Lunresertib

临床试验资讯研究交流群（点击） 有些癌细胞天生有一种"自我修复"的能力，即使被化疗药物损伤了DNA，它们也能在分裂前把错误修好来继续存活，这也是很多患者出现耐药的重要原因之一。今天癌度为大家编译介绍一项在2026年AACR年会上刚刚公布的临床研究。MD Anderson癌症中心的研究团队用两种口服靶向药同时阻断癌细胞的两道"修复防线"，让癌细胞带着未修复的DNA强行分裂、最终自我崩溃。这种策略在医学上叫做"合成致死"。对于携带特定基因突变的卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌等患者，这项研究的早期数据值得认真了解。 一、这些基因突变，为什么让癌细胞特别难对付？ 在卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌等实体瘤中，有几种基因变异会让治疗变得格外困难，其中最常见的是CCNE1扩增、FBXW7突变和PPP2R1A突变。 CCNE1基因负责推动细胞加速分裂，当它被异常扩增时，癌细胞的分裂速度会失控，DNA还没来得及准确复制就被强行推入下一轮分裂，造成大量DNA损伤和"复制压力"。正常情况下这种损伤应该让细胞停下来修复，但携带这类突变的癌细胞会过度依赖两个"刹车蛋白"——WEE1和PKMYT1——来争取时间完成修复，然后继续增殖。这就是为什么这类肿瘤对化疗和PARP抑制剂往往不敏感：不是药物没有损伤DNA，而是癌细胞的修复能力太强，损伤都被"补好"了。FBXW7和PPP2R1A的突变同样会推动癌细胞进入这种"高强度复制、强行修复"的紧张状态。换句话说，这类癌细胞其实时刻站在"崩溃的边缘"，只差最后一推。 二、两种药如何联手"断掉"癌细胞的后路？ Zedoresertib和Lunresertib分别针对WEE1和PKMYT1这两个刹车蛋白。WEE1负责在DNA损伤后暂停细胞分裂进程，给细胞留出修复时间；PKMYT1是另一道互补的刹车，两者共同保证了细胞不会带着未修复的DNA进入分裂期。对于正常细胞来说，失去这两道保护会造成一定压力，但因为DNA本身是完整的，但是影响有限。而对于携带CCNE1扩增等突变、DNA本就已经千疮百孔的癌细胞，同时失去两道刹车等于彻底失去了最后的保护，癌细胞会带着大量未修复的DNA错误强行分裂，直接崩溃死亡。这就是"合成致死"的本质：利用癌细胞已有的基因缺陷，精准切断它赖以生存的最后防线，而正常细胞因为没有这个缺陷，受到的影响相对有限。 这项名为MYTHIC的一期临床试验在MD Anderson癌症中心等机构开展，共纳入62名携带上述基因突变的晚期难治实体瘤患者，癌种涵盖卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌等。两种药物均为口服，采用"用药三天、停药四天"的间歇方案，以降低持续用药的副作用。 在54名可评估疗效的患者中，疾病控制率（肿瘤缩小或稳定）达到68.5%，超过一半的患者肿瘤出现了不同程度的缩小，其中10人达到了完全或部分缓解。从用药持续时间来看，37%的患者用药超过4个月，近两成用药超过8个月，这些数据说明部分患者获得了持续稳定的疗效。 卵巢癌亚组的结果尤为突出。在携带上述突变的晚期卵巢癌患者中，80%的人肿瘤病灶持续缩小，67%的患者获得了分子应答，分子应答是指血液中肿瘤DNA含量下降超过50%，说明体内肿瘤负荷在实质性减少。在初步确定的推荐剂量下，所有患者的客观缓解率达到50%，CCNE1扩增亚组更是达到了60%。 副作用方面，最常见的是恶心、呕吐和乏力，绝大多数为轻到中度，没有出现预期外的严重毒性，整体耐受性良好。基于这些早期数据，美国FDA已授予该联合方案"快速通道认定"，用于携带这些突变的卵巢癌患者，意味着后续审批流程将有所加速。 三、哪些患者应该关注？现在能用吗？ 这套组合最值得关注的人群，是经过基因检测确认携带CCNE1扩增、FBXW7突变或PPP2R1A突变的晚期实体瘤患者，尤其是卵巢癌患者，注意高级别浆液性卵巢癌中CCNE1扩增的发生率约20%，这类患者通常对铂类化疗和PARP抑制剂反应不佳，后续的治疗选择非常有限。