Phase I Study of the PKMYT1 Inhibitor RP-6306 in Combination With Carboplatin and Paclitaxel for the Treatment of Recurrent TP53 Ovarian and Uterine Cancer

This is a phase 1 study to evaluate investigational drug RP-6306 in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with TP53 mutated ovarian or uterine cancer. The dose escalation part of the study will determine the maximum tolerated dose (MTD) and recommended Phase 2 Dose (RP2D) and schedule of RP-6306 in combination with carboplatin and paclitaxel and the dose expansion will further assess the safety and tolerability as well as determine the preliminary efficacy of RP-6306 in combination with carboplatin and paclitaxel.

开始日期2024-03-20

申办/合作机构

University Health Network

NCT05601440

/ Recruiting临床2期IIT

A Liquid-biopsy Informed Platform Trial to Evaluate Treatment in CDK4/6-inhibitor Resistant ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer

This study is being done to answer the following question: Can testing breast cancer for DNA abnormalities or "biomarkers" help predict which patients are most likely to be helped by certain treatments? The pre-study screening is being done to test a sample of blood (or tumour tissue) for biomarkers to see if patients can participate in the study

开始日期2023-06-13

申办/合作机构

Canadian Cancer Trials Group

NCT05605509

/ Active, not recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of RP-6306 in Patients With Advanced Cancer

This study is being done to answer the following questions:
* Is the new drug, RP-6306, safe to use, and what effects does it have on cancer when given with standard treatment?
* If there are specific biomarkers, do patients have an improved response to treatment compared to those without the biomarker?
This study is being done to find out if this approach is better or worse than the usual approach for this type of cancer. The usual approach is defined as care most people get for this type of cancer.

开始日期2023-05-24

申办/合作机构

Canadian Cancer Trials Group

[+1]

100 项与 Lunresertib 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Lunresertib 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Lunresertib 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Lunresertib 相关的文献（医药）

2025-12-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of potent and selective PKMYT1 inhibitors for the treatment of CCNE1-amplified cancer

Article

作者: Zhang, Haoyu ; Su, Chuanxu ; Cheng, Maosheng ; Yang, Ziheng ; Yuan, Shizhe ; Wang, Ting ; Sun, Yixiang ; Wu, Xudong ; Zhao, Dongmei ; Liu, Nian ; Gao, Zixuan ; Liu, Rui ; Hao, Chenzhou ; Yu, Jinyu ; Sun, Yin

PKMYT1 has recently emerged as a promising synthetic lethal target, having attracted considerable research interest over the past two years. To date, most reported inhibitors are structural analogs of RP-6306. In this study, we employed molecular dynamics (MD) simulation-guided strategies to design a novel series of selective and potent PKMYT1 inhibitors. Among these, compound A30 exhibited outstanding PKMYT1 kinase inhibitory activity (IC₅₀ = 0.003 μM) and strong antiproliferative effects in CCNE1-amplified tumor cells, demonstrating excellent selectivity at both the kinase and cellular levels. Further investigations revealed that compound A30 exerted a highly synergistic effect with gemcitabine in CCNE1-amplified cancer models. Additionally, compound A30 inhibited colony formation in a concentration-dependent manner, induced apoptosis, and induced S-phase cell cycle arrest. Pharmacokinetic profiling indicated that compound A30 exhibits liver microsomal stability, favorable plasma stability, minimal CYPs inhibition, and acceptable overall pharmacokinetic properties. Together, these findings establish that compound A30 represents a promising lead for the further development of selective PKMYT1 inhibitors.

2025-02-01·CURRENT CANCER DRUG TARGETS

WEE Family Kinase Inhibitors Combined with Sorafenib Can Selectively Inhibit HCC Cell Proliferation

Article

作者: Liu, Yu ; Yin, Ke ; Chen, Anling ; Cui, Qianwen ; Yang, Wulin ; Hu, Lei ; Wan, Xiaofeng

Background::

Sorafenib is currently the first choice for the treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma, but its therapeutic effect is still limited.

Objectives::

This study aims to examine whether WEE family kinase inhibitors can enhance the anticancer effect of sorafenib.

Methods::

We analyzed the expression levels of PKMYT1 kinase and WEE1 kinase in HCC, studied the inhibitory effect of PKMYT1 kinase inhibitor RP-6306, WEE1 kinase inhibitor adavosertib combined with sorafenib on the proliferation of HCC cells, and detected the effect of drug combination on CDK1 phosphorylation

Results::

We found that PKMYT1 and WEE1 were upregulated in HCC and were detrimental to patient survival. Cell experiments showed that both RP-6306 and adavosertib (1-100 μM) inhibited the proliferation of HCC cell lines in a dose-dependent manner alone, and the combination of the two drugs had a synergistic effect. In HCC cell lines, sorafenib combined with RP-6306 or adavosertib showed a synergistic antiproliferation effect and less toxicity to normal cells. Sorafenib combined with RP-6306 and adavosertib further inhibited the proliferation of HCC cells and caused complete dephosphorylation of CDK1.

Conclusion::

Taken together, our findings provide experimental evidence for the future use of sorafenib in combination with RP-6306 or adavosertib for the treatment of HCC.

2024-11-15·CANCER RESEARCH

Low–Molecular Weight Cyclin E Confers a Vulnerability to PKMYT1 Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer

Article

作者: Li, Mi ; Mastoraki, Sofia ; Fowlkes, Natalie W. ; Pina, Marc A. ; Keyomarsi, Khandan ; Sahin, Aysegul ; Wang, Yan ; Hunt, Kelly K. ; Chen, Mei-Kuang ; Karakas, Cansu ; Nguyen, Tuyen D.T. ; Marshall, C. Gary ; Multani, Asha S. ; Tsavaschidis, Spyros ; Wang, Fuchenchu ; Lulla, Amriti R. ; Bui, Tuyen N.

Abstract:

Cyclin E is a regulatory subunit of CDK2 that mediates S phase entry and progression. The cleavage of full-length cyclin E (FL-cycE) to low–molecular weight isoforms (LMW-E) dramatically alters substrate specificity, promoting G1–S cell cycle transition and accelerating mitotic exit. Approximately 70% of triple-negative breast cancers (TNBC) express LMW-E, which correlates with poor prognosis. PKMYT1 also plays an important role in mitosis by inhibiting CDK1 to block premature mitotic entry, suggesting it could be a therapeutic target in TNBC expressing LMW-E. In this study, analysis of tumor samples of patients with TNBC revealed that coexpression of LMW-E and PKMYT1-catalyzed CDK1 phosphorylation predicted poor response to neoadjuvant chemotherapy. Compared with FL-cycE, LMW-E specifically upregulates PKMYT1 expression and protein stability, thereby increasing CDK1 phosphorylation. Inhibiting PKMYT1 with the selective inhibitor RP-6306 (lunresertib) elicited LMW-E–dependent antitumor effects, accelerating premature mitotic entry, inhibiting replication fork restart, and enhancing DNA damage, chromosomal breakage, apoptosis, and replication stress. Importantly, TNBC cell line xenografts expressing LMW-E showed greater sensitivity to RP-6306 than tumors with empty vector or FL-cycE. Furthermore, RP-6306 exerted tumor suppressive effects in LMW-E transgenic murine mammary tumors and patient-derived xenografts of LMW-E–high TNBC but not in the LMW-E null models examined in parallel. Lastly, transcriptomic and immune profiling demonstrated that RP-6306 treatment induced interferon responses and T-cell infiltration in the LMW-E–high tumor microenvironment, enhancing the antitumor immune response. These findings highlight the LMW-E/PKMYT1/CDK1 regulatory axis as a promising therapeutic target in TNBC, providing the rationale for further clinical development of PKMYT1 inhibitors in this aggressive breast cancer subtype.Significance: PKMYT1 upregulation and CDK1 phosphorylation in triple-negative breast cancer expressing low–molecular weight cyclin E leads to suboptimal responses to chemotherapy but sensitizes tumors to PKMYT1 inhibitors, proposing a personalized treatment strategy.

