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更新于：2025-10-18

CGX-1007

更新于：2025-10-18

概要

概要

基本信息

药物类型

合成多肽

别名

Con-G、Conantokin G、ConG

+ [2]

靶点

NMDA receptor

作用方式

拮抗剂

作用机制

NMDA receptor拮抗剂(谷氨酸[NMDA]受体复合体拮抗剂)

治疗领域

神经系统疾病其他疾病

在研适应症-

非在研适应症

癫痫神经变性神经退行性疾病+ [1]

原研机构

Precipio, Inc.

在研机构-

非在研机构

CognetixPrecipio, Inc.

Medtronic Plc

权益机构-

最高研发阶段终止临床1期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C88H138N26O44

InChIKeyHTBKFGWATIYCSF-QGXIKSNHSA-N

CAS号93438-65-4

Sequence Code 13443596

关联

项与 CGX-1007 相关的临床试验

ChiCTR-IOR-16008394

/ RecruitingN/AIIT

Study on the neuroprotective mechanism of compound Cong-Rongjing to GDNF and observation on the effect of early-stage Parkinson's disease

开始日期2016-06-01

申办/合作机构

福建中医药大学

100 项与 CGX-1007 相关的临床结果

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100 项与 CGX-1007 相关的转化医学

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100 项与 CGX-1007 相关的专利（医药）

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123

项与 CGX-1007 相关的文献（医药）

2025-11-01·TOXICON

Expanding the repertoire of conopeptides from the venom of the vermivorous snail Conus regius

Article

作者: Figueiredo, Suely G ; Pimenta, Daniel C ; Campos, Fabiana V ; Fiorotti, Helena B ; Beraldo-Neto, Emídio

This study presents a comprehensive proteomic characterization of Conus regius venom. Venom samples were fractionated using reversed-phase chromatography and analyzed by Q-TOF mass spectrometry. Spectral data were processed with Peaks Studio V7.0 and searched against a Conus protein database. A total of 520 peptide and protein sequences were identified, with most corresponding to conopeptides. Among these, eight presented similarities to disulfide-poor conopeptides of the Conantokin, ConoGay, and ConoCAP classes, as well as two sequences not classified in the literature. Additionally, 284 peptides showed similarity to conotoxins from 13 gene superfamilies (M, A, T, P, S, I1, Conodipine, O1, Insulin, G2, O2, Q, and H), while 102 sequences were linked to undetermined superfamilies. Of the identified sequences, 21 had been previously described in C. regius venom, while many others shared similarities with conotoxins from other Conus species. Most conotoxins identified were associated with the M and A superfamilies, suggesting their predominance in the venom. This study expands the known repertoire of C. regius venom components and provides valuable insights into its molecular diversity, supporting future research into its biotechnological potential.

2024-09-01·Journal of telemedicine and telecare

Using a telemedicine-assisted airway model to improve the communication and teamwork of tracheal intubation during the coronavirus disease 2019 pandemic

Article

作者: Wu, Cheng-Yi ; Tien, Yu-Tzu ; Wu, Shih-Ni ; Tseng, Wen-Pin ; Huang, Chien-Hua ; Tsai, Min-Shan ; Lin, Chien-Hao ; Lin, Hao-Yang ; Chen, Wei-Ting

Introduction:

Isolated spaces impair communication and teamwork during tracheal intubation (TI) in suspected coronavirus disease 2019 patients. We thus aimed to evaluate the telemedicine-assisted airway model (TAM) to improve communication and teamwork during the pandemic.

Methods:

This two-stage prospective study included adult patients intubated in the emergency department of the National Taiwan University Hospital between 1 August 2020 and 31 July 2021. First, we randomised patients receiving TI in the standard setting into the conventional group (Con-G) and the isolation area into the isolation group (Iso-G). We evaluated the obstacles to communication and teamwork in an isolation scenario. Second, we developed the TAM to facilitate communication and teamwork between staff in separate spaces during TI and assigned patients to the TAM group (TAM-G). Communication and teamwork were evaluated using the Team Emergency Assessment Measure (TEAM). Subjective evaluations were conducted using a questionnaire administered to medical staff.

Results:

Eighty-nine patients were enrolled: 17, 34, and 38 in the Con-G, Iso-G, and TAM-G, respectively. The communication frequency (CF) of the Con-G and Iso-G was the highest and lowest, respectively. The CF of the TAM-G increased and approached that of the Con-G. The overall TEAM score was the highest in the Con-G and the lowest in the Iso-G, while the overall score in the TAM-G was comparable to that of the Con-G.

