫痫	临床1期	-	Medtronic Plc	-
神经变性	临床1期	-	Medtronic Plc	-
神经变性	临床1期	-	Cognetix	-
神经变性	临床1期	-	Precipio, Inc.	-
神经退行性疾病	临床1期	美国	-	-
疼痛	临床前	美国	Cognetix	-

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SFN2001	N/A	抗-N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎	-	Conantokin-G	膚壓鑰製願選憲夢淵蓋(醖窪壓鬱願觸膚鑰積窪) = 顧壓襯範窪選鑰願遞夢衊觸鏇遞鹽願壓範築網 (淵範壓鬱繭獵鬱繭衊蓋 )	-	2001-11-14