项与 Lunresertib 相关的新闻（医药）

2026-01-04

·精准药物

【JMC】先声药业报道新型强效、选择性、口服有效PKMYT1抑制剂

点击蓝字 ↑ 关注药研视角 PharmaView JMC速览 2025.12.30 近日，先声药业在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为《四环衍生物作为高活性、高选择性且具良好口服生物利用度的PKMYT1抑制剂的发现及其在肿瘤治疗中的应用》的研究论文，报道了一类新型四环骨架PKMYT1抑制剂的设计、合成与系统评价。该研究以“合成致死”靶点PKMYT1为突破口，针对CCNE1扩增型肿瘤，通过结构导向药物化学策略，成功开发出活性达纳摩尔级别、激酶选择性显著提升、且口服生物利用度良好的候选化合物20，并进一步设计前药22实现水溶性增强与剂量线性暴露。临床前研究显示，单药在HCC1569乳腺癌模型中可产生86%抑瘤率；与TROP2-ADC药物Trodelvy联用，于三阴性乳腺癌MDA-MB-231模型中呈现显著协同效应，为CCNE1高表达及FBXW7突变型难治性肿瘤提供了潜在精准治疗方案。 1 min速览研究背景 CCNE1（Cyclin E1）扩增在卵巢癌、乳腺癌、胃癌等多种实体瘤中高频出现，导致细胞周期G1/S检查点失控、基因组不稳定和耐药，被公认为“不可成药”的致癌驱动因子。新近研究揭示，CCNE1扩增与PKMYT1（膜相关酪氨酸/苏氨酸激酶1）存在“合成致死”关系——当CCNE1高表达时，肿瘤细胞对PKMYT1抑制高度敏感，为精准靶向治疗提供了新思路。尽管已有RP-6306等第一代PKMYT1抑制剂进入临床，但其激酶谱选择性仍有限，且存在水溶性差、暴露量非线性等问题，亟需结构新颖、选择性更高、成药性更优的下代分子。重点内容结构设计与优化：作者以RP-6306/PKMYT1复合晶体为模板，锁定激酶溶剂前沿区域Gln196为“选择性开关”，通过“七元环→八元环”骨架迁跃、引入氰基-苯酚氢键网络及水介导相互作用，系统构效关系迭代得到四环骨架候选物20。体外活性与选择性：– ADP-Glo生化IC50 < 10 nM；NanoBRET细胞靶点占有IC50 = 19.9 nM；CDK1-pT14功能抑制IC50 = 8.7 nM。– 对217激酶谱抑制率S(10) = 0.03，仅2个脱靶激酶抑制>90%，显著优于RP-6306（S(10)=0.12）。成药性提升：– 引入氰基降低pKa，tPSA减小，Caco-2 Papp 1.9×10⁻⁶ cm/s，ER 15.8；小鼠/大鼠/犬口服F分别达43%、30%、48%。– 磷酸酯前药22水溶出速率提高>100倍，大鼠10–100 mg/kg剂量下实现线性暴露，无完整前药入血。体内药效：– HCC1569（CCNE1-amp）模型中，20口服10/20 mg/kg BID分别产生66%与86%抑瘤率，优于RP-6306 20 mg/kg（89% TGI），且体重下降<8%。– MDA-MB-231三阴性乳腺癌模型中，前药22（20 mg/kg BID）联合Trodelvy（10 mg/kg IV，单次）呈现显著协同，TGI达101%，未增加毒性。机制验证：持续维持游离血浆浓度> pCDK1-T14 IC90即可最大化疗效；联用组γH2AX信号增强，证实DNA损伤修复通路双重阻断。研究总结该研究成功将PKMYT1抑制剂的选择性、水溶性与口服暴露推向新高度。候选化合物20及其前药22在CCNE1扩增或FBXW7突变肿瘤模型中表现出强效、安全且可联合的抗肿瘤活性，为后续临床开发提供了具有差异化优势的候选分子，也为“合成致死”精准治疗提供了新的药物范式。图片来源：ACS 详细阅读 01 INTRODUCTION 研究背景细胞周期的G1与G2/M检查点通过监控DNA损伤和复制压力来维护基因组稳定，其失调是肿瘤细胞的典型特征。CCNE1编码的Cyclin E在G1/S转换期与CDK2结合推动S期进入，CCNE1扩增导致Cyclin E过表达、加速周期进程并引发基因组不稳定，在卵巢癌、乳腺癌、胃癌中高频出现且与预后差、耐药相关。由于Cyclin E本身缺乏可药性，而CDK2抑制剂仍在临床验证阶段，开发针对CCNE1扩增信号轴的新策略需求迫切。PKMYT1通过磷酸化CDK1的Thr14/Tyr15抑制G2/M转换，维持基因组完整性；在G1检查点缺失的肿瘤中，PKMYT1功能尤为关键。近期研究证实PKMYT1抑制与CCNE1扩增构成合成致死关系，使PKMYT1成为CCNE1扩增肿瘤的潜力靶点。尽管已有dasatinib、bosutinib等多激酶抑制剂表现出PKMYT1脱靶活性，但选择性不足限制其应用；RP-6306作为首个进入临床的高选择性PKMYT1抑制剂，仍存在激酶谱脱靶及安全性挑战。因此，发现具有更高细胞活性与激酶选择性的新型PKMYT1抑制剂，对提高疗效并降低不良反应具有重要意义。 02 Drug Design ①分子建模分析与设计策略为了找到真正“PKMYT1专属”的化学空间，作者先用Nussinov实验室建立的“激酶域选择性（KDS）”流程，把400种激酶的保守模体逐一比对，发现PKMYT1有两段序列——His161-Cys170和Pro192-Gln196——明显偏离大多数激酶，且后者正好处在溶剂暴露区，却没有任何已知抑制剂去“触碰”。他们回溯RP-6306/PKMYT1共晶（PDB 8D6E）看到：RP-6306的酰胺与氮杂吲哚核几乎共平面，末端芳环指向溶剂区，但距离Pro192-Gln196仍有4-5 Å空隙，仅通过水桥与His161对话。于是提出“环化锁定+溶剂前沿占位”双策略：先把柔性酰胺冻成七元环，得到一个构象受限的“母核”，再沿C-N轴向外延伸片段，直到能抓住Gln196。按此思路合成的第一批七元环化合物里，代表分子1的ADP-Glo生化IC50 17.8 nM，在CCNE1扩增的HCC1569乳腺癌细胞中CTG IC50 39.2 nM，比RP-6306（130.6 nM）强3倍以上；而对CCNE1野生型的SK-OV-3细胞仅2674 nM，选择性指数>68。MD模拟显示吡啶4-位氮原子有49%的时间通过一条水链与Gln196侧链酰胺形成氢键，而3-位或2-位氮异构体则完全丢失这一水介导网络，活性随之下降，从而坐实“para-氮”对选择性的贡献。随后他们把七元环母核逐原子微调：去氮、氮迁移、并吡啶嗪、并吡唑、甲基化、饱和双键……发现ADP-Glo数值常常“失灵”——同一数量级的生化活性在细胞里可差两个数量级；于是把评价基准换成能直接反映细胞内靶点占有的NanoBRET实验，并同步测试Caco-2渗透与肝微粒体稳定性。七元环体系始终无法兼顾“高活性+高渗透+低清除”，遂进入“扩环”阶段：引入sp³碳得到八元环，既保留吡啶氮-Gln196水桥，又降低环张力、增加构象自由度，从而改善溶解与渗透；再经过氰基降pKa、屏蔽氢键供体、极性表面积优化等系列操作，最终锁定四环、双轴手性、含氰基-苯酚-水氢网路的化合物20，为后续体内验证奠定基础。 