This phase I trial tests the safety, side effects, and best dose of camonsertib in combination with stereotactic body radiation therapy in controlling disease in patients with head and neck squamous cell cancer that has come back after a period of improvement (recurrent) or that cannot be removed by surgery (unresectable). Camonsertib may stop the growth of tumor cells and may kill them by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Stereotactic body radiation therapy is a type of external radiation therapy that uses special equipment to position a patient and precisely deliver radiation to tumors in the body (except the brain). The total dose of radiation is divided into smaller doses given over several days. This type of radiation therapy helps spare normal tissue. Giving camonsertib in combination with stereotactic body radiation therapy may help control disease in patients with recurrent or unresectable head and neck squamous cell cancers.

开始日期2025-12-26

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05601440

/ Recruiting临床2期IIT

A Liquid-biopsy Informed Platform Trial to Evaluate Treatment in CDK4/6-inhibitor Resistant ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer

This study is being done to answer the following question: Can testing breast cancer for DNA abnormalities or "biomarkers" help predict which patients are most likely to be helped by certain treatments? The pre-study screening is being done to test a sample of blood (or tumour tissue) for biomarkers to see if patients can participate in the study

开始日期2023-06-13

申办/合作机构

Canadian Cancer Trials Group

NCT05605509

/ Active, not recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of RP-6306 in Patients With Advanced Cancer

This study is being done to answer the following questions:
* Is the new drug, RP-6306, safe to use, and what effects does it have on cancer when given with standard treatment?
* If there are specific biomarkers, do patients have an improved response to treatment compared to those without the biomarker?
This study is being done to find out if this approach is better or worse than the usual approach for this type of cancer. The usual approach is defined as care most people get for this type of cancer.

开始日期2023-05-24

申办/合作机构

Canadian Cancer Trials Group

[+1]

100 项与 Camonsertib 相关的临床结果

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100 项与 Camonsertib 相关的转化医学

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100 项与 Camonsertib 相关的专利（医药）

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项与 Camonsertib 相关的文献（医药）

2025-07-01·Science Bulletin

Molecular architecture and inhibition mechanism of human ATR-ATRIP

Article

作者: Jian, Lingfei ; Xu, Chenchen ; Cai, Gang ; Wang, Guangxian ; Zhao, Zhanpeng ; Zheng, Zexuan ; Wang, Xuejuan ; Zhang, Qingjun ; Xu, Xinyi ; Wang, Po

The ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related (ATR) kinase is a master regulator of DNA damage response and replication stress in humans. Targeting ATR is the focus of oncology drug pipelines with a number of potent, selective ATR inhibitors currently in clinical development. Here, we determined the cryo-EM structures of the human ATR-ATRIP complex in the presence of VE-822 and RP-3500, two ATR inhibitors currently in Phase II clinical trials, achieving an overall resolution of approximately 3 Å. These structures yield a near-complete atomic model of the ATR-ATRIP complex, revealing subunit stoichiometry, intramolecular and intermolecular interactions, and critical regulatory sites including an insertion in the PIKK regulatory domain (PRD). Structural comparison provides insights into the modes of action and selectivity of ATR inhibitors. The divergent binding modes near the solvent side and in the rear pocket area of VE-822 and RP-3500, particularly their disparate binding orientations, lead to varying conformational changes in the active site. Surprisingly, one ATR-ATRIP complex binds four VE-822 molecules, with two in the ATR active site and two at the ATR-ATR dimer interface. The binding and selectivity of RP-3500 depend on two bound water molecules, which may be further enhanced by the substitution of these bound waters. Our study provides a structural framework for understanding ATR regulation and holds promise for assisting future efforts in rational drug design targeting ATR.

2024-12-26·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of ART0380, a Potent and Selective ATR Kinase Inhibitor Undergoing Phase 2 Clinical Studies for the Treatment of Advanced or Metastatic Solid Cancers

Article

作者: Ding, Yanbing ; Vijayan, R. S. K. ; Smith, Graeme C. M. ; Cross, Jason B. ; Lapointe, David ; Shepard, Hannah E. ; Jiang, Yongying ; Carroll, Christopher L. ; Do, Mary K. Geck ; Lively, Sarah ; Heald, Robert A. ; Johnson, Michael G. ; Liu, Chiu-Yi ; Kang, Zhijun ; Giuliani, Virginia ; Pang, Jihai ; Di Francesco, M. Emilia ; Heffernan, Timothy ; Wu, Qi ; Fang, Cheng ; Jones, Philip ; Williams, Christopher C. ; Suarez, Catalina ; Li, Meng ; Ma, XiaoYan ; Bardenhagen, Jennifer P. ; Yau, Anne Ju ; Yap, Timothy A. ; Lv, Xiaobing ; Robinson, Helen M. R.

One of the hallmarks of cancer is high levels of DNA replication stress and defects in the DNA damage response (DDR) pathways, which are critical for maintaining genomic integrity. Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) is a key regulator of the DDR machinery and an attractive therapeutic target, with multiple ATR inhibitors holding significant promise in ongoing clinical studies. Herein, we describe the discovery and characterization of ART0380 (6), a potent and selective ATR inhibitor with a compelling in vitro and in vivo pharmacological profile currently undergoing Phase 2 clinical studies in patients with advanced or metastatic solid tumors as monotherapy and in combination with DNA-damaging agents (NCT04657068 and NCT05798611). ART0380 (6) has a favorable human PK profile suitable for both intermittent and continuous once-daily (QD) dosing, characterized by a dose-proportional increase in exposure and low variability.

