This phase I trial tests the safety, side effects, and best dose of camonsertib in combination with stereotactic body radiation therapy in controlling disease in patients with head and neck squamous cell cancer that has come back after a period of improvement (recurrent) or that cannot be removed by surgery (unresectable). Camonsertib may stop the growth of tumor cells and may kill them by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Stereotactic body radiation therapy is a type of external radiation therapy that uses special equipment to position a patient and precisely deliver radiation to tumors in the body (except the brain). The total dose of radiation is divided into smaller doses given over several days. This type of radiation therapy helps spare normal tissue. Giving camonsertib in combination with stereotactic body radiation therapy may help control disease in patients with recurrent or unresectable head and neck squamous cell cancers.

开始日期2027-02-13

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05601440

/ Recruiting临床2期IIT

A Liquid-biopsy Informed Platform Trial to Evaluate Treatment in CDK4/6-inhibitor Resistant ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer

This study is being done to answer the following question: Can testing breast cancer for DNA abnormalities or "biomarkers" help predict which patients are most likely to be helped by certain treatments? The pre-study screening is being done to test a sample of blood (or tumour tissue) for biomarkers to see if patients can participate in the study

开始日期2023-06-13

申办/合作机构

Canadian Cancer Trials Group

NCT05605509

/ Completed临床2期IIT

A Phase II Study of RP-6306 in Patients With Advanced Cancer

This study is being done to answer the following questions:
* Is the new drug, RP-6306, safe to use, and what effects does it have on cancer when given with standard treatment?
* If there are specific biomarkers, do patients have an improved response to treatment compared to those without the biomarker?
This study is being done to find out if this approach is better or worse than the usual approach for this type of cancer. The usual approach is defined as care most people get for this type of cancer.

开始日期2023-05-24

申办/合作机构

Canadian Cancer Trials Group

[+1]

100 项与 Camonsertib 相关的临床结果

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100 项与 Camonsertib 相关的转化医学

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100 项与 Camonsertib 相关的专利（医药）

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项与 Camonsertib 相关的文献（医药）

2026-04-15·CLINICAL CANCER RESEARCH

Camonsertib, an ATRi, in Combination with Low-Dose Gemcitabine in Solid Tumors with DNA Damage Response Aberrations: Preclinical and Phase Ib Results

Article

作者: Roulston, Anne ; Gomez, Gabriela ; Rimkunas, Victoria ; Lheureux, Stephanie ; Koehler, Maria ; Yap, Timothy A. ; Fei, Kezhen ; Baruah, Prasamit ; Fretland, Adrian J. ; Ulanet, Danielle ; Lee, Elizabeth K. ; Zimmermann, Michal ; Cote, Gregory M. ; Carneiro, Benedito A. ; Silverman, Ian M. ; Schonhoft, Joseph D. ; Fontana, Elisa ; Yang, Julia ; Bacque, Emeline S. ; Li, Li ; Plummer, Ruth ; Mettu, Niharika B. ; Højgaard, Martin ; Mahalingam, Devalingam ; Rosen, Ezra Y.

Abstract:

Purpose::

The utility of combination treatment with gemcitabine and camonsertib, an ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase inhibitor, in mediating tumor cell death was assessed in preclinical models, prompting clinical investigation. The phase Ib TRESR study (NCT04497116) aimed to evaluate the safety, tolerability, and preliminary efficacy of the combination in patients with advanced solid tumors harboring DNA damage repair (DDR) gene alterations.

Patients and Methods::

Cell lines and tumor xenografts were tested across a range of dose levels and schedules. Patients (N = 76) harboring tumors with DDR gene alterations received camonsertib (80–120 mg) and de-escalating gemcitabine (1,000–100 mg/m2) in 21- or 28-day cycles on an intermittent dosing regimen. Safety, tolerability, and preliminary efficacy were assessed to identify an optimal dosing regimen.

Results::

In preclinical models, low-dose camonsertib (1/3 maximum tolerated dose) and gemcitabine led to tumor regression and was well tolerated with minimal body weight loss observed. In patients, synergistic toxicities were observed, primarily myelosuppression, resulting in gemcitabine de-escalation. The introduction of a 1 week on/1 week off schedule in combination with low-dose gemcitabine allowed for spontaneous neutrophil recovery, fewer dose modifications, and improved tolerability. Tumor responses were primarily observed in patients with gynecologic cancers, with tumor control maintained for greater than 1 year in some patients.

Conclusions::

Camonsertib and low-dose gemcitabine demonstrated preliminary clinical activity, but due to challenging tolerability, further evaluation is warranted to identify the optimal dosing regimen and subset of patients who may benefit most from this combination.

2026-03-19·Future Medicinal Chemistry

Recent advances in small molecule ATR kinase inhibitors as anticancer agents

Review

作者: Singh, Gurpreet ; Gautam, Vinod ; Hsu, Sung-Po ; Sharma, Ram ; Dhingra, Ashwani Kumar ; Nepali, Kunal

Ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) kinase is a crucial regulator of the DNA damage response, supporting replication fork stability, enforcing cell-cycle checkpoints, and coordinating repair mechanisms. Tumor cells, which often experience oncogene-induced replication stress, rely more heavily on ATR signaling, presenting a potential therapeutic target for anticancer drug discovery and development. Over the last decade, intensive medicinal chemistry efforts have generated a broad pipeline of ATR inhibitors, including ceralasertib, elimusertib, camonsertib, berzosertib, ART0380, and gartisertib, many of which are in Phase I/II clinical trials. These compounds effectively disrupt checkpoints, induce replication catastrophe, and work synergistically with PARP inhibitors, topoisomerase poisons, platinum-based chemotherapies, radiotherapy, and immunotherapy. Although promising, challenges such as hematologic toxicities and resistance mechanisms persist. Future research aims to improve patient selection through biomarkers like replication-stress signatures, RAD51 foci tests, and liquid biopsy DNA damage markers; develop advanced modalities including brain-penetrant scaffolds, PROTAC degraders, and dual ATR/PARP or ATR/HDAC inhibitors; and optimize intermittent dosing to expand therapeutic windows. Incorporating these strategies into adaptive platform trials with pharmacodynamic markers and patient-centered outcomes will speed up translation. Overall, ATR inhibitors highlight progress in DNA damage response therapies, from understanding mechanisms to biomarker-driven clinical use, with the potential to revolutionize treatment across various cancers.