结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌等携带上述突变的患者同样有可能获益。这三种基因变异无法通过常规病理检查发现，需要通过二代基因测序（NGS）来检测，组织或血液样本均可。如果您或家人的基因检测报告中出现了这些变异，值得主动向主治医生咨询。 现实层面需要说清楚：Zedoresertib和Lunresertib目前仍处于一期临床试验阶段，尚未在任何国家正式上市。试验目前主要在美国进行，中国患者暂时无法直接参与，但可以关注是否有国内机构引进相关研究或开展桥接试验。获得FDA快速通道认定意味着后续开发会有所加速，但从一期到最终获批，通常仍需数年时间。 写在最后 对于很多卵巢癌患者来说，铂类化疗耐药、PARP抑制剂失败之后几乎无路可走。"合成致死"的思路提供了一个完全不同的方向，不依赖化疗的毒性，不依赖免疫系统的激活，而是精准利用癌细胞自身的基因缺陷将其击垮。卵巢癌亚组80%的肿瘤缩小率和67%的分子应答率，在一期试验中已经是相当积极的信号。 关注癌度，我们持续追踪全球实体瘤新药和临床试验进展。如果您或家人的基因检测发现了CCNE1扩增、FBXW7或PPP2R1A突变，欢迎在评论区留言，或通过癌度社群联系我们的医学顾问，了解最新的临床试验招募信息。 2026年福利 “吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的二代基因检测专属福利，详情微信扫码进行基因检测报告解读、申请新药临床试验！ 参考文献： MYTHIC Phase I trial: Zedoresertib plus Lunresertib in advanced solid tumors with CCNE1 amplification or FBXW7/PPP2R1A mutations, presented at AACR Annual Meeting, 2026.  往期推荐 从厌食到正常吃饭，Mayo Clinic用6招拉回无数肿瘤患者：别让吃不下一顿饭成为治疗终点 绝境大反转！平均失败3种治疗的晚期肺癌，被这款“生物导弹”硬生生扭回近15个月生存期！ 从33个月到56个月，这23个月的差距只因为这一项治疗！2026 CSCO指南更新太炸了！ 炸了！2026 CSCO指南16条大更新，EGFR、ALK、KRAS全中招，快看你家报告有没有错过救命方案！ 点亮小手爱心，送来温暖鼓励

IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 文章来源：PROTACS 采用分子胶降解剂选择性靶向 CCNE1 用于治疗 CCNE1 扩增肿瘤 原始海报题目：Selective targeting of CCNE1 using molecular glue degraders for the treatment of CCNE1 amplified cancers 作者/单位：Ralph Tiedt, Monte Rosa Therapeutics摘要 CCNE1（Cyclin E1）是多种实体瘤中的已知致癌基因，其异常扩增或过表达可驱动细胞周期推进、增殖、中心体复制及药物耐受等肿瘤相关过程。该海报提出，通过分子胶降解剂（molecular glue degrader, MGD）选择性降解 Cyclin E1，可用于靶向存在 Cyclin E1 失调的肿瘤。 海报报道了 CCNE1 定向分子胶降解剂 MRT-55811 的一系列体外与体内结果。体外实验显示，MRT-55811 对 CCNE1 具有高选择性，可导致下游通路抑制，并诱导细胞周期阻滞；在 CCNE1 扩增细胞中，MRT-55811 还可诱导 CCNE1-CDK2 holoenzyme（全酶复合体）的泛素化与共降解。 跨 68 株卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌及乳腺癌细胞系的 5 天 CyQuant 活性实验显示，CCNE1 MGD 对高 CCNE1 拷贝数癌细胞表现出更优选择性。