2024-12-16·CLINICAL CANCER RESEARCH

Genotype-Directed Synthetic Cytotoxicity of ATR Inhibition with Radiotherapy

Article

作者: Riaz, Nadeem ; Gardner, Rui ; Reis-Filho, Jorge ; Roulston, Anne ; Morris, Stephen ; McDermott, Niamh ; Novaj, Ardijana ; Pei, Xin ; Mandelker, Diana ; Ma, Jennifer ; Setton, Jeremy ; Sinha, Sonali ; Pareja, Fresia ; Ng, Victor ; Longhini, Ana Leda F. ; Powell, Simon N. ; Grimsley, Helen ; Rosen, Ezra ; Koehler, Maria ; Khan, Atif ; Lee, Nancy

Abstract:

Purpose::

The importance of the DNA damage response in mediating effects of radiotherapy (RT) has galvanized efforts to target this pathway with radiosensitizers. Yet early clinical trials of this approach have failed to yield a benefit in unselected populations. We hypothesized that ataxia–telangiectasia mutated (Atm)–null tumors would demonstrate genotype-specific synergy between RT and an inhibitor of the DNA damage response protein ataxia–telangiectasia and Rad3-related (ATR) kinase.

Experimental Design::

We investigated the synergistic potential of the ATR inhibitor (ATRi) RP-3500 and RT in two Atm-null and isogenic murine models, both in vitro and in vivo. Staining of γ-H2AX foci, characterization of the immune response via flow cytometry, and tumor rechallenge experiments were performed to elucidate the mechanism of interaction. To examine genotype specificity, we tested the interaction of ATRi and RT in a Brca1-null model. Finally, patients with advanced cancer with ATM alterations were enrolled in a phase I/II clinical trial to validate preclinical findings.

Results::

Synergy between RP-3500 and RT was confirmed in Atm-null lines in vitro, characterized by an accumulation of DNA double-strand breaks. In vivo, Atm-null tumor models had higher rates of durable control with RT and ATRi than controls. In contrast, there was no synergy in tumors lacking Brca1. Analysis of the immunologic response indicated that efficacy is largely mediated by cell-intrinsic mechanisms. Lastly, early results from our clinical trial showed complete responses in patients.

Conclusions::

Genotype-directed radiosensitization with ATRi and RT can unleash significant therapeutic benefit and could represent a novel approach to develop more effective combinatorial synthetic cytotoxic RT-based treatments.See related commentary by Schrank and Colbert, p. 5505