2025-07-01·Science Bulletin

Molecular architecture and inhibition mechanism of human ATR-ATRIP

Article

作者: Jian, Lingfei ; Xu, Chenchen ; Cai, Gang ; Wang, Guangxian ; Zhao, Zhanpeng ; Zheng, Zexuan ; Wang, Xuejuan ; Zhang, Qingjun ; Xu, Xinyi ; Wang, Po

The ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related (ATR) kinase is a master regulator of DNA damage response and replication stress in humans. Targeting ATR is the focus of oncology drug pipelines with a number of potent, selective ATR inhibitors currently in clinical development. Here, we determined the cryo-EM structures of the human ATR-ATRIP complex in the presence of VE-822 and RP-3500, two ATR inhibitors currently in Phase II clinical trials, achieving an overall resolution of approximately 3 Å. These structures yield a near-complete atomic model of the ATR-ATRIP complex, revealing subunit stoichiometry, intramolecular and intermolecular interactions, and critical regulatory sites including an insertion in the PIKK regulatory domain (PRD). Structural comparison provides insights into the modes of action and selectivity of ATR inhibitors. The divergent binding modes near the solvent side and in the rear pocket area of VE-822 and RP-3500, particularly their disparate binding orientations, lead to varying conformational changes in the active site. Surprisingly, one ATR-ATRIP complex binds four VE-822 molecules, with two in the ATR active site and two at the ATR-ATR dimer interface. The binding and selectivity of RP-3500 depend on two bound water molecules, which may be further enhanced by the substitution of these bound waters. Our study provides a structural framework for understanding ATR regulation and holds promise for assisting future efforts in rational drug design targeting ATR.