Discussion:

The TAM may improve communication and teamwork for TIs without compromising efficacy during the pandemic. This study was registered at ClinicalTrials.gov; registration numbers: NCT04479332 and NCT04591873.

2024-06-01·Thorax

Invasive versus non-invasive paediatric home mechanical ventilation: review of the international evolution over the past 24 years

Review

作者: Toussaint, Michel ; Ansay, Lise ; van Hove, Olivier ; Khirani, Sonia ; Fauroux, Brigitte ; Leduc, Dimitri ; Deconinck, Nicolas

Background:

Home mechanical ventilation (HMV) is the treatment for chronic hypercapnic alveolar hypoventilation. The proportion and evolution of paediatric invasive (IMV) and non-invasive (NIV) HMV across the world is unknown, as well as the disorders and age of children using HMV.

Methods:

Search of Medline/PubMed for publications of paediatric surveys on HMV from 2000 to 2023.

Results:

Data from 32 international reports, representing 8815 children (59% boys) using HMV, were analysed. A substantial number of children had neuromuscular disorders (NMD; 37%), followed by cardiorespiratory (Cardio-Resp; 16%), central nervous system (CNS; 16%), upper airway (UA; 13%), other disorders (Others; 10%), central hypoventilation (4%), thoracic (3%) and genetic/congenital disorders (Gen/Cong; 1%). Mean age±SD (range) at HMV initiation was 6.7±3.7 (0.5–14.7) years. Age distribution was bimodal, with two peaks around 1–2 and 14–15 years. The number and proportion of children using NIV was significantly greater than that of children using IMV (n=6362 vs 2453, p=0.03; 72% vs 28%, p=0.048), with wide variations among countries, studies and disorders. NIV was used preferentially in the preponderance of children affected by UA, Gen/Cong, Thoracic, NMD and Cardio-Resp disorders. Children with NMD still receiving primary invasive HMV were mainly type I spinal muscular atrophy (SMA). Mean age±SD at initiation of IMV and NIV was 3.3±3.3 and 8.2±4.4 years (p<0.01), respectively. The rate of children receiving additional daytime HMV was higher with IMV as compared with NIV (69% vs 10%, p<0.001). The evolution of paediatric HMV over the last two decades consists of a growing number of children using HMV, in parallel to an increasing use of NIV in recent years (2020–2023). There is no clear trend in the profile of children over time (age at HMV). However, an increasing number of patients requiring HMV were observed in the Gen/Cong, CNS and Others groups. Finally, the estimated prevalence of paediatric HMV was calculated at 7.4/100 000 children.

Conclusions:

Patients with NMD represent the largest group of children using HMV. NIV is increasingly favoured in recent years, but IMV is still a prevalent intervention in young children, particularly in countries indicating less experience with NIV.