进一步地，在 MDA-MB-157 模型中，MRT-55811 诱导的生长抑制呈 RB 依赖性；而海报所示 CDK2 抑制剂对照并未表现出相同特征。 体内方面，MRT-55811 在 CCNE1 扩增的胃癌、卵巢癌和乳腺癌 CDX 模型中均诱导肿瘤回缩，并伴随 E2F signature 抑制以及 CCNE1 / pCDK2 等通路指标下降。海报总结认为，MRT-55811 代表了一类 first-in-class（首创）的高选择性 CCNE1 分子胶降解剂，并在多个 CCNE1 扩增模型中显示出与靶点作用一致的单药活性。关键词 CCNE1；Cyclin E1；分子胶降解剂；MRT-55811；CDK2；RB；肿瘤回缩 引言 海报提出的治疗假说为：CCNE1（Cyclin E1）是一个已被广泛认识的人类致癌基因，驱动多项癌症关键表型，但长期以来被认为属于“难成药（undruggable）”靶点。选择性降解 Cyclin E1，有望用于治疗 Cyclin E1 失调（包括扩增或过表达）的肿瘤。 海报同时给出了潜在临床机会：CCNE1 降解剂面向的是 CCNE1 扩增癌症，包括卵巢癌、子宫内膜癌、胃食管癌、乳腺癌及其他瘤种。海报还指出，Cyclin E 参与 G0-S 进程、细胞周期推进/增殖、中心体复制以及药物耐受等多个与肿瘤相关的机制。材料与方法（依据海报披露信息整理） 1. TMT proteomics：用于评估蛋白质选择性变化。 2. Western blot：用于检测 CCNE1、CDK2、pRB、pCDK2 等蛋白变化。 3. Flow cytometry / EdU incorporation：用于评估细胞周期分布。 4. CyQuant 5-day viability assay：用于多细胞系药效比较。 5. Kinase mobility shift assay：用于比较激酶家族相关活性。 6. RNA sequencing（RNASeq）：用于检测肿瘤组织中 E2F signature 变化。 7. CDX efficacy studies：包括 MKN1（胃癌）、OVSAHO（卵巢癌）和 HCC1569（乳腺癌）模型。结果结果一：MRT-55811 对 CCNE1 显示高选择性，并诱导下游通路抑制与细胞周期阻滞 海报第 5 页显示，MRT-55811 被定义为一种“potent and highly selective CCNE1-directed MGD”。在 MDA-MB-157 Rb K/O 细胞中，TMT proteomics（1 μM，24 h）结果显示，CCNE1 在蛋白 fold-change 图中呈现出最突出的下降信号，海报据此总结 MRT-55811 对 CCNE1 具有高度选择性。 Western blot（MDA-MB-157，24 h）显示，随着 MRT-55811 浓度升高，CCNE1 条带减弱，同时 pRB 信号下降，提示 CCNE1 降解伴随下游通路抑制。Flow cytometry / EdU incorporation（48 h）结果显示，MRT-55811 处理后 G1 期细胞比例升高，而 S 期及 G2/M 期比例下降，说明 CCNE1 降解可诱导细胞周期阻滞。 图1. MRT-55811 在细胞水平显示出对 CCNE1 的高选择性，并诱导下游通路抑制与细胞周期阻滞。 A，TMT proteomics（MDA-MB-157 Rb K/O，1 μM，24 h）显示 CCNE1 为最突出的下降蛋白。 B，Western blot（MDA-MB-157，24 h）显示 MRT-55811 处理后 CCNE1 与 pRB 信号下降。 C，Flow cytometry / EdU incorporation（48 h）显示 MRT-55811 处理后细胞更多停留于 G1 期，S 期与 G2/M 期比例下降。结果二：MRT-55811 可诱导 CCNE1-CDK2 holoenzyme 的泛素化与共降解 海报第 6 页显示，在 HCC1569 细胞中，MRT-55811 处理 24 h 后，不仅 CCNE1 条带下降，CDK2 及 pCDK2（T160）也同步下降，海报将其总结为 CCNE1 与 CDK2 的 co-degradation（共降解）。 