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项与 Camonsertib 相关的新闻（医药）

2026-10-06

·十院胸外科

癌细胞的DNA复制压力：既是进化推手，也是治疗靶点

Replication stress in cancer: origins, consequences and therapeutic opportunities (Nature Reviews Cancer, IF 60.7) 作者信息：Junjie Chen（通讯作者，美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心实验放射肿瘤学系）、Lee Zou（通讯作者，美国杜克大学医学院药理学与癌症生物学系）。核心信息速览： “DNA复制压力”指DNA复制受损并由此带来基因组不稳定，它是肿瘤发生和进展的核心特征，也是癌细胞“乱中有序”的源头。这篇综述要解决的问题是：癌细胞里的复制压力从哪来、会造成什么后果、又能怎样被药物利用。文章把复制压力同时定位为肿瘤基因组进化的驱动因素和精准肿瘤学可以下手的框架：一方面，癌基因激活、转录与复制“撞车”、核苷酸代谢异常、阻碍DNA合成的DNA二级结构都在给癌细胞制造压力，推动染色体不稳定和突变累积；另一方面，癌细胞为了活下来必须高度依赖复制压力应答通路（核心是ATR–CHK1轴），这恰恰成了可攻击的软肋——ATR、CHK1、WEE1、PKMYT1抑制剂，以及在BRCA1/2缺陷肿瘤中的PARP抑制剂、在微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤中的WRN抑制剂，都是沿着这条思路进入临床的。作者特别强调：肿瘤里的复制压力往往是慢性的、亚致死的，而不是急性的、灾难性的，正因如此它才既能塑造基因组演化，又能被“将计就计”地利用。英文摘要 Abstract. Replication stress, defined as impaired DNA replication leading to genomic instability, is a central feature of tumour development and progression. In cancer cells, it arises from oncogene activation, transcription–replication conflicts, altered nucleotide metabolism and DNA secondary structures that hinder DNA synthesis. These pressures compromise accurate genome duplication and promote chromosomal instability and mutagenesis. Recent advances have clarified the molecular mechanisms that stabilize, remodel and restart stressed replication forks, and highlighted the essential role of the ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR)–checkpoint kinase 1 (CHK1) pathway in preventing excessive single-stranded DNA accumulation and catastrophic genome fragmentation. Although replication stress fuels tumour evolution and heterogeneity, it also creates dependencies on replication stress response pathways that can be therapeutically exploited. Inhibitors targeting ATR, CHK1 and WEE1 kinases, which override the G2 checkpoint, are in clinical development, whereas synthetic lethal strategies, including poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibition in BRCA1-deficient or BRCA2-deficient tumours and inhibition of the DNA helicase WRN in microsatellite-unstable cancers, illustrate how replication stress-associated vulnerabilities can be targeted. In this Review, we position replication stress as both a driver of cancer genome evolution and a tractable framework for precision oncology. We emphasize that replication stress in tumours is often chronic and sublethal, shaping genome evolution. We further highlight its integration with oncogenic and metabolic alterations and broader impact on tumour–microenvironment interactions, which create dynamic and context-dependent therapeutic vulnerabilities. Main text overview. This Review is organized into five main sections. Origins of replication stress in cancer groups the sources into three categories — physical barriers to replication fork progression (DNA lesions, transcription–replication conflicts and R-loops, DNA secondary structures and chromatin compaction), defects in DNA synthesis (deoxynucleotide deficiency and imbalance, compromised replisome, dysregulated origin firing) and compromised DNA damage tolerance and repair. Cellular responses to replication stress describes the ATR–CHK1 