项与 CGX-1007 相关的新闻（医药）

2025-10-17

·全式金生物

【助力科研】助力揭示哺乳动物异染色质形成与维持机制

文章信息文章题目 A conserved H3K14ub-driven H3K9me3 for chromatin compartmentalization 期刊 Nature 发表时间 2025 年 10 月 15 日主要内容华东师范大学翁杰敏教授团队和中科院生物化学与细胞生物学研究所陈德桂研究员团队合作在 Nature 上发表了“A conserved H3K14ub-driven H3K9me3 for chromatin compartmentalization”的研究论文。该研究报道了哺乳动物细胞近着丝粒异染色质形成、维持和稳定遗传的新机制。原文链接 https://www.nature.com/articles/s41586-025-09624-5 使用 TransGen 产品 TransScript® One-Step gDNA Removal and cDNA Synthesis SuperMix (AT311) TransStart® Tip Green qPCR SuperMix (AQ141) 研究背景真核生物基因组由高度浓缩的异染色质和结构松散的常染色质组成，其中，组成型异染色质主要存在于基因稀少且含有大量重复序列的近着丝粒区域、反转录转座子元件及端粒中，对着丝粒形成、姐妹染色体联会与分离、基因组完整性及基因转录调控至关重要。异染色质形成、维持和遗传的调控机制在裂殖酵母至哺乳动物中都高度保守，且在裂殖酵母中研究最为深入，涉及到组蛋白修饰调控与 RNA 调控。然而在哺乳动物中围绕异染色质形成与维持的分子机理并不十分清楚。文章概述异染色质的形成与稳态遗传依赖于组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸的三甲基化（H3K9me3），在裂殖酵母和哺乳动物中的 H3K9 的三甲基化修饰，分别由甲基转移酶 Clr4 和 SUV39H1/2 催化。H3K9me3 可招募 Swi6/HP1 等异染色质结合蛋白，并通过蛋白-蛋白相互作用招募 Clr4 和 SUV39H1/2，促进异染色质 H3K9 甲基化。同时，Clr4/SUV39H1/2 本身也能直接识别并结合 H3K9me，并催化生成新的 H3K9 甲基化修饰。然而，裂殖酵母中 Clr4 与 Cul4 组成的 CLRC 复合体能催化 H3K14 单泛素化（H3K14ub），促进 H3K9 甲基化和异染色质形成，具体机制尚不明确；而在哺乳动物中，SUV39H1/2 并不与 Cul4 形成复合体，也没有研究报道哺乳动物的异染色质形成与遗传的机制是否与 H3K14ub 相关。研究团队通过高通量筛选发现在细胞周期的间期 G2 和有丝分裂期 M 高表达的泛素 E3 连接酶 G2E3 能特异催化着丝粒异染色质 H3K14ub 修饰。进一步的研究发现 G2E3 催化的 H3K14ub 可增强 SUV39H1/2 介导的 H3K9me3 修饰，其机制是 SUV39H1/2 的 Chromo 结构域不仅能结合 H3K9me3，还能特异识别和结合 H3K14ub, 并且主要是通过结合 H3K14ub 定位于近着丝粒异染色质。重要的是，G2E3 在有丝分裂早期就高表达，以 RNA 依赖的方式结合到有丝分裂早期的染色体近着丝粒异染色质区域，进而通过其催化的 H3K14ub 招募 SUV39H1/2 并促进其 H3K9 甲基化酶活性，以及后续的异染色质蛋白 HP1 的招募，从而实现近着丝粒异染色质结构在细胞有丝分裂过程中的正确形成和稳态遗传。研究还发现 G2E3 及其介导的 H3K14ub 不仅为近着丝粒异染色质稳态传承所必需，并且对常染色质区域的正常结构与功能来说也至关重要。G2E3 的缺失不仅严重损害了近着丝粒异染色质的结构与功能，还导致 SUV39H1/2 和 H3K9me3 在常染色质区域广泛的异常积累，并引发广谱的转录抑制。综上所述，该研究不仅揭示了 G2E3 及其催化的 H3K14ub 在哺乳动物近着丝粒异染色质形成、维持与遗传中的重要作用与分子机制，还首次揭示该调控机制对于异染色质和常染色质正确分区及常染色质的转录调控至关重要。此外，该研究还揭示了裂殖酵母和哺乳动物虽然使用了完全不同的泛素 E3 连接酶，但共同使用了 H3K14ub 依赖的 H3K9 甲基化酶的招募与激活来实现异染色质的区室化及在有丝分裂过程中的稳态传递。着丝粒周围异染色质和常染色质区室化及形成的工作模型全式金生物产品支撑优质的试剂是科学研究的利器。全式金生物的反转录试剂（AT311）、qPCR 试剂（AQ141）助力本研究。产品自上市以来，凭借优异的性能，深受客户青睐，多次荣登知名期刊，助力科学研究。 TransScript® One-Step gDNA Removal and cDNA Synthesis SuperMix (AT311) 本产品以 RNA 为模板，在同一反应体系中，合成第一链 cDNA 的同时去除 RNA 模板中残留的基因组 DNA。产品特点 ★ 在同一反应体系中，同时完成反转录与基因组 DNA 的去除，操作简便，降低污染机率。 ★ 产物用于 qPCR：反转录 15 分钟；产物用于 PCR：反转录 30 分钟。 ★ 反应结束后，同时热失活 RT/RI 与 gDNA Remover。 ★ 合成片段 ≤12 kb。 TransStart® Tip Green qPCR SuperMix (AQ141) 本产品包含全封闭法 TransStart®Tip Taq 新型热启动酶，利用三种蛋白封闭模板和引物，并利用特殊的化学物质和 DNA 聚合酶结合封闭 DNA 聚合酶活性，封闭效率高，特异性强。产品特点 ★ 灵敏度高，特异性强，扩增效率高，适用物种范围广。 ★ 双阳离子缓冲液，增强特异性，减少引物二聚体形成，数据准确。 ★ 配有适用于不同机型的 Passive Reference Dye，调整 PCR 加样引起的管间差异，数据准确。产品文献集锦使用 TransScript® One-Step gDNA Removal and cDNA Synthesis SuperMix (AT311)产品发表的部分文章 •Gong Q, Wang Y, He L, et al. Molecular basis of methyl-salicylate-mediated plant airborne defence[J]. Nature, 2023.(IF 64.80) •Guan J, Wang G, Wang J, et al. Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells[J]. Nature, 2022.(IF 49.00) •Huang Y Y, Sun Y M, Qi H Y, et al. A conserved H3K14ub-driven H3K9me3 for chromatin compartmentalization [J]. Nature, 2025.(IF 48.50) •Wang J Z, Chen T Y, Zhang Z D, et al. Remodelling autoactive NLRs for broad-spectrum immunity in plants [J]. Nature, 2025.(IF 48.50) •Wang S, Du Y, Zhang B, et al. Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient[J]. Cell, 2024.(IF 45.50) •Zhao P Z, Yang H, Sun J Y, et al. Targeted MYC2 stabilization confers citrus Huanglongbing resistance [J]. Science, 2025.(IF 44.70) •Chen J, Ou Y, Luo R, et al. SAR1B senses leucine levels to regulate mTORC1 signalling[J]. Nature, 2021.(IF 42.77) •Ma X J, Wang W, Zhang J Y, et al. NRT1.1B acts as an abscisic acid receptor in integrating compound environmental cues for plants[J]. Cell, 2025.