在另一组 HCC1569 细胞实验中，1 μM MRT-55811 处理 30 min 后，海报通过泛素化位点图示出 CCNE1:K118 以及 CDK2:K250、CDK2:K291 的泛素化升高。右侧示意图进一步将这一过程概括为：MRT-55811 促进 CRBN 与 Cyclin E / CDK2 复合体形成可被泛素化并进一步降解的状态，从而诱导 CCNE1-CDK2 holoenzyme 的降解。 图2. MRT-55811 诱导 CCNE1-CDK2 holoenzyme 的泛素化与共降解。 A，HCC1569 细胞处理 24 h 后，Western blot 显示 CCNE1、pCDK2（T160）和 CDK2 随药物浓度升高而下降。 B，HCC1569 细胞经 1 μM MRT-55811 处理 30 min 后，CCNE1:K118、CDK2:K250 和 CDK2:K291 位点泛素化增强。 C，海报示意图总结 MRT-55811 诱导 CRBN 介导的 CCNE1-CDK2 holoenzyme 泛素化与后续降解过程。结果三：CCNE1 MGD 对高 CCNE1 拷贝数癌细胞显示更优选择性 海报第 7 页基于 68 株来自卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌和乳腺癌谱系的细胞系，进行了 5 天 CyQuant 活性检测，并按 CCNE1 copy number 排序。结果显示，MRT-55811 对高 CCNE1 copy number 细胞的 GI50 值整体更低。 海报标题直接将这一结果概括为“CCNE1 MGD exhibited superior selectivity for cancers with high CCNE1”。同页还给出了与 PF-07104091、AZD8421、Azenosertib、Lunresertib 和 Palbociclib 的比较结果，其中 MRT-55811 在高 CCNE1 细胞群中的活性分布更集中于较低 GI50 区间。 图3. CCNE1 MGD 对高 CCNE1 拷贝数癌细胞表现出更优选择性。 A，68 株细胞系按 CCNE1 copy number 排序后的热图，展示不同药物在不同细胞系中的 GI50 分布。 B，各药物 GI50 散点图中，MRT-55811 在 CCNE1 CN>4 组中整体分布于更低区间。结果四：MRT-55811 诱导的生长抑制呈 RB 依赖性，并区别于海报所示 CDK2 抑制剂对照 海报第 8 页提出，CCNE1:CDK2 复合体可使 RB 失活。在 MDA-MB-157（CCNE1 amplified breast）及其 RB-KO 细胞中，CyQuant 5-day 实验显示：MRT-55811 在 WT 细胞中的生长抑制更强，而在 RB-KO 细胞中抑制作用明显减弱；海报因此总结“MRT-55811 induced growth suppression is RB-dependent”。相比之下，AZD8421 的抑制曲线在 WT 与 RB-KO 之间未呈现相同模式。 Western blot（24 h）进一步展示了 WT 与 RB-KO 背景下 CCNE1、RB 与 p-RB 的变化。右侧 kinase mobility shift assay（1 μM）则显示，AZD8421 对多个 CDK 家族成员存在更广泛的活性，而 MRT-55811 未呈现相同的广谱 CDK family 活性模式。 图4. MRT-55811 诱导的生长抑制呈 RB 依赖性，并与海报所示 CDK2 抑制剂对照形成区分。 A，海报示意图显示 CCNE1:CDK2 复合体可促使 RB 失活。 B，在 MDA-MB-157 与 MDA-MB-157 RB-KO 细胞中，MRT-55811 的生长抑制更依赖 RB 状态，而 AZD8421 未呈现相同模式。 C，Western blot 展示 WT 与 RB-KO 细胞在药物处理后 CCNE1、RB 与 p-RB 的变化。 