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项与 Camonsertib 相关的新闻（医药）

2025-11-14

·博药

DDR赛道第二波：为何全球药企都在押注ATR？

在肿瘤治疗的靶向疗法浪潮中，DNA损伤应答（DDR）通路曾凭借PARP抑制剂的成功引领了黄金十年。从奥拉帕利获批上市至今，PARP抑制剂已在卵巢癌、乳腺癌等多个实体瘤领域确立了标准治疗地位，为携带BRCA突变的患者带来显著生存获益。但随着临床应用的深入，原发性耐药与获得性耐药问题逐渐凸显，约40%-60%的患者在治疗后会出现疾病进展，这成为制约PARP抑制剂临床价值的关键瓶颈。因此，耐药困境下的行业开始将目光投向DDR通路更上游的核心调控分子——ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related，共济失调-毛细血管扩张和Rad3-相关激酶）。其作为复制应激应答的"总开关"，在维持基因组稳定性中发挥不可替代的作用。如今，从AZ到默克，从恒瑞医药到正大天晴，小分子ATR抑制剂正被视为“PARP之后的DDR新星”，已然成为全球研发布局的重点方向。 ATR的机制逻辑：复制应激中的肿瘤脆弱点突破 DNA损伤应答（DNA Damage Response，DDR）作为细胞维持基因组稳定性的核心防御体系，主要包括碱基切除修复（BER）通路和同源重组（HR）/非同源末端连接（NHEJ）通路。而通常情况下，DNA修复的过程往往发生在损伤位点附近的染色质区域，其过程非常复杂，且伴随多种肿瘤发生，因此相关蛋白也是重要的潜在的药物靶点。其中，PARP是单链断裂修复的关键分子，也是首个在临床验证的DDR靶点。其抑制剂通过阻断BER通路，使DNA单链损伤无法修复并转化为双链断裂，在HR缺陷（如BRCA突变）的肿瘤细胞中诱发“合成致死”，成功掀起了DDR靶向治疗的第一波浪潮。图1：DNA修复通路中主要传感器、信号传导和效应蛋白（点击查看大图）图注：蓝色阴影区域表示双链断裂（DSB）修复通路；红色阴影区域表示单链断裂（SSB）修复通路，其中药物开发的主要靶点以红色标注[1] 而在复制应激及双链断裂修复环节中，ATR是DDR核心的关键激酶，负责感知复制应激（Replication Stress，RS）并将其信号传递至S和G2/M期检查点以启动DNA修复。ATR与DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs），共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM基因）构成了DDR的三大核心激酶。而上述三者虽同属PIKK家族，其分工却有所不同：ATM与DNA-PKcs主要感应和修复双链断裂，而ATR则专责应对复制应激（Replication Stress, RS）——这是癌细胞在高速分裂、基因组不稳定背景下产生的核心脆弱点。ATR通过感知RS，启动CHK1等下游信号，参与DNA单链断裂修复，维持复制稳定性并防止细胞崩溃[2]。图2：ATR的生物学功能[2]（点击查看大图）值得一提的是，ATM基因不是细胞存活必需的，人类ATM基因的突变会导致共济失调毛细血管扩张症的发生，其特点是小脑退化、免疫缺陷和癌症风险增加。但ATR是至关重要的，有研究表明ATR双等位基因的丧失会导致早期胚胎致死。因此，ATR的选择性抑制为肿瘤治疗提供了新的思路，也为肿瘤研究提供了新的工具，目前，ATR抑制剂（ATRi）主要是通过两条途径进行临床应用开发。第一条：寻找预测性生物标志物来识别对单药治疗特别敏感的肿瘤该途径是通过寻找预测性生物标志物（如ARID1A、ATM）来识别对单药治疗特别敏感的肿瘤。管线代表有：Berzosertib（M6620/VE822）、Ceralasertib（AZD6738）、Elimusertib（BAY1895344）、M1774和RP-3500(Camonsertib）。其中，阿斯利康的Ceralasertib在Ⅱ期临床研究的初步结果表明，在ARID1A缺乏实体瘤患者中，Ceralasertib单药显示出具有良好的抗肿瘤活性（160mg，1日2次，口服d1～14，28d为1个周期），客观缓解率（ORR）为20%，观察到2例完全缓解（CR），这两例患者仍在接受治疗，持续缓解时间分别为19.8+个月和14.7+个月，且完全缓解状态仍在持续。另有1例患者因疾病稳定（SD）持续治疗8.8个月，Ceralasertib单药的总体临床获益率（缓解或疾病稳定持续＞6个月）为30%[4]。图3：ATR抑制剂敏感的潜在生物标志物[2]（点击查看大图）第二条：探索与其他药物联合用药的策略 ① 与化疗联合例如吉西他滨（Gemcitabine），吉西他滨联合Berzosertib组的中位无进展生存期为22.9周（90%CI 17.9-72.0），而吉西他滨单独使用组的中位无进展生存期为14.7周（9.7-36.7）（HR 0.57,0.33-0.98；单侧对数秩检验p=0.044；上单侧90%CI 0.87 [5]；此外还有铂化合物[6-7]、拓扑替康类[8-9]等等。图4：吉西他滨联合Berzosertib治疗铂类耐药高级别浆液性卵巢癌[5]（点击查看大图） ② 与PARP抑制剂（PARPi）联合一些临床前研究表明，PARPi与ATRi在卵巢癌患者中具有协同作用。这种协同作用存在于野生型和BRCA1、BRCA2突变的肿瘤中，但在野生型肿瘤中更明显。ATR抑制可能是克服PARPi耐药性的关键机制，包括恢复HRR缺乏、复制叉稳定、SLFN11失活和PARG表达缺失，其分子机制可能是pATR和pCHK1水平降低，RAD51募集减少，pH2AX积累增加。图5：PARPi–ATRi处理能显著降低肿瘤细胞活力[10]（点击查看大图）同时，一项CAPRI试验评估了Ceralasertib联合Olaparib对铂类敏感并经过至少6个月的PARPi治疗后进展的卵巢癌患者的疗效，在13例患者中6例患者达到部分缓解，ORR为46%[11]。 ③ 与免疫疗法联合一项Ⅱ期试验评估了Ceralasertib联合Durvalumab治疗既往PD-1治疗失败的晚期/转移性黑色素瘤患者，结果显示ORR为30%，30例患者mPFS为7.1个月（95%CI，3.6-10.6个月）；在数据截止时，30例患者中有14例死亡，中位OS为14.2个月（95%CI，9.3-19.1个月）[12]。图6：Ceralasertib联合Durvalumab治疗黑色素瘤患者结果图[12]（点击查看大图）综上所述，ATR抑制剂在肿瘤治疗上之所以能拥有如今地位，其两大核心亮点功不可没，一者是特异性杀伤，原则上仅在DNA修复缺陷（如ATM缺失）或高复制应激的肿瘤细胞中发挥毒性，对正常细胞损伤极小；二者是逆转肿瘤耐药性，研究数据证明，ATR抑制剂铂类化疗耐药和PARP抑制剂耐药的肿瘤拥有显著活性，尤其是KRAS+STK11/LKB1+KEAP1三突变，也可逆转免疫治疗耐药，重建抗肿瘤免疫。