(IF 42.50) •Chen J, Ou Y, Yang Y, et al. KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signalling to promote tumorigenesis and ageing[J]. Nature, 2018.(IF 40.13) •Zhao K, Xue H, Li G, et al. Pangenome analysis reveals structural variation associated with seed size and weight traits in peanut[J]. Nature genetics, 2025.(IF 31.80) •Liu S, Liu C, Lv X, et al. The chemokine CCL1 triggers an AMFR-SPRY1 pathway that promotes differentiation of lung fibroblasts into myofibroblasts and drives pulmonary fibrosis[J]. Immunity, 2021.(IF 31.74) •Huang L, Wei M, Li H, et al. GP73-dependent regulation of exosome biogenesis promotes colorectal cancer liver metastasis[J]. Molecular Cancer, 2025.(IF 27.70) •Fan H, Quan S, Ye Q, et al. A molecular framework underlying low-nitrogen-induced early leaf senescence in Arabidopsis thaliana[J]. Molecular Plant, 2023.(IF 27.50) 使用 TransStart® Tip Green qPCR SuperMix (AQ141) 产品发表的部分文章 •Huang Y Y, Sun Y M, Qi H Y, et al. A conserved H3K14ub-driven H3K9me3 for chromatin compartmentalization [J]. Nature, 2025.(IF 48.50) •Wang B, Zhao M, Su Z, et al. RIIβ‐PKA in GABAergic Neurons of Dorsal Median Hypothalamus Governs White Adipose Browning[J]. Advanced Science, 2022.(IF 17.52) •Hu C Q, Hou T, Xiang R, et al. PANX1-mediated ATP release confers FAM3A’s suppression effects on hepatic gluconeogenesis and lipogenesis[J]. Military Medical Research, 2024.(IF 16.70) •Liu X, Hou S, Xiang R, et al. Imipramine activates FAM3A-FOXA2-CPT2 pathway to ameliorate hepatic steatosis[J]. Metabolism, 2022.(IF 13.93) •Lin D, Zhu X, Qi B, et al. SlMIR164A regulates fruit ripening and quality by controlling SlNAM2 and SlNAM3 in tomato[J]. Plant Biotechnology Journal, 2022.(IF 13.26) •He L, Liu Y, He H, et al. A molecular framework underlying the compound leaf pattern of Medicago truncatula[J]. Nature Plants, 2020.(IF 13.25) •Han L, Huang Y, Li B, et al. The metallic compound promotes primordial follicle activation and ameliorates fertility deficits in aged mice[J]. Theranostics, 2023.(IF 12.40) •Tang T, Lang X, Xu C, et al. CLICs-dependent chloride efflux is an essential and proximal upstream event for NLRP3 inflammasome activation[J]. Nature communications, 2017.(IF 12.35) •Sun X, Peng X, Cao Y, et al. ADNP promotes neural differentiation by modulating Wnt/β-catenin signaling[J]. Nature communications, 2020.(IF 12.12) •Sun Q, Wang S, Xu G, et al. SHB1 and CCA1 interaction desensitizes light responses and enhances thermomorphogenesis[J]. Nature communications, 2019.(IF 11.88) •Zhu X, Yang M, Zhao P, et al. Catenin α 1 mutations cause familial exudative vitreoretinopathy by overactivating Norrin/β-catenin signaling[J]. The Journal of clinical investigation, 2021.(IF 11.86) •Lai Y, Weng J, Wei X, et al. Toll-like receptor 2 costimulation potentiates the antitumor efficacy of CAR T Cells[J]. Leukemia, 2018.(IF 11.70) •Cong J, Wu D, Dai H, et al. Interleukin-37 exacerbates experimental colitis in an intestinal microbiome-dependent fashion[J]. Theranostics, 2022.(IF 11.60) •Wang B, Yang X, Zhao M, et al. Celastrol prevents high‐fat diet‐induced obesity by promoting white adipose tissue browning[J]. Clinical and Translational Medicine, 2021.(IF 11.49) •Zhao Z, Li F, Ning J, et al. Novel compound FLZ alleviates rotenone-induced PD mouse model by suppressing TLR4/MyD88/NF-κB pathway through microbiota–gut–brain axis[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2021.(IF 11.41) 全式金生物的产品再度亮相 Nature 期刊，不仅是对全式金生物产品卓越品质与雄厚实力的有力见证，更是生动展现了全式金生物长期秉持的“品质高于一切，精品服务客户”核心理念。一直以来，全式金生物凭借对品质的执着追求和对创新的不懈探索，其产品已成为众多科研工作者信赖的得力助手。展望未来，我们将持续推出更多优质产品，期望携手更多科研领域的杰出人才，共同攀登科学高峰，书写科研创新的辉煌篇章。