03 RESULTS ①化合物20的激酶选择性谱为全面评估化合物20的脱靶风险，作者将其与RP-6306并行送检217激酶面板（ICE Bioscience，1 μM单浓度）。结果显示，20的S(10)值仅0.03，S(3)值0.10，均显著低于RP-6306的0.12与0.18；按“>90%抑制即脱靶”标准，20仅DDR1、BRK等个别激酶被命中，而RP-6306同期抑制27个激酶，侧面证实20通过吡啶-N⋯Gln196水桥获得的“PKMYT1专属”相互作用确实转化为整体选择性提升。 ②化合物20的结合模型在8D6E晶体结构基础上进行的分子对接与100 ns MD模拟显示，化合物20的酰胺药效团与铰链区Cys190保持双齿氢键，苯酚羟基直接锚定Asp251并通过三分子水桥连接Glu157、His161与Phe252；此外，新引入的氰基与铰链区Cys190形成第二条水介导氢键，嘧啶环氮原子在47%的模拟时间内通过水分子与Gln196侧链酰胺形成氢键，同时苯环与Tyr121、Leu116、Phe240发生疏水堆积。这些RP-6306所不具备的额外相互作用使化合物20在维持铰链结合的同时进一步锁定溶剂前沿，解释了其生化活性与激酶选择性的同步提升。 ③化合物20的ADME与药代动力学研究体外ADME结果显示，化合物20在pH 7.4 PBS中动力学溶解度为15.3 μM，LogD 2.3，人、犬、大鼠肝微粒体固有清除率分别为32.3、9.4、52.8 μL/min/mg，对应肝细胞CLint 8.03、3.42、70.11 μL/min/10^6 cells，呈现明显种属差异；Caco-2表观渗透系数1.9×10⁻⁶ cm/s，外排比15.8，提示为P-gp底物；对五大CYP亚型抑制IC₅₀均>30 μM，时间依赖性抑制<10%，hERG通道IC₅₀>30 μM，血浆蛋白结合率在人、犬、大鼠、小鼠分别为85.1%、83.7%、98.0%、97.6%。体内PK实验表明，小鼠静注2 mg/kg后CL 2.76 mL/min/kg、T₁/₂ 8.05 h、口服10 mg/kg生物利用度43%；大鼠静注1 mg/kg CL 7.24 mL/min/kg、T₁/₂ 2.06 h、口服10 mg/kg F 30%，胆汁插管试验显示约20%药物经肝肠循环重吸收；犬静注1 mg/kg CL 8.09 mL/min/kg、T₁/₂ 4.3 h、口服4 mg/kg Cmax 709 ng/mL、F 47.6%，血浆暴露呈剂量比例，综合数据表明化合物20清除机制均衡、口服吸收良好，支持进入后续开发。图片来源：ACS ④化合物20在CCNE1扩增HCC1569细胞源异种移植模型中显著抑制肿瘤生长在HCC1569（CCNE1扩增）人乳腺癌CDX模型中，当平均瘤体积达到约186 mm³时，动物被随机分为4组（n = 6），分别口服给予溶媒、化合物20（10或20 mg/kg）或阳性对照RP-6306（20 mg/kg），每日两次，连续26天。结果化合物20呈现剂量依赖性抑瘤效果：10 mg/kg组肿瘤生长抑制率（TGI）为66%，20 mg/kg组TGI达86%，与RP-630620 mg/kg组的89% TGI相当；整个实验期间，20的两个剂量组小鼠体重平均下降约8%，低于RP-6306组的12%，未见明显毒性。末次给药后24 h内的药代-药效分析显示，两种化合物均能在肿瘤组织中持续抑制pCDK1(T14)磷酸化；血浆游离浓度-时间曲线表明，化合物20在10和20 mg/kg剂量下，大部分给药间隔内游离暴露量保持在pCDK1(T14) IC90以上，综合PK/PD/疗效关系提示维持游离浓度高于IC90是实现最佳抑瘤效果的关键。图片来源：ACS ⑤为改善成药性而开发的化合物20前药大鼠体内PK显示化合物20在10–100 mg/kg范围内暴露量仅增加3.9倍，呈现剂量-非线性吸收；作者归因于渗透性或溶解度限制。为验证渗透瓶颈，他们先合成酚羟基甲氧羰基吗啉掩蔽的氨基甲酸酯前药21，结果大鼠5 mg/kg口服暴露反而低于原药，提示掩蔽策略失败。随后进行成盐筛选，因20可电离基团少而未能获得合适盐型；转而采用磷酸酯前药策略，合成酚羟基磷酸酯22和二-叔丁基磷酸酯23，两者动力学溶解度均提高百倍以上，且体外碱性磷酸酶水解实验表明可在肠刷状缘迅速释放原药。大鼠PK结果显示，22与23在10–100 mg/kg剂量区间内呈线性暴露，剂量增加10倍对应AUC增加约10倍；高剂量血浆中未检出完整前药，证实肠壁完全转化。该系列前药因此解决了高剂量暴露饱和问题，为后续需要高剂量或长期给药场景提供了可扩展的制剂路径。 ⑥化合物20与22在MDA-MB-231模型中与Trodelvy®呈现协同效应在TROP2-ADC药物Trodelvy®（sacituzumab govitecan）已获批用于转移性三阴性乳腺癌的背景下，作者基于“PKMYT1抑制阻断DNA损伤修复、可增强拓扑异构酶I抑制剂payload”这一理论，先在低TROP2表达的MDA-MB-231细胞中做体外棋盘联合，结果显示化合物20与Trodelvy®协同指数<0.5，γH2AX信号明显增强；随后建立MDA-MB-231异种移植模型，设溶媒、单用Trodelvy®（10 mg/kg，第0天静注一次）、单用前药22（20 mg/kg，口服bid，连续18天）及联合组。治疗第18天，联合组肿瘤几乎完全停滞，TGI达101%，显著优于任一单药（P<0.0001），且各组体重变化均<5%，未见叠加毒性；末次给药后血浆检测显示前药22已完全转化为化合物20，游离浓度持续高于pCDK1-T14 IC50但低于IC90，提示维持足够靶点占用即可与ADC产生协同。该结果在动物水平证明新一代PKMYT1抑制剂与TROP2-ADC联用可大幅提升三阴性乳腺癌疗效，为临床组合策略提供了可复制的实验依据。 CONCLUSIONS 本研究确定化合物20为一种新型、高效且高选择性的PKMYT1抑制剂，其细胞靶点占有率强劲，能够持续抑制CDK1 Thr14磷酸化，对CCNE1扩增的肿瘤细胞表现出显著抗增殖活性，而对CCNE1野生型细胞作用极小；该分子通过与PKMYT1特有的Gln196残基形成专属相互作用，实现了对整个激酶组的高选择性，同时兼具良好的体外安全属性和跨物种药代动力学特征，在HCC1569异种移植模型中展现出剂量依赖性抑瘤效果并建立起清晰的PK/PD/疗效关联。为进一步提升成药性，开发的磷酸酯前药22显著提高了水溶性并在大鼠中实现高剂量线性暴露；尤其重要的是，前药22与Trodelvy联合给药在MDA-MB-231三阴性乳腺癌模型中产生显著协同抗肿瘤效应，为ADC与PKMYT1抑制剂组合治疗提供了临床前概念验证。综上，化合物20凭借其优化的药物性质和全面的临床前数据，具备作为候选药物继续推进的充分依据。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01298 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