目前，ATR已成为当前DDR靶点中最具系统性扩展潜力的方向之一，覆盖小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胃癌/食管癌等多种常见肿瘤类型。全球研发格局：巨头领跑，20款候选药角逐临床截至2025年，全球已有约20个ATR抑制剂进入临床阶段（表1，仅统计活跃管线，近三年有研发进展），其中以阿斯利康的Ceralasertib进展最快，目前已经进展至临床Ⅲ期，其次是默克的Berzosertib和Tuvusertib，目前均处于临床Ⅱ期。表1 全球ATR靶点药物研发进展数据来源：药智全球药物研发系统（点击查看大图，如有错误请指正）具体来看，阿斯利康开发的高选择性ATR抑制剂，即Ceralasertib（AZD6738）研发重点聚焦于复制应激高（RS-high）或DNA修复缺陷（如ATM缺失、HRD）肿瘤，在与PD-L1抑制剂Durvalumab、PARP抑制剂及化疗/放疗联合时表现出良好的耐受性和初步疗效。多项研究显示，ATM变异患者获益显著，验证了其“合成致死”作用机制。当前，Ceralasertib被视为继PARP抑制剂之后DDR领域最具潜力的下一代靶点药物，有望在精准分型和联合治疗策略中拓宽抗癌新路径。表2 Ceralasertib临床试验汇总时间表数据来源：公开资料整理（点击查看大图，如有错误请指正）默克Berzosertib（M6620） Berzosertib早期联合化疗显示出较好的肿瘤缩小率，被认为是首批“可临床证明概念”的ATR抑制剂之一。在单药治疗晚期实体瘤患者疗效的I期临床试验结果ORR为19%（4/21），所有4例患者均同时携带ATM的缺失或变异，但其中81.8%的患者出现ATRi的常见不良反应3级贫血，提示1例携带BRCA1致病突变，并对PARPi耐药的患者得到了长期缓解[13]。而关键临床Ⅱ期试验数据显示，在2023年1月27日的数据截止时（从初步分析开始>额外随访30个月），吉西他滨/贝佐塞替布组的中位OS为59.4周，而吉西他滨单用组为43.0周（HR 0.79，90%CI 0.52-1.2，单侧对数秩P=.18）。展现出吉西他滨/ATRi联合治疗铂类耐药卵巢癌的前景[14]。表3 Berzosertib临床试验汇总时间表数据来源：公开资料整理（点击查看大图，如有错误请指正）两者对比来看，Ceralasertib是小分子口服ATR抑制剂，高选择性抑制ATR-CHK1通路以阻断复制应激修复，对ATM缺陷肿瘤、HRD阳性肿瘤选择性更强，更易与PD-1/PD-L1、PARP抑制剂联用，能有效突破PARP抑制剂耐药困境，且产业链完善、研发进展领先；而Berzosertib是靶向ATR的静脉注射小分子抑制剂，通过抑制ATR激酶活性诱导复制叉崩溃和细胞死亡，对复制应激显著升高的肿瘤敏感度更高，主要与吉西他滨、顺铂等化疗药物联用，虽早期开发领先，但后期推进稍慢。项目 Ceralasertib(AZD6738) Berzosertib(M6620/VX-970) 开发公司阿斯利康默克分子类型小分子口服ATR抑制剂靶向ATR的静脉注射小分子抑制剂作用机制高选择性抑制ATR-CHK1通路，阻断复制应激修复抑制ATR激酶活性，诱导复制叉崩溃和细胞死亡选择性特点对ATM缺陷肿瘤、HRD阳性肿瘤选择性更强对复制应激显著升高的肿瘤敏感度更高联合潜力更易与PD-1/PD-L1、PARP抑制剂联用主要与化疗（如吉西他滨、顺铂等）联用耐药机制突破对PARP抑制剂耐药肿瘤有效，可作为“PARPi后接力” 联合化疗时可增强DNA损伤积累商业化前景产业链完善，进展领先早期开发领先，但后期推进稍慢数据来源：公开数据整理其他产品例如罗氏的RP-3500（Camonsertib）在具有DDR基因变异的实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示在卵巢癌患者中ORR为25%（5/20），其中17例为铂类耐药，18例曾接受过PARPi治疗，也具备较高的潜力。从整体研发趋势看，ATR正从“验证疗效”转向“优化耐受性+靶向精准化”的第二阶段。中国进展：从跟随到同步近年来，国内药企在DDR领域的布局明显加快。药智数据显示，已有超过7个ATR抑制剂项目在研，其中不乏领军企业：恒瑞医药（HRS-2398）：HRS2398缓释片是一款新型、高效、口服的ATR抑制剂，能够有效抑制ATR激酶活性，加剧DNA双链损伤，抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。2024年4月HRS2398国内获批临床，拟用于治疗晚期恶性肿瘤患者。目前全球最高阶段为临床Ⅱ期，中国最高阶段为临床Ⅰ期。图片来源：CDE官网（点击查看大图）中国生物制药（TCC1727）：临床前研究显示，TCC1727单药表现出较好的安全性和疗效，与化疗药和PAPR抑制剂等药物联合时表现为协同抗增殖的作用。目前正在开展TCC1727联合贝莫苏拜单抗/奥拉帕利/托泊替康治疗晚期实体瘤的开放性、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验。正大天晴（TQB-3015）：2023年11月已获CDE批准开展药物临床试验，拟用于治疗晚期恶性肿瘤，目前正在临床I期。智康弘仁（SC0245）：国内较早开始单臂、开放性、多中心的Ib/Ⅱ期临床试验的ATR抑制剂，SC0245口服片剂（ATRi）联合盐酸伊立替康注射液（TOP1i）治疗，研究病例多中心/Ib剂量递增约3-27例，Ib剂量扩展约10例，Ⅱ期30例正在开展中（CTR20223363）。相较PARP的仿制潮，国内ATR方向目前仍处于原创窗口期，中国研发力量有机会跟上国际节奏，实现同频发展。结语从PARP抑制剂开创的DDR靶向治疗黄金时代，到ATR抑制剂扛起破解耐药、拓展治疗边界的大旗，肿瘤精准治疗正迈入“合成致死2.0时代”。ATR作为复制应激应答的核心开关，凭借“特异性杀伤DNA修复缺陷肿瘤+逆转多线治疗耐药”的双重优势，以及与化疗、PARP抑制剂、免疫治疗的广泛协同潜力，已成为全球药企竞逐的核心靶点。当前，阿斯利康、默克等巨头的Ⅲ期临床已进入关键冲刺阶段，2026-2027年有望迎来首款ATR抑制剂获批，届时将为铂类耐药卵巢癌、三阴性乳腺癌等难治性肿瘤患者带来全新治疗选择，更将重塑DDR赛道的市场格局。而中国药企在这一波浪潮中并未缺席，恒瑞医药、中国生物制药、正大天晴等企业的原创管线已进入临床阶段，凭借“同步国际研发节奏+差异化联合策略”，正从“跟跑者”向“并行者”突围。更关键的是，相较于PARP抑制剂领域的仿制扎堆，ATR赛道目前仍处于原创窗口期，国内企业有望借助对中国患者生物标志物特征的深刻理解、灵活的临床开发策略，在特定适应症或联合疗法中实现弯道超车。