临床1期蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2025-10-17

·BioArt

Nat Cell Biol | 孙启明/刘伟团队揭示胆固醇感应复合物SCAP-FAM134B调控内质网自噬与STING天然免疫

内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）作为细胞内胆固醇稳态调控的核心细胞器，是胆固醇从头合成与跨膜转运的关键功能场所。在合成层面，它通过一系列高度保守的酶促反应，完成胆固醇从乙酰辅酶 A 到最终产物的生物合成；在转运层面，它并非孤立的合成单元，而是作为胆固醇在细胞内精准分布的 “中枢枢纽”-通过与高尔基体、溶酶体、过氧化物酶体及细胞膜等结构的动态互作，将胆固醇定向输送至需求部位，直接参与维持细胞膜系统的结构完整性与功能流动性【1】。值得注意的是，与 “胆固醇调控核心” 的功能定位形成鲜明对比，内质网膜自身的胆固醇含量始终维持在低水平。这种 “合成与转运活跃但自身含量低” 的特殊稳态，提示内质网进化出精准感知自身及细胞内胆固醇浓度变化的分子机制，并以胆固醇浓度变化为信号调控下游细胞功能【2】。然而，当前研究仍存在关键缺口：胆固醇如何以信号分子的身份，分别调控内质网自噬（ER-phagy）— 这一维持内质网质量稳态的核心过程【3】，与STING先天免疫反应—机体抵御病原体的首道防线【4】？此外，二者协同作用的具体分子机制，目前仍不明确，以上均是亟待解析的科学问题。 2025年10月13日，浙江大学孙启明与刘伟团队在Nature Cell Biology 上发表了题为“Cholesterol sensing by the SCAP-FAM134B complex regulates ER-phagy and STING innate immunity” 的研究。该研究鉴定出一个内质网驻留的胆固醇感应复合物SCAP-FAM134B，它如同一个中枢“开关”，能根据ER内的胆固醇波动，动态决定是否启动ER的自噬清理程序与STING介导的先天免疫应答，进而在脂质代谢、细胞器自噬与先天性免疫这三个关键生物学过程间，建立起重要的协同作用【5】。内质网胆固醇水平调节ER-phagy活性团队近期的研究在细胞水平揭示了内质网片段化是内质网自噬发生的前提条件及其调控机制【6,7】。利用团队构建的内质网自噬探针转基因小鼠模型【8】，发现高胆固醇饮食会抑制小鼠肝脏中的ER-phagy。在细胞实验中，胆固醇过载可抑制内质网驻留蛋白的降解，而胆固醇耗竭则增强这一过程。这些结果表明，胆固醇对ER-phagy具有特异性调节作用。 SCAP-FAM134B复合物的鉴定与功能鉴于SCAP是已知的胆固醇感应蛋白，对胆固醇从头合成通路发挥关键的调控作用【2】，研究人员进一步探讨了其是否参与ER-phagy的调控。通过筛选，他们发现ER-phagy受体FAM134B与SCAP之间存在直接相互作用，且该作用受胆固醇水平调控。当胆固醇水平较高时，SCAP与FAM134B的结合增强，抑制FAM134B介导的ER-phagy；而在低胆固醇条件下，两者解离，FAM134B被激活并启动ER-phagy，SCAP则转而激活SREBP2通路以促进胆固醇合成。 FAM134B胆固醇结合位点的确定为探究FAM134B感知胆固醇的机制，研究人员通过胆固醇探针结合实验证实FAM134B可直接与胆固醇结合。他们进一步定位到一个进化上保守的氨基酸位点E259，该位点对胆固醇结合至关重要。E259突变不仅使FAM134B丧失胆固醇结合能力，也破坏了其与SCAP之间的胆固醇依赖性相互作用。此外，表达该突变体的细胞中，ER-phagy不再受胆固醇水平调控，表明E259是胆固醇调节FAM134B功能的关键位点。从自噬调节到免疫激活的转换研究还发现了SCAP-FAM134B复合物调控的另一条重要通路——STING介导的先天免疫。低胆固醇条件下，脱离了SCAP“束缚”的FAM134B能与COPII转运复合物（特别是SEC24C）协同，促进STING从ER向ERGIC的转运，从而激活I型干扰素应答。相应的体内实验显示，Fam134b条件性敲除小鼠对DNA病毒（如VACV）的易感性增加，但对RNA病毒（VSV）的反应正常，表明该通路在抗DNA病毒免疫中具有特定作用。总结与展望本研究揭示了由内质网胆固醇水平调控的SCAP-FAM134B复合物在内质网自噬与先天免疫中的核心作用。该机制表明，SCAP-FAM134B可能成为胆固醇代谢异常相关疾病（包括代谢性疾病、感染性疾病、自身免疫病及神经退行性疾病）的潜在干预靶点。未来研究可探索通过调节该通路来治疗相关疾病的新策略。浙江大学医学院的孙启明教授和刘伟教授为本论文的通讯作者。浙江大学医学院李博然博士、周东恒博士、王心怡博士及江肖博士为本文的共同第一作者。