checkpoint pathway, its activators TOPBP1 and ETAA1, its local and cell-cycle effects, and the replication-coupled damage tolerance and repair pathways (translesion synthesis, repriming by PRIMPOL, fork reversal and template switching, homologous recombination and break-induced replication). Impact of replication stress on cancer biology covers structural genome remodelling, the roles of replication stress at different stages of cancer development (early tumorigenesis, tumour progression, therapy-driven adaptive evolution) and immune modulation through cGAS–STING and RIG-I/MDA5 signalling. Therapeutic opportunities reviews replication stress response pathway inhibition, synthetic lethal approaches (PARP inhibition in BRCA1-deficient or BRCA2-deficient cancers, WRN dependency in MSI-high tumours, ATM loss and ATR inhibition) and DDR–immunotherapy combinations. Conclusions and perspectives identifies unresolved questions, including resistance to replication stress-targeted therapies and the lack of robust predictive biomarkers. 中文摘要摘要：DNA复制压力被定义为DNA复制受损并导致基因组不稳定，是肿瘤发生与进展的核心特征。在癌细胞中，复制压力来自癌基因激活、转录—复制冲突、核苷酸代谢改变，以及阻碍DNA合成的DNA二级结构。这些压力损害基因组复制的准确性，促进染色体不稳定和突变发生。近期研究进展阐明了稳定、重塑并重启“受压迫”复制叉的分子机制，并凸显了共济失调毛细血管扩张症与Rad3相关蛋白（ATR）–检查点激酶1（CHK1）通路在防止单链DNA过度累积和灾难性基因组碎裂中的关键作用。复制压力虽然推动肿瘤演化与异质性，但也让癌细胞对复制压力应答通路产生依赖，从而可被治疗利用。靶向ATR、CHK1和WEE1激酶（可越过G2检查点）的抑制剂正处于临床开发阶段；而合成致死策略，包括在BRCA1缺陷或BRCA2缺陷肿瘤中抑制聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP），以及在微卫星不稳定癌症中抑制DNA解旋酶WRN，则展示了如何攻击与复制压力相关的脆弱点。在本综述中，我们把复制压力同时定位为癌症基因组进化的驱动因素和精准肿瘤学中可操作的框架。我们强调，肿瘤中的复制压力往往是慢性的、亚致死的，它在塑造基因组演化；我们还强调它与癌基因改变、代谢改变的整合，以及对肿瘤—微环境相互作用的更广泛影响，这些共同造就了动态的、依赖具体情境的治疗脆弱性。正文概要：本综述分为五大部分。肿瘤中复制压力的来源把来源归纳为三类——阻碍复制叉前进的物理屏障（DNA损伤、转录—复制冲突与R-loop、DNA二级结构与染色质压缩）、DNA合成缺陷（脱氧核苷酸缺乏与失衡、复制体受损、起始点发放失调），以及DNA损伤耐受与修复通路受损。细胞对复制压力的应答介绍了ATR–CHK1检查点通路、其激活因子TOPBP1与ETAA1、它在复制叉局部的与细胞周期层面的作用，以及复制偶联的损伤耐受与修复通路（跨损伤合成、PRIMPOL介导的重启、复制叉逆转与模板转换、同源重组和断裂诱导复制）。复制压力对肿瘤生物学的影响涵盖基因组结构重塑、复制压力在肿瘤发展不同阶段的作用（早期肿瘤发生、肿瘤进展、治疗驱动的适应性演化），以及通过cGAS–STING和RIG-I/MDA5信号实现的免疫调节。治疗机会梳理了复制压力应答通路抑制、合成致死策略（BRCA1/2缺陷癌症中的PARP抑制、MSI-H肿瘤中的WRN依赖、ATM缺失与ATR抑制）以及DDR抑制剂与免疫治疗的联合。结论与展望指出了尚未解决的问题，包括对复制压力靶向治疗的耐药，以及缺乏可靠的预测性生物标志物。文献解读一、研究背景与临床需求 DNA复制是维持基因组完整性的基础过程。复制压力这个词，指的不只是复制本身受到干扰，还包括由此产生的基因组和染色体异常。当复制叉前进被DNA损伤、转录—复制冲突（TRC）、核苷酸耗竭或复制体功能异常挡住时，复制压力就出现了；停滞的复制叉会产生一长段被复制蛋白A（RPA）包裹的单链DNA（ssDNA），进而激活下游的复制压力应答。作者指出，复制压力已经是癌症基因组不稳定的主要驱动力，深刻影响肿瘤演化和治疗反应。在癌细胞里，癌基因激活、转录—复制冲突增多、易形成二级结构的DNA区域、核苷酸代谢失调、DNA修复通路缺陷是复制压力升高的主要来源。而这里存在一个关键的双面性：持续存在的复制压力一方面造成基因组与染色体不稳定、突变增加，让肿瘤更异质、更容易耐药；另一方面也让癌细胞高度依赖复制压力应答通路，从而制造出可被利用的弱点。临床需求正来自这后半句：DNA损伤反应（DDR）抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的重要方向，但“哪些患者能用、用什么指标选人”仍未解决。这篇综述的目的，就是把这些机制、后果与治疗机会系统整合起来，为精准用药提供一个可操作的框架。二、研究设计特点这是发表在《Nature Reviews Cancer》的一篇综述（Review article），不是原始临床研究，因此没有患者队列、没有随机分组、也没有试验注册号。作者为美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心实验放射肿瘤学系的Junjie Chen与美国杜克大学医学院药理学与癌症生物学系的Lee Zou，两人均为通讯作者。文章结构完整：正文分为引言、肿瘤中复制压力的来源、细胞对复制压力的应答、复制压力对肿瘤生物学的影响、治疗机会、结论与展望六大部分；配有3张主图（复制压力来源、ATR–CHK1检查点通路、未解决复制压力的后果）和1张临床药物表，另有3个专栏（Box 1 DNA复制机器、Box 2 ATM与ATR在基因组监视中的关系、Box 3 在肿瘤模型中检测复制压力的工具与局限）以及术语表。方法学上的特点有三点：一是以机制研究文献与功能基因组学证据为基础做整合性论述；二是反复强调肿瘤中的复制压力多为慢性、亚致死状态，而非急性、灾难性事件，这一判断贯穿全文；三是所讨论的药物均以已公开注册的临床试验（NCT编号）为依据，来源可追溯。三、核心内容与关键证据图（原Figure 1）：肿瘤中复制压力的来源。