未来，随着Ⅲ期临床数据的披露、生物标志物的精准落地以及联合治疗方案的优化，ATR抑制剂不仅将填补PARP耐药后的治疗空白，更可能与现有疗法形成协同网络，构建覆盖肿瘤全病程的精准治疗体系。对于全球医药行业而言，ATR的崛起标志着DDR赛道从“单点突破”走向“通路全面布局”；对于中国创新药而言，这既是参与全球竞争的挑战，更是凭借原创实力占据赛道核心地位的历史性机遇。这场围绕ATR的研发角逐，终将为肿瘤患者带来更多生存希望，也将见证中国创新药在全球精准治疗领域的全新突破。参考文献 1.Brown JS, et al. Targeting DNA Repair in Cancer: Beyond PARP Inhibitors. Cancer Discov. 2017 Jan;7(1):20-37. doi: 10.1158/2159-8290. 2.Ngoi NYL, et al. Targeting ATR in patients with cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Apr;21(4):278-293. doi: 10.1038/s41571-024-00863-5. 3.刘竹君, 刘东颖. ATR抑制剂抗肿瘤治疗的研究新进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(15): 791-796. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230644 4.Aggarwal R, Umetsu S, Dhawan M, et al. 512O Interim results from a phase Ⅱ study of the ATR inhibitor ceralasertib in ARID1A-deficient and ARID1A-intact advanced solid tumor malignancies[J]. Ann Oncol, 2021, 32:S583. 5.Konstantinopoulos PA, Cheng SC, Wahner Hendrickson AE, et al. Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(7):957-968. 6.Yap TA, et al. Phase Ⅰ trial of first-in class ATR inhibitor M6620 (VX-970) as monotherapy or in combin ation with carboplatin in patients with advanced solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(27):3195-3204. 7.Yap TA, et al. Ceralasertib (AZD6738), an Oral ATR Kinase Inhibitor, in Combination with Carboplatin in Patients with Advanced Solid Tumors: A Phase I Study. Clin Cancer Res. 2021 Oct 1;27(19):5213-5224. 8.Thomas A, et al. Phase Ⅰ study of ATR inhibit or M6620 in combination with topotecan in patients with ad vanced solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(16):1594-1602. 9.Thomas A, et al. Therapeutic targeting of ATR yields durable regressions in small cell lung cancers with high replication stress[J]. Cancer Cell, 2021, 39(4):566-579. 10.Kim, H., et al. Combining PARP with ATR inhibition overcomes PARP inhibitor and platinum resistance in ovarian cancer models. Nat Commun 11, 3726 (2020). 11.Wethington SL, et al. Combination ATR (ceralasertib) and PARP (olaparib) inhibitor (CAPRI) trial in acquired PARP inhibitor-resistant homologous recombination-deficient ovarian cancer[J]. Clin Cancer Res, 2023, 29(15):2800-2807. 12.Kim R, et al. Phase Ⅱ study of ceralasertib (AZD6738) in combination with durvalumab inpatients with ad vanced/metastatic melanoma who have failed prior anti-PD-1 therapy[J]. Ann Oncol, 2022, 33(2):193-203. 13.Yap TA, et al. First-in-human trial of the oral Ataxia telangiectasia and RAD3-related (ATR) inhibitor BAY 1895344 in patients with advanced solid tumors[J]. Cancer Discov, 2021, 11(1):80-91. 14.Konstantinopoulos PA, et al. Randomized Phase II Study of Gemcitabine With or Without ATR Inhibitor Berzosertib in Platinum-Resistant Ovarian Cancer: Final Overall Survival and Biomarker Analyses. JCO Precis Oncol. 2024 Apr;8:e2300635. doi: 10.1200/PO.23.00635. 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