美国德克萨斯西南医学中心的J. L. Goldstein教授和M. S. Brown教授，武汉大学的宋保亮教授，北京大学的蒋争凡教授，清华大学的葛亮教授，浙江大学的Dante Neculai教授，徐平龙教授，吴志英教授，胡新央教授，沈啸教授，陈静海教授，周全研究员，钟贞研究员对本研究工作提供了大力支持。原文链接： https://doi.org/10.1038/s41556-025-01766-y 参考文献： 1.Luo, J., Yang, H., and Song, B.L. (2020). Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nature reviews. Molecular cell biology 21, 225-245. 10.1038/s41580-019-0190-7. 2.Brown, M.S., Radhakrishnan, A., and Goldstein, J.L. (2018). Retrospective on Cholesterol Homeostasis: The Central Role of Scap. Annu Rev Biochem 87, 783-807. 10.1146/annurev-biochem-062917-011852. 3.Gubas, A., and Dikic, I. (2022). ER remodeling via ER-phagy. Mol Cell 82, 1492-1500. 10.1016/j.molcel.2022.02.018. 4.York, A.G., Williams, K.J., Argus, J.P., Zhou, Q.D., Brar, G., Vergnes, L., Gray, E.E., Zhen, A., Wu, N.C., Yamada, D.H., et al. (2015). Limiting Cholesterol Biosynthetic Flux Spontaneously Engages Type I IFN Signaling. Cell 163, 1716-1729. 10.1016/j.cell.2015.11.045. 5.Li, B., Zhou, D., Wang, X., Jiang, X., Sang, Y., Dai, Y., Yao, Y., Zhang, Y., Chen, C., Li, S., et al. (2025). Cholesterol sensing by the SCAP–FAM134B complex regulates ER-phagy and STING innate immunity. Nature cell biology. 10.1038/s41556-025-01766-y. 6.Jiang, X., Wang, X., Ding, X., Du, M., Li, B., Weng, X., Zhang, J., Li, L., Tian, R., Zhu, Q., et al. (2020). FAM134B oligomerization drives endoplasmic reticulum membrane scission for ER-phagy. The EMBO journal 39, e102608. 10.15252/embj.2019102608. 7.Wang, X., Jiang, X., Li, B., Zheng, J., Guo, J., Gao, L., Du, M., Weng, X., Li, L., Chen, S., et al. (2023). A regulatory circuit comprising the CBP and SIRT7 regulates FAM134B-mediated ER-phagy. The Journal of cell biology 222. 10.1083/jcb.202201068. 8.Sang, Y., Li, B., Su, T., Zhan, H., Xiong, Y., Huang, Z., Wang, C., Cong, X., Du, M., Wu, Y., et al. (2024). Visualizing ER-phagy and ER architecture in vivo. Journal of Cell Biology 223. 10.1083/jcb.202408061. 学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后） · 转载须知【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘近期直播推荐点击主页推荐活动关注更多最新活动！