抗体药物偶联物临床1期临床研究

2026-01-03

·汇聚南药

【JMC】中国药科大学古宏峰/徐云根/朱启华团队发现新型PKMYT1抑制剂XH-30，为p53突变三阴性乳腺癌治疗提供新策略！

近日，中国药科大学古宏峰/徐云根/朱启华研究团队在国际顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表重磅研究，成功开发出一系列具有新颖支架的PKMYT1（膜相关酪氨酸和苏氨酸蛋白激酶1）抑制剂，其中先导化合物XH-30在临床前研究中表现出卓越的抗肿瘤活性、高选择性及优异的安全性。该研究针对p53突变的三阴性乳腺癌（TNBC）治疗难题，通过结构导向的药物设计，为缺乏有效治疗方案的TNBC患者提供了新的希望。研究背景：TNBC的治疗困境与PKMYT1的潜力三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）表达，对内分泌治疗和靶向HER2的药物不敏感，约占乳腺癌新发病例的20%。TNBC具有高复发率、易转移的特征，且p53基因突变率极高，导致肿瘤细胞依赖G2/M检查点维持基因组稳定性。 PKMYT1通过磷酸化CDK1的Thr14和Tyr15位点抑制其活性，阻止细胞从G2期进入M期，并抑制CDK1/Cyclin B复合物的核转位，从而负向调控细胞周期。研究表明，CCNE1扩增与PKMYT1抑制具有合成致死效应，但单独使用PKMYT1抑制剂在异种移植模型中抗肿瘤活性有限。TNBC中P53突变普遍存在，导致G1/S期缩短，使肿瘤细胞应对DNA损伤时更依赖G2/M检查点维持基因组完整性，因此抑制PKMYT1可能成为治疗P53突变型TNBC的新策略。目前已有多种PKMYT1抑制剂用于CCNE1扩增肿瘤，但尚未见专门针对P53突变型TNBC的抑制剂报道。图2. 已报道的PKMYT1抑制剂化学结构。药物设计：从结构优化到先导化合物诞生一、基于结构的先导化合物设计与优化起点研究团队以已进入临床II期的PKMYT1抑制剂RP-6306为起点，通过分析其与PKMYT1的共晶结构（PDB: 8D6E），发现结合主要分为四个部分：氨基与守门氨基酸残基之间形成的氢键、酰胺基与铰链区之间的氢键、位于后口袋的苯酚部分以及位于溶剂区的片段。基于此，团队采用骨架跃迁策略，将RP-6306的吡咯-吡啶核心替换为苯并杂环结构，设计出初步化合物XH-01。分子对接显示XH-01的结合模式与RP-6306类似，但其在 50 nM 浓度下对 PKMYT1 的抑制率仅为 26.8%，活性较弱，提示需进一步优化。图3. （A）基于RP-6306通过结构设计发现新型PKMYT1抑制剂的策略示意图。（B）预测的化合物XH-01与PKMYT1（PDB: 8D6E）激酶结构域的结合模式模型。二、骨架与取代基的系统优化与构效关系（SAR）建立 1. 初步结构探索基于XH-01的结构，R4和R5位引入氟原子得到的XH-02，以及将五元苯环替换为七元苯环得到的XH-03和XH-04，均未能增强对PKMYT1的抑制活性。 2. 核心结构优化前期研究表明，芳香杂环核心结构能与Val124侧链形成有利的疏水堆积作用，从而增强PKMYT1抑制活性。因此，团队将XH-01的苯并稠合杂环替换为苯并稠合芳香杂环，设计合成了一系列化合物。其中，化合物XH-05表现出对PKMYT1更好的抑制活性。 3. 后口袋区域取代基优化 R3位点的取代基电子性质对活性具有重要影响。甲基取代（XH-05、XH-09~XH-12）表现出最佳抑制活性，而氢原子或氟原子取代（XH-06、XH-07、XH-13）导致活性显著降低，说明给电子基团有利于增强活性。当R1和R3同时被甲基取代时（XH-15~XH-16、XH-22），活性优于单独甲基取代（XH-14），这归因于2,6-二甲基取代基限制了苯环旋转，形成固定二面角，增强结合相互作用。使用吲唑片段的生物电子等排体模拟苯酚的氢键相互作用，得到的化合物XH-08在活性上与XH-05相当。 4. 溶剂区R6位点取代基优化甲基取代XH-09和环丙基取代XH-10抑制活性最强。叔丁基取代XH-12在50 nM浓度下保持75.8%抑制率，而三氟甲基取代的XH-11活性显著下降。当R6为甲基、R3为氟原子时，XH-13的活性较XH-09降低，进一步表明R3位给电子基团的重要性。 5. 苯酚基团模拟与构效关系采用生物电子等排的吲唑片段模拟苯酚的氢键相互作用，化合物XH-17和XH-18均保持良好的抑制活性。但XH-19在吡唑3位引入甲基取代后，改变了原有的结合构象，活性显著下降。 6. R6为环丙基时的位点优化当R6为环丙基时，用吡唑取代R1和R2或用甲基取代R1，均导致化合物XH-20和XH-21的活性下降。相反，当R1和R3同时被甲基取代时，XH-22的抑制活性显著增强，进一步阐明了2,6-二甲基苯酚在抑制PKMYT1中的作用。 7. 母核结构优化与最终化合物考虑到Lys139侧链氨基与水分子形成氢键，团队将苯并噻唑母核优化为苯并噁唑结构，其中当R1或R3被甲基取代时，无论R6是甲基还是环丙基（XH-23~XH-26）均表现出良好的抑制活性。但当R3的甲基被氯原子取代时，XH-27活性显著下降。基于2,6-二甲基苯酚的发现，设计合成了具有2,6-二甲基取代苯并噁唑母核的XH-29和XH-30，IC₅₀值分别为3.1±0.3 nM和4.1±0.2 nM。分子对接研究表明，XH-30与PKMYT1的结合模式与RP-6306相似，保留了大部分非键相互作用：其羧酰胺取代基与铰链区的Cys190和Gly191形成氢键网络，而苯胺基团与Glu188及守门残基Thr187形成氢键。此外，2,6-二甲基苯酚基团与由Glu157、His161、Leu185、Asp251和Phe252形成的PKMYT1后口袋相互作用。图4. (A, B) XH-30与PKMYT1的预测模型同RP-6306与PKMYT1共晶结构（PDB: 8D6E）的叠合图。(C) XH-30与PKMYT1激酶结构域的预测结合模式模型。XH-30和RP-6306分别以紫色和黄色的碳原子标示。关键氨基酸残基以棍棒模型显示，氢键以绿色虚线标示，π-π作用以紫色虚线标示。构效关系总结：核心结构：苯并噻唑/苯并二氮杂䓬母核可增强抑制活性。 R6取代基：甲基、环丙基或叔丁基促进活性，三氟甲基除外。后口袋取代基：后口袋中R1、R2和R3位点的不同取代也会影响对PKMYT1的抑制活性，其中R3位甲基取代活性最佳，卤素取代降低活性。R2为羟基、R1为甲基时活性最优。结构影响：吡唑3位甲基取代（XH-19）显著降低活性。图5. 基于RP-6306的PKMYT1抑制剂理性设计。明星化合物XH-30的卓越特性经PKMYT1酶抑制和细胞抗增殖活性测试，XH-30对PKMYT1表现出显著的抑制活性，并有效抑制P53突变的TNBC细胞生长，被确定为优选化合物。 1. 强效抑制活性与高选择性 XH-30对PKMYT1的半数抑制浓度（IC₅₀）达到4.1 nM，与RP-6306（IC₅₀ = 3.2 nM）活性相当。在81种激酶的选择性测试中，XH-30在1 μM浓度下仅对5种激酶（EPHA2、EPHB4、ALK4、TGFβR1、LCK）抑制率超过80%，IC₅₀均高于30 nM，展现出优异的选择性。 2. 体内外抗肿瘤功效细胞水平：XH-30可显著抑制p53突变的TNBC细胞（MDA-MB-231）增殖（IC₅₀ = 1.85 μM），并诱导G2/M期阻滞和细胞凋亡。协同作用：XH-30与PARP抑制剂奥拉帕利联用表现出显著协同效应，联合用药组对MDA-MB-231细胞的抑制率显著高于单药组。体内药效：在MDA-MB-231移植瘤模型中，XH-30（40 mg/kg）单药治疗的肿瘤抑制率（TGI）为58%，与奥拉帕利联用后TGI提升至81%，且未引起小鼠体重显著下降或器官毒性。 3. 作用机制深入解析细胞周期调控：XH-30剂量依赖性地抑制CDK1 Thr14位点的磷酸化，促进G2/M期进程，加速p53突变肿瘤细胞的异常有丝分裂。 DNA损伤诱导：XH-30处理后的MDA-MB-231细胞中，DNA双链断裂标志物γH2AX水平显著上升，表明PKMYT1抑制可引发DNA复制应激。 Western blot：XH-30单药或联用奥拉帕利均可下调BRCA1/2和RAD51表达，增强DNA损伤积累。 4. 优异的类药性与安全性药代动力学：XH-30在大鼠中口服生物利用度为22.13%，半衰期（T₁/₂）达1.217小时，分布容积（Vd）和清除率（CL）均处于合理范围。安全性：XH-30对正常细胞（MCF-10A、Beas-2b）展现出优于RP-6306的安全性。急性毒性试验中，XH-30的最大耐受剂量超过2000 mg/kg，未见明显体重减轻或器官损伤。此外，XH-30对hERG钾通道无抑制，心血管毒性风险低。总结与展望本研究通过结构导向的理性药物设计，成功开发出具有苯并噁唑骨架的新型 PKMYT1 抑制剂 XH-30。该化合物在激酶抑制活性、细胞选择性、体内药效及药代特性方面均表现出优势，尤其与 PARP 抑制剂的联用策略为 p53 突变型 TNBC 的治疗提供了新思路。其明确的构效关系也为后续 PKMYT1 抑制剂的开发提供了重要参考。原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02263 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。信息来源：MrdChem Reader 往期推荐本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