上市批准临床结果

2025-10-28

·N C S

License-in模式成为企业研发管线快速扩充重要手段

1. License-in 模式概述与发展历程1.1 License-in 模式的概念界定与核心特征 License-in（许可引进）是企业通过支付 “首付款 + 里程碑付款 + 销售提成”，从外部获取技术、专利等商业化权利的合作模式。相较于自主研发，可缩短周期、快速补管线；相较于并购，成本低、灵活性高，但存在合作深度不足、易削弱自主研发能力的风险。1.2 License-in 模式的发展历程与演变全球起源：20 世纪 80 年代美国生物医药行业兴起，21 世纪成为跨国药企管线扩充重要策略。中国阶段：起步（2015-2017）：再鼎医药、云顶新耀等 Biotech 借其快速建管线。爆发（2018-2021）：2021 年交易金额达 130.86 亿美元峰值，传统药企加入。调整（2022 至今）：2024 年交易仅 41 笔、金额 8 亿美元，License-out（对外授权）快速增长，产业转向 “走出去”。1.3 License-in 模式在不同行业的应用特点生物医药：交易金额高、监管严、技术评估复杂、回报周期 5-10 年，是核心应用领域。软件与信息技术：技术迭代快、标准化高，向订阅制转型。制造业：聚焦工业技术 / 工艺，需专业支持与长期服务，如日系航空企业借其降本 19%。消费品：依赖品牌授权，需快速响应市场，2024 年全球授权市场规模 3696 亿美元，娱乐 / 角色授权占比 38%。2. License-in 市场现状与发展趋势2.1 全球 License-in 市场规模与交易特征 2024 年上半年全球生物制药许可交易总价值 763 亿美元，首付款占比仅 6%（2019 年为 13%），估值更理性。 2023 年全球生命科学交易数同比降 27%，北美、欧洲为核心市场；中国跨境药品许可交易 1208 项（2019-2023），美国是中国 License-in 主要授权方（48.7%）。肿瘤是主要治疗领域（License-in 占 42.3%、License-out 占 48.9%），其次为感染性疾病。2.2 中国 License-in 市场发展状况交易数据下滑：2024 年上半年交易 23 笔，前三季度 29 笔（同比降 62%），金额 18.4 亿美元（同比降 63%）。结构变化：2024 年药品许可交易 117 笔（降 23%），金额超 230 亿美元（增 34%），单笔金额提升；44.1% 交易聚焦已获批 / NDA 阶段药物，非肿瘤药占比从 2019 年 42% 升至 2023 年 80%。2.3 License-in 市场的发展趋势分析 “引进来” 转 “走出去”：2024 年中国 License-out 达 94 笔（为 License-in 的 2 倍 +），金额 519 亿美元，东南亚成重要下游市场。模式创新：订阅制普及，“NewCo”（合资公司）模式兴起。技术多元化：ADC（占 License-out 15%+）、双抗、CGT（细胞基因疗法）、小核酸药物成热点。估值与监管：首付款占比下降，科创板加强对 License-in 企业独立性审核（如海和药物 IPO 被否）。3. License-in 模式的典型案例分析3.1 成功案例分析云顶新耀：2017 年成立，引进依嘉、耐赋康等产品，2024 年上半年收入 3.02 亿元（增 158%）并首次盈利；8 款管线覆盖 4 大领域，预期 2030 年重点产品峰值销售 100 亿。再鼎医药：2013 年成立，通过 10 余项 License-in 建管线，2024 年前三季度收入 2.9 亿美元（增 44.32%）；尼拉帕利 2020 年进医保后三年销售额破 20 亿，引进项目原研方多被跨国巨头收购（如 Tesaro 被 GSK 收购）。3.2 失败案例分析罗氏退还 camonsertib：2022 年预付 1.25 亿，2024 年因临床数据不及预期、竞争激烈退还 Repare，已支付 4000 万美元。阿斯利康退还 roxadustat：2013-2016 年累计支付 5.32 亿美元，因 FDA 担忧安全性要求补做试验，2024 年退还 FibroGen。 BMS 退还多项目：2021 年以 2 亿预付获 TIGIT 双抗等项目，2024 年因战略重组、聚焦核心领域退还，Agenus 仅获 4500 万美元里程碑款。3.3 案例总结与经验启示成功关键：精准市场判断、前瞻性选品、强执行能力（临床 / 商业化）、灵活交易结构、“自主研发 + License-in” 双轮驱动。核心风险：技术（临床数据不达标）、监管（审批受阻）、市场（竞争 / 定价压力）、合作（授权方战略调整）、财务（高额付款压力）。4. License-in 模式的成功因素分析4.1 企业内部能力要求 BD 能力：需具备项目筛选、谈判、融资能力，如再鼎医药通过 BD 快速锁定优质项目。临床推进能力：涵盖试验设计、运营、监管沟通、患者招募，云顶新耀耐赋康中国桥接试验仅 2 年获批。商业化能力：含市场准入（如尼拉帕利进医保）、销售推广，需专业团队支撑。自主研发能力：避免依赖外部，云顶新耀建 mRNA 平台、再鼎医药加强自研管线。4.2 外部环境因素监管政策：中国药审改革加速上市，但科创板对技术独立性要求提高；各国注册差异大（如 FDA 审批严）。知识产权保护：2024 年全球知识产权市场规模 1.8 万亿美元（2022 年增 20%），但侵权、泄密风险仍存。资本市场：2017-2021 年追捧 License-in，2024 年因业绩不及预期转向谨慎，更关注商业化能力。产业阶段：中国医药从仿制转创新，临床前 / I 期项目引进占比从 2019 年 30% 升至 2025 年 68%。4.3 交易结构设计要素支付结构：首付款占比 5-20%（2024 年 6%），里程碑款挂钩研发 / 注册 / 商业化，销售提成 10-30%。地域与权利：中国常见 “大中华区权益”，需明确授权类型（独家 / 非独家）、转授权权利。知识产权：需覆盖基础 / 改进专利及数据，改进专利归属影响长期权益。风险与收益：明确研发 / 市场风险分担，约定退出机制（终止条款、违约责任）。5. License-in 模式面临的挑战与风险5.1 技术与评估挑战评估复杂性：需从技术可行性（如 ADC 的抗体 / 毒素 / 连接子）、临床价值、商业潜力、知识产权多维度评估。信息不对称：授权方可能隐瞒负面信息，需通过全维度尽职调查降低风险。 l研发失败风险：创新药上市成功率不足 10%，II 期临床成功率仅 31.3%，存在临床前毒性、审批受阻等问题。5.2 商业化与市场风险竞争加剧：热门领域（如 PD-1）同质化严重，技术迭代快（化疗→靶向→免疫），医保谈判压缩定价空间。商业化执行风险：市场准入（注册 + 医保）、销售网络建设（肿瘤团队初始投入数千万）、供应链管理均需大量资源。支付风险：医保政策影响大（2024 年谈判 “以价换量”），不同市场支付体系差异显著，高价药需患者援助项目。5.3 合作与管理风险合作管理：双方目标（授权方重短期收益、引进方重长期成功）、文化差异可能引发冲突，需保障信息共享。知识产权纠纷：存在侵权、专利无效风险，技术秘密泄露可能丧失竞争优势。整合成本：技术转移（占交易金额 10-20%）、团队 / 管理体系整合需大量投入，难度高。6. License-in 模式的发展前景与展望6.1 未来发展趋势预测合作模式升级：从单一引进转向 “研发 + 生产 + 销售” 综合合作，“NewCo” 模式、长期战略联盟增多。数字化融合：AI 用于项目评估，区块链保护知识产权，云计算简化技术转移。新兴技术机遇：ADC（科伦博泰等企业领先）、双抗（2028 年市场 525 亿美元）、CGT（罕见病治愈潜力）、小核酸（舶望制药与诺华合作）、AI 制药成热点。6.2 对企业的战略建议差异化策略：聚焦细分领域（如罕见病）、新兴技术（如小核酸），探索联合开发等创新合作模式。系统化风控：组建跨领域评估团队，制定多维度评估标准，建立项目跟踪机制。能力与生态建设：强化自研能力，建专业 BD 团队，构建 “CRO+CDMO + 投资机构” 产业生态，重视复合型人才培养。7. 结论与总结市场格局：全球 License-in 进入调整期，中国从 “引进来” 转向 “走出去”，2024 年 License-out 金额为 License-in 的 60 倍 +。核心结论：成功需 “BD + 临床 + 商业化 + 自研” 四大能力，需应对技术、市场、合作多重风险，未来聚焦技术多元化与模式创新。展望：License-in 仍将发挥作用，中国企业需平衡合作与自研，实现 “合作共赢”，助力全球医药创新。