D，Kinase mobility shift assay 显示 AZD8421 具有更广的 CDK family 活性谱，而 MRT-55811 未显示相同模式。结果五：MRT-55811 在 CCNE1 扩增胃癌模型中诱导肿瘤回缩，并伴随 E2F signature 抑制和通路下调 海报第 9 页显示，在 MKN1 CDX 胃癌模型的 21 天给药实验中，MRT-55811（100 mg/kg，QD）可诱导肿瘤回缩；对照 Vehicle 组肿瘤体积持续增大，而 AZD8421（150 mg/kg，BID）未达到与 MRT-55811 相同的肿瘤控制水平。 RNASeq 结果显示，MRT-55811 在第 5 天和第 21 天均诱导更明显的 E2F signature suppression。第 21 天采集肿瘤组织进行 Western blot，结果显示 MRT-55811 处理组中 CCNE1、pRB（S807/811）、CDK2 和 pCDK2（T160）水平均较 Vehicle 组降低。海报将这些结果概括为：MRT-55811 在 CCNE1 扩增胃癌模型中诱导肿瘤回缩，并伴随靶向通路抑制。 图5. MRT-55811 在 CCNE1 扩增胃癌模型中诱导肿瘤回缩及通路抑制。 A，MKN1 CDX 21 天给药实验中，MRT-55811（100 mg/kg，QD）诱导肿瘤体积下降。 B，RNASeq 显示第 5 天与第 21 天肿瘤组织中 E2F signature 被抑制。 C，第 21 天肿瘤组织 Western blot 定量显示 CCNE1、pRB、CDK2 和 pCDK2 水平均下降。结果六：MRT-55811 在 CCNE1 扩增卵巢癌和乳腺癌模型中同样诱导肿瘤回缩 海报第 10 页显示，MRT-55811 在另外两个 CCNE1 扩增 CDX 模型中也观察到单药活性。在 OVSAHO 卵巢癌模型中，MRT-55811（30 mg/kg，BID）可诱导肿瘤体积下降；在 HCC1569 乳腺癌模型中，MRT-55811（30 mg/kg，BID）同样优于 Vehicle 对照，并显示更强的肿瘤控制。 第 21 天采集肿瘤组织后，海报给出的蛋白定量结果显示，两种模型中 CCNE1 与 pCDK2（T160）在 MRT-55811 组均低于 Vehicle 组。该页标题将结果概括为：MRT-55811 在多个 CCNE1 扩增模型中诱导肿瘤回缩。 图6. MRT-55811 在多个 CCNE1 扩增模型中诱导肿瘤回缩。 A，OVSAHO 卵巢癌 CDX 模型中，MRT-55811（30 mg/kg，BID）诱导肿瘤回缩。 B，OVSAHO 模型第 21 天肿瘤组织中 CCNE1 与 pCDK2（T160）低于 Vehicle 组。 C，HCC1569 乳腺癌 CDX 模型中，MRT-55811（30 mg/kg，BID）诱导肿瘤体积下降。 D，HCC1569 模型第 21 天肿瘤组织中 CCNE1 与 pCDK2（T160）低于 Vehicle 组。结论 1. 根据海报第 11 页总结，MRT-55811 是一种 first-in-class、highly selective 的 CCNE1 靶向分子胶降解剂，对此前被视为 undruggable 的靶点实现了选择性靶向。 2. 来自卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌和乳腺癌的 CCNE1 扩增细胞系对 CCNE1 降解敏感。 3. RB-dependent（RB 依赖性）活性支持其 on-target effects（靶点相关作用），并可与临床阶段 CDK2 inhibitors 区分。 4. 在多个 CCNE1 扩增体内模型中，MRT-55811 单药治疗均观察到肿瘤回缩，并与下游通路抑制一致。原始资料 本稿全部内容均整理自Monte Rosa Therapeutics官网公开的资料 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 戳“阅读原文”立即抢占IDC2026免费参会名额!