九个分图分别对应三类来源——a为基因组DNA模板损伤（UV、活性氧ROS、活性醛、DNA交联等）；b为转录—复制冲突（同向CD碰撞与对头HO碰撞）与R-loop；c为G-四链体、茎环、十字形等DNA二级结构及过度压缩的染色质；d为dNTP缺乏或失衡导致复制叉减慢/停滞、尿嘧啶与核糖核苷酸错掺；e为POLE/POLD1突变降低复制保真度、增加复制叉不稳定；f为复制起始点发放失调（cyclin E扩增导致过度发放，CDT1过表达/稳定导致再复制）；g为跨损伤合成与范可尼贫血通路受损；h为BRCA1/BRCA2缺陷使新生DNA易被核酸酶降解；i为BER过度活跃及SLX4-SLX1、MUS81-EMEI过度切割停滞复制叉，反而增加DNA损伤。 ① 复制压力的三大来源类别（原文框架）：作者把癌细胞中复制压力的来源明确归纳为三类——阻碍复制叉前进的物理屏障、DNA合成缺陷、DNA损伤耐受与修复通路受损。每一类下的具体贡献者见下表。来源类别具体贡献者（原文举例）阻碍复制叉前进的物理屏障 DNA模板损伤（UV形成的环丁烷嘧啶二聚体与6-4光产物、ROS产生的8-氧鸟嘌呤/单链断裂/双链断裂、活性醛形成的DNA与DNA–蛋白交联、APOBEC3A/3B脱氨酶）；转录—复制冲突（TRC）与R-loop（MYC扩增、突变HRAS、BRCA1/BRCA2缺失、U2AF1与SRSF2改变、EWS–FLI融合蛋白）；DNA二级结构与染色质压缩（G-四链体、反向重复形成的茎环、微卫星序列形成的十字形结构、SWI/SNF复合物失活、突变IDH产生的2-羟戊二酸、ATRX缺失累及端粒与着丝粒区） DNA合成缺陷脱氧核苷酸（dNTP）缺乏与失衡（Rb通路激活抑制RRM2、SAMHD1缺失、结直肠癌中叶酸缺乏导致dUTP/dTTP失衡、谷氨酰胺或葡萄糖代谢改变）；复制体受损（POLE或POLD1校对功能缺陷突变、RPA1与MCM4改变）；起始点发放失调（CCNE/cyclin E扩增增加G1期起始点发放、CDT1过表达或蛋白稳定化引发再复制；长基因等区域缺乏休眠起始点，易形成常见脆性位点） DNA损伤耐受与修复受损跨损伤合成（TLS）与范可尼贫血通路（POLη缺失见于着色性干皮病变异型XP-V）；复制叉逆转与ssDNA间隙保护失败（BRCA1或BRCA2缺陷使新生DNA被MRE11、EXO1、BLM–DNA2过度降解）；修复缺陷（XRCC1缺陷使未修复单链断裂导致复制叉崩塌，ERCC1缺陷肺癌与RNaseH2缺陷前列腺癌对ATR抑制更敏感，MMR缺陷积累微卫星不稳定）；以及修复过度活跃（过度BER产生脱碱基位点与单链断裂，SLX4、MUS81等结构特异性核酸酶过度切割停滞复制叉）注：以上三类划分与具体举例均取自原文“Origins of replication stress in cancer”一节及Figure 1图注。 ② ATR–CHK1轴是细胞应对复制压力的中枢：复制叉停滞处产生的ssDNA被RPA包裹，为ATR–ATRIP复合物提供招募平台；ATR的完全激活还需要激活因子TOPBP1（由RAD17-RFC2-5与9-1-1复合物招募）和ETAA1（由RPA招募）。激活后的ATR磷酸化大量底物，其中CHK1是复制检查点的主要效应激酶。这条通路做三件事：在复制叉局部稳定停滞的复制叉、防止ssDNA累积、促进复制叉修复与恢复；通过抑制CDK1、CDK2和DDK活性限制新的起始点发放（S期内检查点）；并通过CDC25A、CDC25C等延迟细胞进入有丝分裂。此外，ATR还分别通过RRM2和dCK促进脱氧核苷酸的从头合成与补救合成。 ③ 抑制这条通路会“压垮”高复制压力的癌细胞：原文指出，抑制ATR或CHK1会加剧解旋酶—聚合酶解偶联、新生DNA降解和模板断裂，导致ssDNA迅速累积并最终形成双链断裂；在本身复制压力水平很高的癌细胞中，ATR抑制可触发“复制灾难”（replication catastrophe）——大规模染色体碎裂和细胞死亡。其机制是ssDNA暴露过度、RPA被耗竭，因此内在复制压力越高的癌细胞越容易走向这种死亡方式。这是ATR抑制剂治疗窗口的机制基础。 ④ 复制压力在肿瘤发展的不同阶段扮演不同角色：在早期肿瘤发生阶段，癌基因信号（MYC、RAS、CCNE过表达）诱导异常起始点发放与转录—复制冲突，在膀胱、乳腺、肺和结肠的早期瘤变中即可检出γH2AX等复制相关DNA损伤标志物以及ATM–CHK2检查点激活，说明检查点最初是恶性进展的屏障；而TP53失活与检查点削弱主要出现在高级别病变和侵袭性胰腺导管腺癌中。在肿瘤进展阶段，检查点屏障被绕过后，亚致死但持续存在的复制压力推动结构重排与基因组重塑（如灶性缺失、拷贝数改变、重排），在CCNE1扩增的高级别浆液性卵巢癌中还与全基因组倍增相关，由此产生的拷贝数多样性可支撑克隆选择与治疗耐药。原文强调：复制压力处于一个连续谱上——与存活不相容的过度压力会被淘汰，肿瘤倾向于把复制压力维持在“可耐受但仍致突变”的水平。 ⑤ 不同来源会留下可复现的基因组“指纹”：原文举出若干对应关系，见下表。复制压力/修复缺陷类型对应的基因组特征（原文描述） MMR缺陷微卫星不稳定（MSI）：重复序列上未被纠正的复制滑移错误导致的插入与缺失 BRCA1或BRCA2缺失小缺失、串联重复以及SBS3突变特征，符合同源重组缺陷与复制叉保护受损 APOBEC3A/APOBEC3B活性升高在ssDNA暴露区域形成簇状突变（kataegis）与APOBEC相关突变特征 CCNE1扩增染色体重排与融合事件，可能源于起始点发放增加与转录—复制冲突常见脆性位点晚期复制、转录活跃区域，在早期乳腺肿瘤发生中FHIT与WWOX表达下降，并持续存在于浸润性乳腺癌注：原文同时指出，这些特征在不同肿瘤类型之间是否一致，仍有待完全明确。四、机制逻辑与与现有治疗的比较 ① 抑制剂的“分工”并不相同。ATR与CHK1主要在S期稳定复制叉、调控起始点发放；WEE1则通过磷酸化CDK1（Tyr15）与CDK2，阻止DNA未复制完或带损伤的细胞提前进入有丝分裂。因此ATR或CHK1抑制最直接破坏的是复制叉稳定与S期内检查点，而WEE1抑制则迫使细胞提前进入有丝分裂、加重复制相关损伤。PKMYT1同样在Tyr15位点磷酸化CDK1，与WEE1功能重叠；在CCNE1扩增的乳腺、卵巢等肿瘤中，抑制PKMYT1可迫使正在进行DNA复制的细胞提前进入有丝分裂，并产生明显的抗肿瘤活性。 ② 与ATM、DNA-PK抑制剂的关键区别在于“伤敌”还是“伤己”。ATM和DNA-PK抑制剂最直接损害的是双链断裂的感知与修复（非同源末端连接），会通过削弱正常组织的修复能力而显著加重放化疗毒性；而ATR、CHK1、WEE1抑制剂更多是利用肿瘤相对正常组织更高的复制压力与检查点依赖。不过原文也明确提醒：即便如此，临床上相关的骨髓抑制和胃肠道毒性仍然常见，并可能成为剂量限制因素。 ③ 已落地的两个合成致死范例。一是BRCA1/2缺陷肿瘤中的PARP抑制剂：已获批的多数PARP抑制剂同时靶向PARP1和PARP2，其疗效与“PARP捕获”毒性并存；为提高治疗窗口，PARP1选择性抑制剂saruparib（AZD5305）被开发出来以保留PARP2，早期临床已显示令人鼓舞的活性。二是MSI-H肿瘤中的WRN依赖：大规模CRISPR筛选发现WRN是MSI-H癌症的依赖基因——MSI-H细胞中扩展的TA二核苷酸重复形成非B型DNA结构、阻碍复制，需要WRN解旋酶来解开；WRN缺失会在这些癌症中选择性造成染色体断裂与有丝分裂失败。值得注意的是，新构建的MLH1或MSH2缺失的MMR缺陷细胞系在WRN缺失或抑制后仍能存活，提示单是MMR缺失并不足以产生WRN依赖。