2025-09-21

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肿瘤药研发加速新路径！无缝与自适应试验设计实操指南

2024 年 2 月，FDA 与美国癌症研究协会（AACR）联合举办肿瘤药剂量优化研讨会，聚焦 “无缝试验设计” 与 “自适应注册试验设计” 两大创新方案。这两种设计打破传统临床试验 “分阶段推进” 的局限，为肿瘤药研发缩短周期、提升效率提供了关键思路。本文结合会上专家分享的案例与数据，拆解两类设计的核心逻辑、实操要点与应用价值。什么是“无缝试验设计”？传统肿瘤药研发需经历 I 期（安全性 / 剂量探索）→II 期（疗效 / 剂量优化）→III 期（确证性研究）的 “线性流程”，各阶段间常存在 enrollment（入组）暂停，导致研发周期拉长。而无缝试验设计的核心是 “打破阶段壁垒”—— 将多个临床试验阶段整合进单一、可动态修订的方案中，实现受试者入组不中断，同时兼顾安全性与疗效数据的连续性。正如 JNCI 2019 年研究定义：“通过整合药物研发的临床阶段，形成可反复修订的首次人体（FiH）试验方案”，其核心价值在于减少入组间隙、提升患者可及性，但需提前做好精细化设计。无缝试验设计的3类典型模式已落地的无缝设计案例，覆盖 I/II 期、II/III 期等关键阶段，可分为以下 3 类：1. 平台型 I/II 期设计：多队列同步推进，快速锁定剂量核心逻辑：在同一试验方案下，同步开展剂量递增（I 期核心）与剂量扩展（II 期核心）队列，无需等待递增阶段结束即可启动扩展，加速剂量确定。代表案例：TATTON 试验（奥希替尼联合疗法）该试验针对 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC），设计了 “剂量递增（Part A）+ 多队列扩展（Part B）” 的无缝模式：Part A：探索奥希替尼与不同药物（如贝美替尼、度伐利尤单抗）联合的最大耐受剂量（MTD）；Part B：基于 Part A 的早期数据，同步启动多个扩展队列，直接验证不同联合方案的推荐临床剂量（RP2D）。结果显示，这种设计将 “剂量探索→疗效初步验证” 的周期缩短约 30%，且入组过程无中断，为后续 III 期试验快速提供了剂量依据（Oxnard et al, Ann Oncol, 2020）。2. 注册型 I/II 期设计： FiH 试验直接衔接疗效验证核心逻辑：在首次人体（FiH）试验中，不仅完成 I 期剂量探索，还同步纳入生物标志物分层的扩展队列，提前收集 II 期级别的疗效数据，为注册申请积累证据。代表案例：AURA 试验（奥希替尼 FiH 研究）作为奥希替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 的首次人体试验，AURA 采用 “剂量递增 + 生物标志物引导扩展” 的无缝设计：递增阶段（I 期）：测试 20mg-240mg 共 5 个剂量组，评估安全性与药代动力学；扩展阶段（类似 II 期）：根据局部 / 中心实验室检测的 T790M 突变状态分层入组，提前验证 80mg 剂量的疗效（最终 80mg 成为获批剂量）。这种设计让奥希替尼的 I/II 期数据高度整合，后续仅通过少量补充试验即完成注册，类似模式还被应用于帕博利珠单抗（KN-001 Part F）、塞尔帕替尼（LIBRETTO-001）等药物（Oxnard & Thress et al, JCO, 2016）。3. 无缝 II/III 期设计：分 3 类，覆盖不同研发需求2022 年《Journal of Clinical Medicine》的系统综述显示，肺癌领域已有 28 项研究采用无缝 II/III 期设计，主要分为 3 类：设计类型核心特点适用场景含无效性 /无用性分析的 II/III 期先开展 II 期阶段，基于预设标准（如 ORR、PFS）判断是否继续推进 III 期，避免无效研发投入对药物疗效不确定性较高的场景剂量递增型 II/III 期II 期阶段完成剂量优化，直接衔接 III 期确证，无需中断入组（操作层面无缝）需要在确证阶段进一步验证剂量的药物多臂多阶段（MAMS）II/III 期同时测试多个药物 / 剂量组，通过中期分析淘汰无效臂，聚焦最优方案多候选药物并行研发的场景代表案例：B-FAST 试验（罗氏 NSCLC 靶向治疗平台）该试验是 “平台型无缝 II/III 期” 的典范，针对初治晚期 NSCLC，设计了多个生物标志物驱动的队列（如 ALK+、PD-L1 高表达）：先通过 II 期阶段验证不同靶向药物（如 ALK 抑制剂）的初步疗效；对疗效达标的队列，直接转入 III 期确证（如队列 C 对比阿替利珠单抗与化疗在高 tMB 患者中的疗效）。