临床1期临床终止临床2期

2025-12-29

·Ark Future方舟未来生命科学

Science子刊 | 破解乳腺癌耐药困境！联合抑制ATR/PKMYT1，专杀Rb1缺失肿瘤

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，具有高度异质性。目前针对细胞周期调控蛋白的治疗策略（如CDK4/6抑制剂）在ER+乳腺癌中显示出显著疗效，但耐药性问题突出。其中，Rb1蛋白的缺失是常见耐药机制之一，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）和CDK4/6抑制剂耐药的ER+乳腺癌中高发。 Rb1不仅是G₁-S期转换的关键调控因子，还参与DNA损伤修复和纺锤体检查点功能。Rb1缺失导致细胞高度依赖下游检查点（如ATR和PKMYT1）来维持基因组稳定性。因此，同时抑制ATR和PKMYT1可能成为针对Rb1缺失肿瘤的有效治疗策略。美国德州大学MD安德森癌症中心的Khandan Keyomarsi教授团队长期致力于乳腺癌细胞周期调控与治疗耐药机制的研究。该团队此前揭示了CDK4/6抑制剂耐药与Rb1丢失之间的关联，并积极探索基于复制应激与检查点抑制的新型治疗策略。本研究在此基础上，系统探究了联合抑制ATR与PKMYT1在Rb1缺失乳腺癌中的合成致死效应，通过多组学分析、基因功能操控、患者来源类器官与异种移植模型等多个层面，不仅阐明了其分子机制，更确立了Rb1缺失作为预测该联合治疗响应的生物标志物，为晚期乳腺癌的精准治疗提供了新的理论依据与转化方向。中文标题：Rb1缺失在乳腺癌细胞系和患者来源异种移植模型中与ATR和PKMYT1联合抑制诱导合成致死性期刊名称：Science Translational Medicine 影响因子：15.8 发表时间：2025年12月24日 01 研究思路本研究采用多层次验证策略，结合体外细胞模型、体内PDX模型和临床数据分析，系统评估ATR抑制剂RP-3500与PKMYT1抑制剂RP-6306联合使用的疗效及其机制：体外筛选：在多种乳腺癌细胞系（TNBC、ER+及耐药株）中测试单药与联合用药效果。机制探索：通过基因操作（敲低/过表达Rb1、PKMYT1等）、细胞周期分析、DNA损伤检测、蛋白组学与转录组学，揭示响应机制。体内验证：在Rb1低表达与高表达的PDX模型中评估联合治疗的抗肿瘤效果与安全性。临床相关性分析：利用TCGA和MD Anderson患者队列数据，验证Rb1状态与DNA修复能力、治疗响应的关联。 02 研究结果 ▏初步发现：ATR与PKMYT1联合抑制对部分乳腺癌细胞具有强杀伤作用前因：为评估ATR抑制剂（RP-3500）和PKMYT1抑制剂（RP-6306）联用的潜力，研究首先在多种乳腺癌细胞系中进行测试。过程与发现：单药效果有限或存在差异。但当两药联用时，在一部分细胞系中产生了极强的协同杀伤效应，导致细胞大量凋亡，克隆形成能力几乎被完全清除。这些细胞被定义为“完全应答者”，主要包括三阴性乳腺癌细胞BT549、MB436和对CDK4/6抑制剂耐药的ER+细胞MCF7PR。而在其他细胞（如MCF7、MB231）或正常细胞中，联合治疗的毒性很低。图1：同时抑制PKMYT1与ATR在部分乳腺癌细胞中表现出合成致死效应 A：不同乳腺癌细胞及非肿瘤细胞中RP-6306（PKMYT1抑制剂）和RP-3500（ATR抑制剂）的半抑制浓度（IC₅₀）。细胞采用“用药3天，停药9天”的方案处理，第12天测定细胞活力。数据为三次生物学重复的平均值±标准误。 B：BT549细胞中序贯给药与同步给药对克隆形成能力的影响比较。同步联合用药（COMB）几乎完全消除了克隆形成。 C：不同乳腺癌细胞中RP-6306与RP-3500联合用药的协同效应热图。颜色代表生长抑制率。 D：使用ZIP、Loewe、HSA和Bliss模型计算的平均协同评分。评分>20表示强协同，>10表示协同。 E：流式细胞术检测细胞凋亡（Annexin V阳性）。联合用药仅在特定细胞系（MCF7PR, BT549, MB436）中诱导强烈凋亡。 F与G：PKMYT1表达被敲低或过表达后，BT549和MCF7PR细胞对RP-3500的剂量反应曲线发生变化，显示PKMYT1功能丧失增强了ATR抑制剂的敏感性。 H与I：在BT549和MCF7PR细胞中，敲低PKMYT1后，单用ATR抑制剂（RP-3500）即可诱导显著凋亡；而过表达PKMYT1则能逆转此效应。关键结论：同时抑制（而非先后抑制）ATR和PKMYT1是实现最大杀伤效果的必要条件。▏关键关联：疗效与Rb1蛋白的缺失高度相关前因：为什么只有部分细胞对联合治疗敏感？为了找到预测标志物，研究者对比了“应答”与“不应答”细胞的蛋白质组和基因组特征。过程与发现：蛋白质组学（RPPA）和基因数据分析显示，所有“完全应答者”细胞都存在Rb1基因或蛋白的缺失或低表达。而“不应答”细胞则普遍保留Rb1表达。重要的是，此前报道的其他潜在标志物（如CCNE1扩增、FBXW7缺失）或单纯的“复制应激评分”，在此模型中均不能有效预测联合治疗的敏感性。图2：Rb1缺陷（而非复制应激或CCNE1扩增）是预测ATR/PKMYT1联合抑制疗效的生物标志物 A：乳腺癌细胞样本用于反向蛋白质阵列分析的流程示意图。 B：“不应答”与“完全应答”细胞之间的差异表达蛋白热图。 C：基于CCLE数据库的乳腺癌细胞系基因组变异图谱（Oncoprint），显示Rb1在应答细胞中普遍缺失。 D：Western blot验证Rb1蛋白及磷酸化Rb1在应答与非应答细胞中的表达水平。 E：qPCR检测显示，除Rb1外，其他潜在生物标志物（CCNE1, FBXW7, PPP2R1A）的mRNA表达在两组间无显著差异。 F与G：复制应激评分与药物协同评分或凋亡率均无显著相关性，表明复制应激本身不能预测联合疗效。 H：在CCNE1扩增的HCC1806细胞中，敲低CCNE1并未改变其对联合治疗的敏感性，说明CCNE1扩增不是本模型中的主要驱动因素。关键结论：Rb1缺失是预测乳腺癌细胞对ATR/PKMYT1联合治疗敏感的最一致生物标志物。▏因果验证：操纵Rb1表达直接改变细胞命运前因：上述关联是现象，还是因果关系？需要实验证明改变Rb1能否直接调控细胞对治疗的反应。过程与发现：在原本耐受的细胞中敲低Rb1（如MCF7，MB231），这些细胞会变得敏感，联合治疗后凋亡显著增加，DNA损伤加剧。