此外，ATM缺失的肿瘤（如部分淋巴系统恶性肿瘤及乳腺、前列腺等实体瘤）似乎对ATR抑制更敏感，其基础是ATM在对抗染色质结合的cGAS所致复制压力上有独特作用，使ATM缺陷细胞更依赖ATR。 ④ 与现有治疗的另一层交集是耐药。PARP抑制剂耐药最常见的原因是同源重组功能恢复，包括BRCA1/BRCA2回复突变、表观遗传再激活或末端切除拮抗因子缺失；在其他情境下，仅恢复复制叉保护而不同源重组完全恢复也能导致耐药，此外还包括药物外排增加、PARP捕获减少或DNA损伤耐受通路重塑。铂类与PARP抑制剂造成的损伤还可被癌细胞通过增强TLS（REV1–POLζ）、恢复复制叉保护（如PTIP或CHD4缺失）或改变停滞叉加工来耐受。APOBEC3胞苷脱氨酶在ssDNA上引入C→T转换，停滞复制叉和ssDNA间隙为其提供了充足底物；在非小细胞肺癌等肿瘤中，EGFR、ALK、KRAS或MEK抑制剂治疗会诱导持续存在癌细胞的APOBEC3活性，在激素受体阳性乳腺癌中APOBEC3突变还与内分泌治疗（单用或联合CDK4/6抑制剂）耐药相关。 ⑤ 与免疫治疗的连接。复制压力可通过复制叉崩塌、微核破裂及停滞叉中间产物异常加工，把双链DNA和RNA释放到胞质中，分别激活cGAS–STING和RIG-I/MDA5通路，最终汇聚到I型干扰素信号。急性激活可增强抗肿瘤免疫、促进T细胞致敏，从而有利于免疫检查点阻断应答——在HPV驱动癌症的免疫健全小鼠模型中，ATR抑制联合分次放疗诱导了急性干扰素反应，增加了抗原呈递与固有免疫细胞浸润，并增强了肿瘤控制。但在染色体不稳定的乳腺和肺癌模型中，持续存在的肿瘤细胞内在cGAS–STING信号却激活非经典NF-κB、促进侵袭行为与转移播散。原文因此强调：复制压力带来的免疫后果高度依赖情境，取决于信号强度和持续时间以及肿瘤微环境。临床经验目前也喜忧参半——PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂在BRCA1/2缺陷以外获益有限。五、临床意义这篇综述的临床价值，在于把“机制”翻译成了一张可以对照使用的药物—靶点—适应证地图。原文Table 1列出了目前具有公开注册临床试验、针对复制压力或DNA损伤反应通路的代表性药物，其要点整理如下。靶点代表药物主要适应证与联合方向（原文） ATR ceralasertib（AZD6738）、camonsertib（RP-3500）、elimusertib（BAY 1895344）、berzosertib（M6620/VE-822）实体瘤（含卵巢癌、尿路上皮癌、小细胞肺癌）；单药或联合PARP抑制剂（olaparib）、免疫治疗（durvalumab）、放疗、化疗（吉西他滨、顺铂、FOLFIRI）、德曲妥珠单抗 CHK1 prexasertib（LY2606368）、SRA737（CCT245737）实体瘤（含小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌）；单药或联合olaparib、低剂量吉西他滨 WEE1 adavosertib（AZD1775）实体瘤，含CCNE1扩增肿瘤；单药或联合化疗、放疗、durvalumab PKMYT1 lunresertib（RP-6306） CCNE1扩增或FBXW7、PPP2R1A有害改变的晚期实体瘤（含卵巢癌、子宫内膜癌）；单药或联合ATR抑制剂camonsertib PARP1与PARP2（已获批类别） olaparib、talazoparib、niraparib BRCA突变癌症；单药或联合ATR抑制、免疫治疗 PARP1选择性 saruparib（AZD5305）携带BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C或RAD51D改变的晚期实体瘤；转移性去势敏感前列腺癌 WRN HRO761、VVD-133214 MSI-H与dMMR肿瘤；早期试验，单药及与免疫治疗或化疗联合 ATM AZD0156 晚期实体恶性肿瘤；单药或联合olaparib、化疗 DNA-PK peposertib（M3814/MSC2490484A）晚期实体瘤或转移灶；联合放疗（±顺铂）注：以上为原文Table 1所列举的代表性药物，覆盖I–III期研究，非穷尽列表；具体NCT编号见原文表格。对患者意味着什么： 1. 这一类“复制压力/DDR靶向药”目前绝大多数仍在临床试验阶段，属于研究性治疗，不是常规可选方案；PARP抑制剂（olaparib、talazoparib、niraparib）是其中已被批准用于BRCA突变癌症的成熟类别。2. 是否可能适合，取决于肿瘤的分子检测结果：BRCA1/2缺陷与MSI-H/dMMR是目前证据最扎实的两类标志物；ATM缺失、CCNE1扩增、ERCC1或RNaseH2缺陷、APOBEC高活性等也被认为可能提示对ATR抑制更敏感，但多来自临床前或早期临床证据。3. 需要知道的现实约束：单药在可耐受剂量下往往抑制不完全、平行通路会快速代偿、肿瘤内复制压力本身也不均一，因此这类药物多采用联合方案；同时骨髓抑制和胃肠道毒性是常见且可能限制剂量的不良反应。4. 想进一步了解，最实际的路径是向主诊医生确认自己的肿瘤是否做过上述分子检测，以及是否有匹配的在研临床试验可以评估。六、局限性与展望作为综述，本文的“局限性”更多体现为这一领域尚未解决的问题，作者在正文、Box 3和结论部分均有明确交代。第一，机制与结局的对应关系还不清楚：目前尚不明确不同类型的复制压力（例如癌基因诱导的超转录与核苷酸耗竭）及其所激活的修复通路，如何分别产生点突变、灶性拷贝数改变或大规模染色体重排等特定基因组结局。第二，慢性低水平复制压力难以建模：肿瘤中的复制压力常常是慢性、亚致死的，标准细胞培养与小鼠系统的时间尺度远短于人类肿瘤的发展过程；常用的γH2AX、RPA磷酸化等标志物捕捉的是急性应激，可能无法反映低水平基因组不稳定的逐渐累积，因此真正具有演化意义的细微压力可能被漏检。第三，检测手段本身有门槛：DNA纤维分析、iPOND、彗星实验与核型分析，以及TrAEL-seq、Fork-seq/ForkML等新兴全基因组测序方法虽然有力，但技术难度高，且常在急性扰动而非生理应激水平下开展。第四，耐药与生物标志物是两大短板：PARP抑制剂耐药机制相对清楚，但WRN、ATR、CHK1、WEE1等较新药物的耐药机制仍不明确；BRCA1/2缺陷与MSI-H已能指导PARP与WRN抑制剂用药，而ATR、CHK1、WEE1等靶向药仍缺乏可靠的预测性生物标志物——静态基因组标志物可能不足，需要能够测量复制叉稳定性、ssDNA累积、检查点激活或耐受通路参与度的动态、功能性标志物。展望方面，作者认为，整合单分子成像、功能基因组学、结构生物学与高分辨率肿瘤基因组分析，将加深对复制叉动态与压力适应的理解；发展患者来源模型和功能性生物标志物检测，用于分类和量化复制压力，有助于把治疗精准匹配到具体肿瘤情境；把复制压力靶向药物与免疫治疗或其他靶向治疗做合理组合，有望提升疗效与持久性。更长远地看，只有更完整地理解复制压力如何与基因组不稳定、肿瘤演化和免疫调节相互作用，才可能开发出更有效、毒性更低的抗肿瘤治疗。喜欢的理由陪您一起学习SCI医学论文每天5分钟，让自己的英语牛逼起来特殊福利让您惊喜连连复制链接或点击原文链接，即可下载SCI原文 W324N07 链接: https://pan.baidu.com/s/1vEQtm7-b6qagCdQQp5Rp_Q?pwd=ixnh 提取码: ixnh