引进/卖出抗体药物偶联物并购IPO

2025-09-01

·Bioconjugate 药研备忘

专利动态|XDC专利更新：多种新型有效载荷（2025.08.28）

恒瑞医药 WO2025176180 HER2-艾日布林衍生物 SHR-4602 8月28日，恒瑞医药公开一篇ADC专利，涉及靶点HER2，抗体为 Pertuzumab，有效载荷为艾日布林衍生物，该 ADC 旨在治疗抗 HER2 ADC 耐药的肿瘤，包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌、尿路上皮癌、胆管癌、肺癌等。 SHR-4602 是恒瑞自主研发的一种新型抗 HER2 ADC，抗体采用帕妥珠单抗，利用肽连接子偶联有效载荷 ER300（艾日布林衍生物）。恒瑞在2024年的 AACR 会议摘要中披露该药物的临床前数据。2024年12月，SHR-4602 的新药临床申请获 NMPA 批准，用于晚期实体瘤，目前该药物正在进行临床 2 期研究。 SONY WO2025177173 抗体-聚合物偶联物 8月28日，Sony 集团公开一篇抗体聚合物偶联药物专利，靶点涉及 CD33、CD30、CD7、CD123。聚合物含有侧链的脱氧尿苷基团，有效载荷为 MMAE，通过 VC 连接子裂解释放，同时聚合物含有高亲水性结构 HEG（即磷酸-PEG），通过灵调整长度可以根据需要提高或降低 ADC 药物整体水溶性。日内瓦大学 WO2025176733 ATR或CHK1抑制剂 ADC 8月28日，日内瓦大学公开一篇 ADC 专利，涉及非细胞毒载荷，专利公开采用 ATR 或 CHK1 抑制剂为 ADC 有效载荷，其中 ATR 抑制剂优选 camonsertib、Elimusertib；CHK1抑制剂优选 Prexasertib。实施例将 ATR 或 CHK1 抑制剂通过肽连接子与抗 HER2 抗体偶联，其中肽连接子包括GPVK、GGFG、GGNN、GNLK、GLVK、GPLK、GGGF、GPVR、VC-PABC 等。 Abdera WO2025179051、WO2025179031 DLL3 RDC ABD-147、5T4 RDC 8月28日，Abdera Therapeutics 公开两篇 RDC 专利，涉及靶点 DLL3 和 5T4，靶向部分为抗体片段 VHH-Fc，与螯合剂 DOTA-linker 通过四氟苯酯（OTFP）接头偶联，螯合剂-抗体比（CAR）值约为4，然后分别 111In、177Lu 或 225Ac 进行放射性标记后得到 RDC 药物。 Abdera Therapeutics 的核心研发项目之一 ABD-147 是一款靶向 DLL3 的 RDC 药物，其基于公司独特的 ROVEr™ 平台（设计和开发具有可调节药代动力学特性的放射性药物）开发，以提高治疗效果并减少副作用。ABD-147 的 IND 申请在2024年04月获得美国 FDA 批准，目前正在进行临床 1 期研究，用于治疗小细胞肺癌和肺大细胞神经内分泌癌。 ABD-147 对应的诊断性核药和治疗性核药分别为 111In-ABD147 和 225Ac-ABD147。往期分享：专利动态|XDC的新linekr或新靶点专利动态|偶联药物新专利（2025.08.14）专利动态|新一周的ADC专利（2025.08.07）专利动态|最新偶联药物（XDC）专利（2025.07.31）专利动态 | 新ADC专利公开：新机制载荷/新靶点/新项目(2025.07.24) 专利分享|糖基偶联新型二糖连接子：齐鲁 vs GlycoT 专利动态 | 最新ADC药物相关专利专利动态 | 在研ADC最新专利公开专利分享 | 先声药业FGFR2b ADC药物SIM0686 专利分享 | 亲合力生物的白蛋白偶联药物 QHL-1618，肿瘤微环境释放专利分享 | 新型ADC载荷靶向破解肿瘤耐药专利分享 | "孤勇者"的妥协？Heidelberg Pharma获华东医药投资后转向TOP1i ADC 专利分享 | 先声药业ADC偶联"接头"新技术公开专利分享 | MTG酶定点偶联+点击化学：Hummingbird 双载荷ADC技术公开上海诗健生物新一代ADC平台专利公开 **说明：本公众号内容基于公开信息的整理和分析，如涉及侵权请联系处理；作者水平有限，对专利或文献的解读可能存在疏漏之处，请以原文为准；欢迎个人转发分享，如需转载至公众号或其他平台，请注明出处并遵守版权规范。** 参考资料： Tian Y, Sun X, Yang C, Liao C. Abstract 3195: SHR-4602, next generation of HER2-targeting ADC with potent anti-tumor efficacy overcoming the resistance of HER2 ADC with Topo I inhibitor payload in xenograft models. Cancer Research. 2024;84(6_Supplement):3195-3195. doi:10.1158/1538-7445.am2024-3195 药物临床试验登记与信息公示平台官网 clinicaltrials 官网公司官网 END 欢迎关注，与您分享偶联药物领域最新突破