在原本敏感的细胞中恢复Rb1表达（如BT549，MCF7PR），这些细胞会获得保护，联合治疗引发的凋亡和DNA损伤明显减少。图4：Rb1缺失使乳腺癌细胞对ATR和PKMYT1的双重抑制产生合成致死敏感性 A与B：在非应答的MCF7和MB231细胞中敲低Rb1，能使其对联合治疗变得敏感，凋亡显著增加。 C与D：在应答的BT549和MCF7PR细胞中诱导Rb1重新表达，能保护细胞免受联合治疗诱导的凋亡。 E与F：长期克隆形成实验证实，敲低Rb1使非应答细胞对联合治疗敏感；而重新表达Rb1则使应答细胞恢复长期存活能力。 G：中性彗星实验检测DNA双链断裂。Rb1缺陷加剧了联合治疗后的DNA损伤（彗星尾矩增大），而恢复Rb1表达则减轻了损伤。 H：qPCR验证Rb1的操纵并未影响其他生物标志物（CCNE1等）的mRNA表达，表明Rb1的作用是独立的。关键结论：Rb1缺失是导致合成致死效应的直接原因，而不仅仅是伴随现象。▏机制阐明：Rb1缺失如何导致“合成致死” 前因：Rb1缺失的细胞为什么特别容易被ATR/PKMYT1联合治疗杀死？研究者从细胞周期和DNA修复两方面深入探究。过程与发现：细胞周期检查点崩溃：Rb1正常的细胞受药物影响会停滞在G1期。而Rb1缺失的细胞无法启动G1期阻滞，在联合药物作用下，带着未修复的DNA损伤强行进入并停滞在G2/M期，最终导致染色体断裂、多倍体等有丝分裂灾难。图3：功能学实验证实Rb1在介导对ATR/PKMYT1联合抑制的应答中发挥关键作用 A：EdU染色结合流式细胞术分析细胞周期分布。Rb1正常的MCF7细胞在联合用药后停滞于G₁期，而Rb1缺陷的MCF7PR和BT549细胞则积聚于G₂/M期和亚G₁期（凋亡峰）。 B：Western blot分析显示，联合用药后，Rb1缺陷细胞中E2F靶标蛋白（Cyclin A, Cyclin B1）和磷酸化FOXM1（一种促周期进展转录因子）的表达得以维持或上调。 C：BT549细胞中期染色体铺片分析。PKMYT1敲低联合ATR抑制导致染色体断裂显著增加；而PKMYT1过表达则导致多倍体化。 D：DNA纤维实验测量复制叉速度。ATR抑制显著降低了Rb1缺陷细胞的复制叉延伸速度。 E：免疫荧光染色显示DNA损伤标志物（pS139-H2AX, pS4/8-RPA2）。联合用药仅在Rb1缺陷细胞中强烈诱导这些标志物的积聚。 DNA修复能力缺陷：转录组分析发现，Rb1缺失的肿瘤本身同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）这两大DNA双链断裂修复通路活性就较低。当ATR/PKMYT1被抑制、DNA损伤暴增时，这些细胞无力修复，导致损伤累积。图6：Rb1缺失损害双链DNA损伤修复能力 A：PDX模型和细胞系样本的RNA测序分析分组示意图。 B与C：单样本基因集富集分析（ssGSEA）显示，在PDX模型中，Rb1缺陷肿瘤的多个DNA损伤修复相关通路活性基线水平更低。 D：在细胞系模型中同样观察到Rb1缺陷细胞的DNA双链断裂修复通路活性较低。 E：基于CCLE数据库的基因集富集分析（GSEA）证实，Rb1突变型乳腺癌细胞系的非同源末端连接（NHEJ）通路活性低于野生型。 F与G：免疫荧光实验。在BT549和MCF7PR细胞中诱导Rb1表达后，联合治疗诱导的DNA修复蛋白焦点（RAD51代表同源重组，53BP1代表非同源末端连接）形成显著增加，表明Rb1能增强DNA修复能力。独特的凋亡通路激活：面对无法修复的致命损伤，Rb1缺失细胞并未主要依赖经典的p53通路，而是激活了JNK/p38 MAPK应激信号通路，进而启动线粒体凋亡程序。图7：Rb1缺失细胞中，ATR/PKMYT1联合治疗导致DNA损伤累积并激活JNK/p38通路介导的凋亡 A：RNA测序和蛋白质组学样本处理流程。 B：GSEA分析显示联合治疗在应答与非应答细胞中激活了截然不同的信号通路。应答细胞中富集于应激反应和p53通路。 C：维恩图及KEGG通路分析鉴定出232个在两种应答细胞系中共同上调的基因，显著富集于MAPK和凋亡通路。 D：蛋白质组学热图显示，联合治疗特异性地在应答细胞中激活了JNK/p38 MAPK应激信号通路及其下游促凋亡蛋白。 E：Western blot验证c-Jun（JNK通路的关键底物）的磷酸化仅在Rb1缺陷的应答细胞中经联合治疗后被强烈诱导。▏体内与临床验证：在动物模型和患者数据中确认价值前因：体外机制的发现能否转化到更复杂的体内环境，并具有临床相关性？过程与发现： PDX模型验证：在Rb1低表达的患者来源肿瘤小鼠模型中，联合治疗引起了肿瘤完全消退或持久抑制，且耐受性良好。而在Rb1高表达的模型中，效果有限。肿瘤组织分析显示，只有在Rb1低表达的模型中，联合治疗才显著增加了DNA损伤标志物（γH2AX）并降低了增殖标志物（Ki67）。图5：ATR和PKMYT1双重抑制在Rb1低表达的乳腺癌PDX模型中诱导完全肿瘤消退 A： PDX模型实验设计示意图，包括治疗时间点和生物标志物分析队列。 B：在Rb1低表达的“完全应答”PDX模型（PR4 T141和TNBC2 BCX070）中，联合治疗导致肿瘤完全或接近完全消退，并显著延长小鼠生存期。 C：在Rb1高表达的“非应答”PDX模型（PR2和PR3）中，联合治疗仅带来有限的肿瘤生长抑制和生存获益。 D：免疫组化分析显示，联合治疗仅在应答模型中显著降低增殖标志物Ki67并增加DNA损伤标志物γH2AX。 E：治疗前肿瘤的Rb1免疫组化染色，直观展示应答模型（PR4, TNBC2）的Rb1表达缺失或极低，而非应答模型（PR2, PR3）则高表达Rb1。临床数据分析：对癌症基因组图谱（TCGA）和本院患者队列的分析证实，Rb1缺失的晚期乳腺癌患者，其肿瘤的DNA修复相关基因表达普遍较低，且对CDK4/6抑制剂的疗效更差、更快发生耐药。图8：Rb1缺失预测对ATR/PKMYT1联合抑制的敏感性，并与晚期乳腺癌的DNA修复缺陷相关 A：TCGA数据库中18例IV期乳腺癌患者的基因组变异图谱，展示Rb1变异在不同亚型中的分布。 B：GSEA分析表明，在TCGA患者中，Rb1野生型肿瘤的DNA双链断裂修复相关通路活性显著高于Rb1变异型肿瘤。 C：Kaplan-Meier生存分析显示，在一项接受帕博西尼治疗的转移性乳腺癌患者队列中，Rb1低表达患者的无进展生存期显著短于Rb1高表达患者。 