基因疗法

2026-09-28

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ATRi作为ADC载荷的进展与考量

作者：琉璃韵从复制压力机制到单载荷与双载荷 ADC 肿瘤细胞的持续增殖伴随着DNA复制压力。为了在这一状态下存活，部分肿瘤对DNA损伤应答（DDR）通路形成较强依赖。ATR是其中的重要激酶：抑制ATR，有机会削弱肿瘤细胞对复制压力的耐受，但也可能影响正常增殖组织。这种疗效与毒性之间的制约，是ATR抑制剂临床开发必须面对的问题。将ATR抑制剂（ATRi）用作ADC的载荷，旨在利用抗原介导的递送提高肿瘤内有效暴露，同时限制正常组织暴露。现有研究已形成ATRi单载荷和TOP1i联合ATRi双载荷两条路线。前者侧重利用肿瘤对ATR抑制的固有敏感性，后者尝试将DNA损伤与复制压力应答抑制共同递送至肿瘤。两者已有临床前依据，但治疗窗能否在人群中扩大，仍需要临床验证。一、ATR如何维持复制过程的稳定 ATR属于磷脂酰肌醇3激酶相关激酶（PIKK）家族，是一种大型丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。其N端含大量HEAT重复序列，C端包含FAT结构域、激酶结构域及FATC结构域。ATR通常与ATR相互作用蛋白ATRIP形成复合物；这些结构共同参与复合物组装、调控及底物磷酸化。二、ATR通路：连接复制压力感知与细胞周期调控的关键枢纽复制叉遇到障碍后，解旋与DNA合成可能发生解耦，暴露出单链DNA（ssDNA）。复制蛋白A（RPA）包被这些单链区域，并通过ATRIP促进ATR募集。在TOPBP1等激活因子的参与下，ATR通过CHK1及其他底物协调复制起始、复制叉稳定和细胞周期检查点，为受损DNA的处理争取时间。ATM主要响应DNA双链断裂，ATR则更侧重复制压力及RPA包被的单链DNA结构；两条通路也存在交叉。三、ATR抑制为什么能够杀伤肿瘤 ATR抑制的抗肿瘤作用与上述依赖有关。在高复制压力背景下，ATR受抑可引起异常复制起始增加、单链DNA积累，继而耗竭可用RPA，使复制叉失去保护，形成广泛DNA断裂。这一过程被称为“复制灾难”。它是解释ATR抑制作用的重要机制，但不能理解为所有肿瘤均会产生同等强度的反应。四、临床开发关注哪些患者 ATRi的开发既包括按分子特征筛选患者的单药研究，也包括与化疗、PARP抑制剂或免疫治疗联用的研究。探索的肿瘤类型涉及卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和肺癌等。这些肿瘤类型属于正在探索或已有研究报告的人群。 ATM功能缺失是ATRi较受关注的候选敏感性标志物；BRCA1/2、PALB2等异常也被纳入部分研究。不过，检测到基因变异并不必然意味着对应蛋白功能丧失，不同DDR异常也不能视为等效标志物。变异致病性、单／双等位基因状态、蛋白表达及既往治疗均可能影响解释。血液检测中的ATM变异还需注意克隆性造血来源。五、ATRi代表项目camonsertib临床数据 2023年发表于Nature Medicine的TRESR研究，为理解ATRi的临床药效及毒性提供了较完整的依据。该Ⅰ期、开放标签、非随机研究纳入120例标准治疗耐药、难治或不耐受的晚期实体瘤患者，ECOG体能状态为0–1，且携带预设的、预计可增加ATR抑制敏感性的基因功能缺失异常（harboring LOF alterations in DDR genes）。常见肿瘤类型为卵巢癌22例、去势抵抗性前列腺癌21例、乳腺癌17例及胰腺癌13例。研究探索不同剂量与给药节律， RP2D为160 mg，每日一次，每周连续给药3天、停药4天。在接受生物学有效剂量（>100 mg/日）、并纳入相应疗效分析的99例患者中，方案定义的肿瘤缓解率为13%（13/99），临床获益率为43%（43/99），mPFS为15周。安全性方面，贫血是最常见的TRAE，在全部120例患者中的发生率为67.5%，其中3级贫血为38例，约31.7%。需要调整剂量或输血的贫血常在最初的DLT观察期之后逐步出现，也是治疗暂停与剂量调整的重要原因。由此可见，短期耐受性不能充分反映ATR持续抑制对造血系统的影响。六、ATR抑制剂为什么值得尝试ADC递送小分子ATRi全身给药后，肿瘤与正常组织都会暴露于药物。ADC的研发逻辑是通过肿瘤表面抗原结合、内吞及载荷释放，改善有效载荷的组织分布。因此，关键评价指标应是肿瘤内靶点抑制与正常组织暴露之间的关系，而不仅是偶联后体外IC₅₀是否降低。对于单载荷ATRi-ADC，抗原表达决定药物是否能够有效递送，肿瘤的复制压力与DDR状态则影响载荷释放后能否产生足够杀伤。这为“递送靶点＋载荷敏感性”的联合筛选提供了依据，但两类标志物仍需在同一患者或模型中验证；抗原阳性本身不能代替ATRi敏感性评价。双载荷路线则尝试在同一ADC上同时搭载TOP1i和ATRi。TOP1i诱导复制相关DNA损伤，ATRi削弱细胞对损伤和复制压力的应答，两者具有联合的机制基础。与此同时，如果两种载荷共同暴露于正常增殖组织，也可能增强正常组织损伤。因此，双载荷的优势必须同时体现在有效性与耐受性上。七、ATRi作为ADC载荷 ATRi-ADC的数据 DCx Biotherapeutics在2026年AACR相关会议披露了ATRi-ADC研究，探索将可偶联的ATRi连接至PD-L1、TROP2或HER2抗体，以评价不同递送靶点与肿瘤分子背景下的活性。 DCx披露的研究图显示，部分ADC在特定模型中达到亚纳摩尔级细胞活性。例如，使用026-19727连接子–载荷的PD-L1 ADC，在MM253 ATM缺失模型中的活性浓度为0.06 nM。但不同模型的结果差异较大。在ATM缺失背景的TOP1 R364H模型中，Dato-DXd的IC₅₀较对照增加超过3500倍，而Dato-008-19714的对应比值约为0.3，表明后者的活性未随该TOP1突变而丧失。该比值反映达到半数抑制所需浓度的变化，数值降低对应更强的细胞抑制效力。综上所述，ATRi载荷可能绕开某些TOP1相关耐药机制，但尚不能推广到抗原下调、内吞障碍或其他类型的ADC耐药。在647V膀胱癌细胞模型中，Dato-008-19714对ATM缺失细胞的IC₅₀约为0.9 nM，而对ATM野生型细胞及相应非靶向对照的比较显示出较大的活性差异。该ADC在ATM缺失的移植瘤模型中抑制了肿瘤生长，观察期内动物体重相对稳定。耐受性实验中，Atezo-026-19727在所测试的小鼠给药条件下，未出现camonsertib组同等程度的红细胞下降，并在部分其他血细胞指标上呈现较小影响。表明抗体递送可能改善血液学耐受性。 CLIO 8221（HMBD-802）：TOP1i与ATRi双载荷路线 CLIO-8221为HER2靶向双载荷ADC，采用经Fc工程改造的曲妥珠单抗，同时偶联TOP1i载荷exatecan和ATRi载荷berzosertib，DAR为4＋4。其设计目的，是将DNA损伤与ATR抑制共同递送至HER2表达肿瘤。在所展示的临床前模型与给药条件下，CLIO-8221可被细胞内吞，并产生肿瘤细胞杀伤；部分模型中的抗肿瘤作用优于单载荷对照或两种单载荷ADC联用。研究还在对德曲妥珠单抗（T-DXd）不敏感的模型以及部分患者来源异种移植瘤（PDX）中观察到活性。 CLIO-8221在非人灵长类中表现出良好耐受性。在30、50和70 mg/kg剂量下重复给药后，未见明显药物相关临床异常，中性粒细胞、血小板及红细胞均维持在正常范围。70 mg/kg剂量下游离载荷暴露仍较低，且未观察到显著组织毒性。其NOAEL达到70 mg/kg，为本研究最高测试剂量，显示出较好的非临床安全窗口。小结 ATRi 为 ADC 引入了抑制复制压力应答的新机制。单载荷路线尝试结合抗原表达与肿瘤对 ATR 抑制的敏感性；TOP1i＋ATRi 双载荷路线则希望在诱导 DNA 损伤的同时阻断应答。两条路线已有临床前活性证据，CLIO-8221也已进入早期临床研究，但患者筛选及治疗窗仍是关键问题。尤其需要验证：靶向递送能否在维持抗肿瘤作用的同时，降低小分子 ATRi 已提示的造血毒性。欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群。入群申请联系人：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信）入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片入群画像：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等入群福利：不定时行业资料包分享参考资料： 1，Rao, Q., Liu, M., Tian, Y. et al. Cryo-EM structure of human ATR-ATRIP complex. Cell Res28, 143–156 (2018). https://doi.org/10.1038/cr.2017.158 2，da Costa, A.A.B.A., Chowdhury, D., Shapiro, G.I. et al. Targeting replication stress in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov22, 38–58 (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-022-00558-5 3，Toledo LI, Altmeyer M, Rask MB, Lukas C, Larsen DH, Povlsen LK, Bekker-Jensen S, Mailand N, Bartek J, Lukas J. ATR prohibits replication catastrophe by preventing global exhaustion of RPA. Cell. 2013 Nov 21;155(5):1088-103. doi: 10.1016/j.cell.2013.10.043. Erratum in: Cell. 2014 Jan 16;156(1-2):374. PMID: 24267891. 4，Yap TA, Fontana E, Lee EK, Spigel DR, Højgaard M, Lheureux S, Mettu NB, Carneiro BA, Carter L, Plummer R, Cote GM, Meric-Bernstam F, O'Connell J, Schonhoft JD, Wainszelbaum M, Fretland AJ, Manley P, Xu Y, Ulanet D, Rimkunas V, Zinda M, Koehler M, Silverman IM, Reis-Filho JS, Rosen E. Camonsertib in DNA damage response-deficient advanced solid tumors: phase 1 trial results. Nat Med. 2023 Jun;29(6):1400-1411. doi: 10.1038/s41591-023-02399-0. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37277454; PMCID: PMC10287555. 5，2026 AACR 6，2025 AACR