抗体药物偶联物临床申请临床1期AACR会议免疫疗法

100 项与 Camonsertib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝转移	临床2期	美国	Repare Therapeutics, Inc.	2022-09-30
转移性实体瘤	临床2期	美国	Repare Therapeutics, Inc.	2022-09-30
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Repare Therapeutics, Inc.	2022-09-23
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Repare Therapeutics, Inc.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	加拿大	Repare Therapeutics, Inc.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	丹麦	Repare Therapeutics, Inc.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	英国	Repare Therapeutics, Inc.	2020-07-22
实体瘤	临床2期	美国	Roche Pharma AG	2020-07-22
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2017-12-27
转移性非小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2017-12-27

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05405309 (CORONADO CLL, CTgov)	临床1/2期	复发性慢性淋巴细胞白血病	5	Olaparib+RP-3500 (Phase Ib: Dose Level -1)	襯積鑰衊鑰醖觸顧鬱膚 = 顧醖廠網網壓齋選鏇蓋窪願願蓋艱憲餘範製製 (鏇觸鹹遞齋壓艱糧選顧, 醖範製觸選鑰鹹壓壓觸 ~ 範製範鑰壓壓網積繭簾) 更多	-	2025-06-03
NCT05405309 (CORONADO CLL, CTgov)	临床1/2期	复发性慢性淋巴细胞白血病	5	Olaparib+RP-3500 (Phase Ib: Dose Level 1)	鏇獵鹽醖選觸獵憲糧範(築鏇蓋壓醖憲鹽積蓋遞) = 積觸糧獵觸齋襯襯獵壓鏇糧選選簾觸簾鑰憲襯 (衊範醖鹽製鏇遞餘鹹鑰, 範膚憲艱構艱夢製觸壓 ~ 願網窪壓獵糧窪鹹糧齋) 更多	-	2025-06-03
NCT04855656 (MYTHIC, AACR2025)	临床1期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌 MSI high	67	Lunresertib 80mg BID	鹽範鹹襯鹽鹹憲鑰艱鏇(糧觸鬱範積廠夢膚獵選) = 26.9% 願鏇醖糧繭顧廠範窪膚 (蓋廠壓膚範構窪衊鏇願 ) 更多	积极	2025-04-29
NCT04855656 (MYTHIC, AACR2025)	临床1期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌 MSI high	67	Camonsertib 80mg QD	鹽範鹹襯鹽鹹憲鑰艱鏇(糧觸鬱範積廠夢膚獵選) = 26.9% 願鏇醖糧繭顧廠範窪膚 (蓋廠壓膚範構窪衊鏇願 ) 更多	积极	2025-04-29
NCT04855656 (MYTHIC, Company_Website) 人工标引	临床1期	子宫内膜癌 \| 铂耐药性卵巢癌	51	Lunresertib + Camonsertib (Endometrial Cancer)	齋構鬱憲願積鑰憲糧鏇(觸觸糧構簾鏇鏇鏇簾網) = 願鏇願鹹糧願選鹽繭醖遞鏇膚壓艱網獵艱製蓋 (顧膚醖壓積遞膚積積膚 ) 更多	积极	2024-12-12
NCT04855656 (MYTHIC, Company_Website) 人工标引	临床1期	子宫内膜癌 \| 铂耐药性卵巢癌	51	Lunresertib + Camonsertib (Platinum-Resistant Ovarian Cancer)	齋構鬱憲願積鑰憲糧鏇(觸觸糧構簾鏇鏇鏇簾網) = 觸製艱觸鏇製繭淵繭糧遞鏇膚壓艱網獵艱製蓋 (顧膚醖壓積遞膚積積膚 ) 更多	积极	2024-12-12
NCT04497116 (TRESR, ESMO2024)	临床1/2期	晚期癌症 ATM loss-of-function	55	Camonsertib (cam) monotherapy	廠憲膚鏇構醖觸鬱選繭(觸顧鏇鏇鏇構遞夢積糧) = 壓衊網鬱膚製鬱鬱餘積鏇鏇憲鑰齋繭繭範願醖 (廠範齋願膚顧鬱膚淵製 ) 更多	积极	2024-09-14
NCT04497116 (Pubmed)	临床1期	晚期恶性实体瘤	120	Camonsertib	淵鏇憲繭積廠範淵鹹願(積淵膚襯鹽壓鑰積鏇築) = 鹽鑰廠鬱醖鹹積製鏇糧餘壓廠廠網選選夢觸網 (簾蓋鑰夢壓願糧齋遞窪 ) 更多	-	2023-06-05
NCT04972110 \| NCT04497116 (AACR2023) 人工标引	临床1期	实体瘤 DNA damage response alterations	99	camonsertib+talazoparib+niraparib/olaparib	獵選鬱淵構網製簾憲衊(壓醖鹽鑰選憲鑰鏇鏇廠) = 鏇廠鹹淵鑰鏇構範構壓鏇窪範製鑰鹽夢廠構憲 (繭構繭廠憲顧鏇衊鹽夢 ) 更多	积极	2023-04-14
NCT04497116 (TRESR, AACR2021) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| 共济失调毛细血管扩张	62	RP-3500	餘觸觸願鹽積糧襯製鹽(製廠鹽範窪膚繭範範鏇) = none 襯獵膚簾鑰膚鏇顧獵襯 (願餘壓簾淵淵遞襯鬱鏇 ) 更多	积极	2021-12-01