D：对上述患者队列的GSEA分析证实，Rb1低表达肿瘤的DNA修复通路活性整体下调。关键结论：Rb1缺失不仅是一个体外生物标志物，更是一个与临床耐药相关、且能预测体内治疗响应的功能性指标。总结来说，本研究的结果链条清晰：从现象（联合治疗有效）到关联（与Rb1缺失相关），再到因果验证（操纵Rb1改变疗效），进而深入机制（阐明检查点崩溃、修复缺陷、凋亡通路），最后在动物模型和真实患者数据中完成转化验证，完整地论证了“Rb1缺失可作为指导ATR/PKMYT1联合精准治疗的有效生物标志物”这一核心结论。 03 研究成果总结本研究系统揭示了Rb1缺失可作为预测ATR与PKMYT1联合靶向治疗敏感性的关键生物标志物，并阐明了其背后的合成致死机制。通过多层次的实验验证，研究团队证明： Rb1缺失的乳腺癌细胞因丧失G₁期检查点控制，高度依赖下游ATR与PKMYT1维持基因组稳定；同时抑制ATR与PKMYT1可协同破坏S-G₂与G₂-M检查点，导致复制叉崩溃、DNA损伤累积和有丝分裂灾难；其凋亡机制主要经由JNK/p38 MAPK应激通路而非经典p53通路驱动；在Rb1低表达的PDX模型中，该联合方案可诱导完全或近完全肿瘤消退，且耐受性良好；临床数据分析进一步证实，Rb1缺失与DNA修复功能缺陷及CDK4/6抑制剂耐药显著相关，奠定了该标志物的临床预测价值。 04 研究意义一、临床转化意义为难治性乳腺癌提供精准治疗新策略：该研究直接针对临床两大痛点——三阴性乳腺癌缺乏靶点与ER+乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药，提出了以Rb1状态为指导的联合治疗方案，具有明确的转化前景。优化现有临床试验的患者筛选：正在进行的MYTHIC等临床试验（NCT04855656）目前主要依据CCNE1扩增等标志物入组，响应率有限。本研究提示将Rb1缺失纳入患者分层标准，有望大幅提高疗效预测准确性，实现“精准中的精准”。拓展联合治疗新范式：研究证实了“双重细胞周期检查点抑制”在特定基因背景下的强大效力，为开发其他合成致死组合提供了概念验证。二、科学机制意义重新定义Rb1的生物学功能：超越了其经典的“细胞周期制动器”角色，深入揭示了Rb1在维持DNA修复效能方面的关键作用，连接了细胞周期调控与基因组稳定性维持两大核心生物学过程。阐明了一种新的治疗诱导性细胞死亡通路：发现在此特定基因背景与治疗压力下，细胞通过JNK/p38 MAPK应激通路走向凋亡，这为绕过常见的p53突变肿瘤的抗凋亡机制提供了新思路。 05 展望未来研究方向与挑战 Rb1失活机制的细化：Rb1功能丧失可通过突变、缺失、表观沉默等多种方式实现。未来需探究不同失活机制是否影响治疗敏感性，以及如何通过IHC、基因测序、转录组评分等方式最佳地鉴定“功能性Rb1缺失”的肿瘤。克服肿瘤异质性：肿瘤内可能存在Rb1表达不均的亚群，如何确保联合治疗能清除所有克隆、防止耐药复发，是临床应用中需要监测和解决的重要问题。探索更广泛的联合策略：与免疫治疗联用：ATR/PKMYT1抑制导致的DNA损伤和基因组不稳定性可能增强肿瘤免疫原性，未来与免疫检查点抑制剂联用值得探索。与其他DNA损伤剂序贯：研究已提示Rb1缺失细胞对化疗、放疗更敏感。可研究ATR/PKMYT1抑制剂与这些传统疗法的最佳组合顺序与时机。向其他癌种拓展：Rb1通路失常见于多种实体瘤（如小细胞肺癌、卵巢癌等）。本研究建立的原理有望推广至这些同样缺乏有效靶向疗法的肿瘤类型。参考文献 Jiang XT, Chen MK, Lee J, Rao X, Wang Y, Luo L, Wang J, Hunt KK, Keyomarsi K. Rb1 deficiency induces synthetic lethality with ATR and PKMYT1 coinhibition in breast cancer cell lines and patient-derived xenografts. Sci Transl Med. 2025 Dec 24;17(830):eadx6797. doi: 10.1126/scitranslmed.adx6797. Epub 2025 Dec 24. PMID: 41442499. 扫描添加小助手获取原文 A BOUT Ark Future 关于方舟未来 Ark Future方舟未来生命科学（上海）有限公司是一家专注于类器官技术、基因编辑及细胞治疗研发与应用的创新型生物科技企业。公司以“生命方舟，健康未来”为愿景，致力于成为全球领先的疾病模型构建与个性化治疗方案服务商。 Ark Future构建了集成类器官、基因编辑与细胞治疗技术的综合性研发平台，已成功建立覆盖视网膜、心脏、消化道、肝脏、肺部、乳腺、前列腺、睾丸等数十种组织来源的类器官模型库，涵盖数百例源自肿瘤及正常组织的生物样本，搭建了覆盖科研探索、药物研发与临床精准医疗的全链条业务体系，为科研机构、医药企业及医疗机构提供标准化产品与定制化解决方案。公司高度重视研发创新与知识产权保护，目前已累计申请10余项国内发明专利与实用新型专利。同时，Ark Future积极构建产业生态，已与国内外数家顶尖药企、知名科研机构及三甲医院建立深度战略合作，共同推动类器官技术在多个领域的标准化与临床应用。 Ark Future以创新为引擎，以疾病模型与治疗服务为双翼，持续推动类器官技术在药物研发、精准医疗与再生医学等领域的产业化进程，携手全球合作伙伴，共同驶向生命科学的未来。公司地址：上海市浦东新区金科路4218号诺华上海园区4号楼邮箱：service@arkfuture.com.cn 电话：400-668-8274 官网：www.arkfuture.com.cn END 编辑丨月亮排版丨舟舟审核丨舟舟往期推荐: Nature Protocols | 大脑发育的终极奥秘，如何被“类器官+CRISPR”破解？ Nature Biomedical Engineering丨新型“智能凝胶”成功实现中风后脑再生 Nature综述 | Hans Clevers团队：类器官重塑药物研发全流程下一代骨修复术：从患者脂肪中快速获得“即取即用”的个性化活性骨移植物 Cell重磅发布！华西医院领衔中外团队破解食管癌治疗新机制，开创“相分离增强”抗癌新策略重磅突破：体外“造精”成为可能！新型睾丸类器官成功支持减数分裂