2022 年 Nature Medicine 发表的结果显示，该设计不仅缩短了研发周期，还能快速为不同生物标志物亚型患者匹配最优疗法（Peters et al, Nat Med, 2022）。自适应II/III期设计，平衡效率与统计严谨性相较于 “操作层面无缝”，自适应 II/III 期设计更强调 “统计层面的动态调整”—— 基于早期阶段（II 期）的安全 / 疗效数据，灵活调整后续（III 期）的剂量、样本量或试验臂，同时严格控制 I 类错误（假阳性风险）。会上 Merck 的 Cong Chen 博士从统计视角，拆解了这类设计的关键要点：1. 两大核心分类：基于 “是否纳入 II 期患者数据”设计类型入组暂停情况II 期患者数据是否纳入 III 期分析优势与挑战推断性无缝自适应无暂停是效率高，但需复杂统计方法控制 I 类错误操作性无缝自适应有短暂暂停否统计严谨性高，但效率略低于前者2. 关键痛点：I 类错误 penalty（惩罚）与样本量权衡自适应设计的核心挑战是：若基于 II 期疗效数据选择剂量，可能导致 “选择性偏倚”，需通过统计方法（如逆正态组合检验）控制风险，但这会导致有效 α（检验水准）降低（即 “α 惩罚”）。案例显示：当 II 期患者贡献 30% 的总 OS（总生存期）信息时，α 惩罚可导致有效 α 损失 40%-50%；为维持相同的统计效能，样本量需增加 10%-20%（约增加 2000 万美元成本）（Cong Chen, Workshop Slides, 2024）。3. 优化策略：根据 “剂量选择依据” 调整统计方法若基于安全 / PK 数据选剂量（而非疗效）：可仅用少量 α（如 5%）进行 “行政性评估”，无需过度惩罚，样本量增幅可控制在 5% 以内；若基于疗效数据选剂量：需采用组合检验，但可通过 “预设 α 消耗函数” 降低惩罚。代表案例：GATSBY 试验（曲妥珠单抗 - emtansine）该试验基于 PK（AUC）和安全性数据选择剂量：若 3-6mg/kg q3w 方案的 AUC 劣于 24mg/kg qw 方案，则选择 2-4mg/kg qw 方案。由于未依赖疗效数据，无需承担 α 惩罚，最终顺利完成注册（Lancet Oncol, 2017）。无缝/自适应设计的3个核心结论效率优势明确操作层面的无缝设计可显著减少入组间隙，缩短研发周期；自适应设计则能在确保严谨性的前提下，避免无效剂量的后续投入；设计需 “提前规划”需预设剂量选择标准、统计分析方法（如 α 控制策略）、数据监测委员会（DMC）职责，避免后期调整导致方案混乱；适配不同研发阶段早期 FiH 试验可采用平台型 I/II 期设计，后期注册阶段可采用无缝 II/III 期或自适应设计，具体需结合药物机制（如靶向药 vs 化疗）、疗效不确定性综合判断。启示随着 FDA “Project Optimus”（优化肿瘤药剂量）倡议的推进，传统 “一刀切” 的剂量探索模式已无法满足监管要求。无缝与自适应设计不仅能加速研发，还能通过多剂量、多队列的数据，为 “最优剂量选择” 提供更充分证据。建议药企在试验设计阶段即联合统计学家、临床专家与监管机构沟通，明确：① 是否需要整合多阶段数据；② 剂量选择的核心依据（安全 / PK vs 疗效）；③ 统计方法如何平衡效率与严谨性 —— 让创新设计真正成为肿瘤药研发的 “加速器”。（注：文中案例数据均来自 2024 年 FDA-AACR 肿瘤药剂量优化研讨会公开资料，具体试验方案可通过 ClinicalTrials.gov 查询）文章信息源自FDA，该文章目的为更广泛的传递行业信息，本网拥有对此声明的最终解释权。

临床2期AACR会议临床结果临床1期

100 项与 CGX-1007 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
癫痫	临床1期	美国	Cognetix	-
癫痫	临床1期	-	Precipio, Inc.	-
癫痫	临床1期	-	Medtronic Plc	-
神经变性	临床1期	-	Medtronic Plc	-
神经变性	临床1期	-	Cognetix	-
神经变性	临床1期	-	Precipio, Inc.	-
神经退行性疾病	临床1期	美国	-	-
疼痛	临床前	美国	Cognetix	-