临床1期

100 项与 Lunresertib 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	加拿大	Canadian Cancer Trials Group	2023-06-13
结直肠癌	临床2期	加拿大	Repare Therapeutics, Inc.	2023-05-24
结直肠癌	临床2期	加拿大	Canadian Cancer Trials Group	2023-05-24
子宫内膜癌	临床2期	加拿大	Canadian Cancer Trials Group	2023-05-24
子宫内膜癌	临床2期	加拿大	Repare Therapeutics, Inc.	2023-05-24
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	加拿大	Canadian Cancer Trials Group	2023-05-24
胃食管交界处恶性肿瘤	临床2期	加拿大	Repare Therapeutics, Inc.	2023-05-24
转移性肿瘤	临床2期	加拿大	Canadian Cancer Trials Group	2023-05-24
转移性肿瘤	临床2期	加拿大	Repare Therapeutics, Inc.	2023-05-24
非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Canadian Cancer Trials Group	2023-05-24

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05147350 (MINOTAUR, CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤	38	FOLFIRI+RP-6306 (Lunresertib) (40 mg QD RP-6306 (Lunresertib) Daily + FOLFIRI)	觸餘餘遞積鑰襯網鏇糧 = 獵廠鬱醖鬱窪淵窪窪簾構蓋膚壓醖壓獵窪蓋願 (選獵顧醖廠遞觸憲艱餘, 顧鏇膚簾顧鬱網鬱網糧 ~ 蓋鑰窪襯選膚範襯鑰廠) 更多	-	2025-08-20
				FOLFIRI+RP-6306 (Lunresertib) (120 mg QD RP-6306 (Lunresertib) Daily + FOLFIRI)	觸餘餘遞積鑰襯網鏇糧 = 憲獵醖憲遞鬱齋膚蓋鏇構蓋膚壓醖壓獵窪蓋願 (選獵顧醖廠遞觸憲艱餘, 獵醖鹽憲製膚齋醖願製 ~ 餘齋鏇簾窪築顧網願繭) 更多
NCT04855656 (MYTHIC, AACR2025)	临床1期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌 MSI high	67	Lunresertib 80mg BID	構構壓鏇醖蓋膚艱構壓(蓋構鹽醖齋遞夢範膚壓) = 26.9% 鏇蓋範範衊鹹淵築窪選 (鬱衊選構窪壓窪憲齋繭 ) 更多	积极	2025-04-29
				Camonsertib 80mg QD
NCT04855656 (MYTHIC, Company_Website) 人工标引	临床1期	子宫内膜癌 \| 铂耐药性卵巢癌	51	Lunresertib + Camonsertib (Endometrial Cancer)	鑰鬱鏇夢遞窪鏇憲顧構(醖衊淵膚艱製選製構獵) = 繭壓鑰醖遞網糧觸獵襯網繭簾顧簾築窪鹽鹹糧 (願艱遞鬱網鹹鹹簾艱餘 ) 更多	积极	2024-12-12
				Lunresertib + Camonsertib (Platinum-Resistant Ovarian Cancer)	鑰鬱鏇夢遞窪鏇憲顧構(醖衊淵膚艱製選製構獵) = 襯願膚選願選觸觸廠願網繭簾顧簾築窪鹽鹹糧 (願艱遞鬱網鹹鹹簾艱餘 ) 更多
NCT05147350 (MINOTAUR, Biospace \| ESMO_GI2024) 人工标引	临床1期	结直肠癌 \| 胃肠道肿瘤	38	Lunresertib + FOLFIRI (gastrointestinal cancers)	觸鏇艱淵構鏇廠餘鹽願(鏇艱顧鹹獵鏇膚積選艱) = Neutropenia and leukopenia 觸淵壓鏇窪願艱窪膚齋 (蓋襯願觸憲願衊簾窪鏇 ) 更多	积极	2024-06-26
				Lunresertib + FOLFIRI (CRC)