2026-06-25

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合成致死，这条治疗肿瘤的黄金赛道卡在哪？

文｜氨基观察全球首款合成致死药物上市已经超过十年。2014年，奥拉帕利正式获批，以BRCA/PARP的完美机制改写卵巢、乳腺癌治疗版图，2025年销售额达32.8亿美元。往前追溯，自2005年《Nature》两篇论文敲开合成致死理论大门，到如今二十余年过去，全球挖掘出大量合成致死配对、累计启动超1200项临床试验，250亿美元BD交易更是疯狂涌入赛道，资本市场与药企都在赌“下一个PARP”。现实却是，PARP之后，再无全新靶点实现商业化上市，ATR、WRN、POLQ、PRMT5等热门候选接连在临床折戟，罗氏、GSK、安进等巨头相继终止大额合作项目。理论前景无限、资本热度拉满，临床转化却持续遇冷，这条被精准肿瘤寄予厚望的黄金赛道，究竟卡在哪？联合疗法以及PROTAC、分子胶等创新技术的探索，又能否为合成致死机制药物闯出新的出路？/ 01 /狂热与折戟奥拉帕利获批上市后，临床与商业潜力不断得到验证。目前，全球共有7款PARP抑制剂获批上市，覆盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多个癌种，其中仅奥拉帕利一款药物就获得8项FDA批准适应症。随着越来越多的PARP抑制剂获批，以及临床渗透率的提高，PARP抑制剂市场持续增长。Coherent机构预测，2026年PARP抑制剂全球市场规模超过85亿美元。PARP的巨大商业潜力，点燃整个行业复制"下一个PARP"的热情。药企们依托CRISPR技术、基因组学以及大规模遗传的发展，挖掘出大量潜在的合成致死关系。仅在DNA损伤修复（DDR）这个方向上，就包含ATR、ATM、CHK1、CHK2、WEE1、DNA-PK、USP1、FEN1、PARG、POLQ、WRN等多个潜在靶点。相关临床研究也在不断验证这一思路。根据近期一项系统性研究，目前全球已经启动超过1200项合成致死机制相关临床试验，三分之二以上是针对DDR。与临床开展同样火热的，还有围绕合成致死机制项目的BD交易。2019至2024年间，相关交易总额已高达250亿美元，其中不乏多笔重磅交易。2020年，Repare Therapeutics与BMS达成战略合作，首付款6500万美元，潜在交易总额超过30亿美元，双方围绕多个合成致死项目展开合作，其中包括PKMYT1等重要靶点。同一时期，Ideaya Biosciences与GSK达成总金额超过10亿美元的合作协议，重点开发MAT2A等基于合成致死机制的新药。然而，热闹的BD交易，没能转化为稳定的临床产出。近年多个明星管线接连宣告失败、合作提前终止：2024年，罗氏宣布终止与Repare围绕ATR抑制剂Camonsertib的合作。尽管罗氏表示，这一决定基于管线战略调整，而非药物本身，但市场对此仍感到意外。毕竟，Camonsertib是彼时进度最快的ATR抑制剂，被认为最有希望接棒PARP抑制剂的合成致死机制药物，且在终止合作前不久，刚刚完成II期临床首例患者给药，触发了4000万美元的里程碑付款。类似情况随后不断出现。2025年底，GSK宣布终止与Ideaya持续五年的合作关系，多个合成致死项目被退回，其中包括被寄予厚望的WRN和POLQ项目。同期，安进与Ideaya也宣布终止IDE397和AMG 193的联合临床研究。一边是靶点清单持续扩容、临床试验数量激增、BD交易金额屡创新高，另一边是临床失败、合作解约消息不断，合成致死机制药物的研发陷入鲜明的冷热反差。/ 02 /PARP难复制合成致死的理论并不复杂。当肿瘤细胞因为基因突变，失去一条关键生存通路后，会对另一条补偿通路产生依赖。此时，通过药物抑制这条补偿通路，肿瘤细胞会因失去生存补偿而死亡。而正常细胞由于不存在或不发生基因突变，不会受到药物影响，这也是PARP抑制剂的理论基础。然而，过去二十年的研发历程表明，复制PARP的成功，存在多重难以翻越的障碍壁垒。首先，海量合成致死配对，仅极少数具备成药潜力。目前已发现超过1万个潜在合成致死基因，但真正进入临床开发阶段的靶点只有不到20个。这是因为许多合成致死靶点本身并不是理想的药物靶点，有些蛋白结构复杂或缺乏可结合位点，难以成药；有些则因缺少明确的生物标志物，难以筛选出真正可能获益的患者。例如，ARID1A缺失与ARID1B、SMARCA2之间的合成致死关系已经在基础研究中得到证实，但针对ARID1B、SMARCA2的小分子药物、抗体研发却进展缓慢。这主要是因为ARID1B缺乏明确的酶活性口袋且结构庞大，而SMARCA2无深层口袋，且与同源蛋白高度相似，极易引发脱靶毒性。其次，并非所有的合成致死关系像BRCA/PARP这样“简单”。PARP之所以能够成功，一个关键原因在于，BRCA缺陷肿瘤对PARP介导的DNA单链损伤修复具有高度依赖性。BRCA1/2失活后，同源重组修复（HR）功能几乎完全丧失，肿瘤细胞只能依赖PARP介导的单链DNA损伤修复维持基因组稳定。当PARP被抑制后，DNA损伤不断累积，最终导致细胞死亡。而PARP同通路补偿机制有限，因此BRCA/PARP合成致死效应稳定且持久。然而，大多数合成致死靶点，并不存在这样单一稳定的依赖机制。以DDR通路为例，ATR、CHK1、WEE1等关键蛋白并不独立发挥作用，而是嵌套在一个复杂且相互影响的调控网络中。一个节点被抑制后，肿瘤细胞能够迅速启动替代机制，维持DNA损伤应答功能。如上图所示，ATR受到抑制后，ATM-CHK2通路可能被激活，WEE1被抑制后，肿瘤细胞则可通过增强MYT1或PKMYT1活性，部分肿瘤还会上调POLQ介导的替代末端连接（TMEJ）修复途径，绕过原有DNA修复依赖。与PARP单点抑制相比，ATR、WEE1面对的是不断更新的DNA修复网络。这也是为什么这类靶点在临床前甚至动物模型中表现优异，却在人体临床试验中屡屡碰壁的原因。显然，合成致死这条赛道，要想复制PARP的成功，绝非易事。/ 03 /转机什么时候出现？尽管至今仍没有第二个针对合成致死的靶点药物上市，但近年来，行业研发思路已经开始迭代，联合疗法、新型药物分子正在为合成致死开辟全新落地路径。首先是联合治疗的尝试。比如PARP联合ATR、WEE1、USP1，都是在DDR机制上进行叠加，通过在不同靶点对不同细胞周期阶段进行抑制，达到协同作用，放大合成致死效应。今年AACR大会上公布了一项WEE1抑制剂zedoresertib联合PKMYT1抑制剂lunresertib，在携带CCNE1扩增、FBXW7突变或PPP2R1A突变的晚期实体瘤患者中的I期临床数据。在铂耐药/难治人群中显现最佳剂量窗口，ctDNA分子检测缓解明显，更重要的是，该联合疗法耐受性良好，无单药常见的骨髓抑制。另一种联合治疗思路指向更精准人群。在胰腺癌中，KRAS突变合并MTAP缺失的比例占比达18.9%。理论上两者联合应用能发挥协同作用，而现实情况是产生了1+1＞2的效果。近期ASCO大会上，Tango Therapeutics公布在既往接受治疗的MTAP缺失、KRAS突变胰腺癌患者中，PRMT5抑制剂Vopimetostat联合RAS抑制剂Daraxonrasib展现出远高于单药的抗肿瘤活性，该联合疗法可实现92% ORR，6个月疾病控制率高达100%，对比单用Vopimetostat、Daraxonrasib治疗后ORR 25%，33.2%，疗效获益显著。虽然这类联合疗法的机制不明确，但相关研究表明，抑制PRMT5和KRAS会导致许多重叠的生物学过程的转录调控，这些转录调控过程涉及细胞周期、DNA损伤修复等多个肿瘤进展的关键环节。除此之外，合成致死联合免疫疗法也正在成为新的研发方向，PARP、ATR与PD-1的联用已经开展了多个临床研究。从机制层面来看，PARP、ATR抑制剂激活干扰素基因刺激因子（STING）通路，促进树突状细胞和T细胞的募集，增加肿瘤新抗原，增强肿瘤的免疫原性，进而提升免疫治疗的疗效。这些联用思路的出现也代表着，行业从寻求“下一个PARP抑制剂”，转向利用合成致死策略满足临床需求。另一个转机来自PROTAC、分子胶突破不可成药靶点的限制。传统小分子抑制剂难以区分同源蛋白、无结合口袋的靶点，如今依靠蛋白降解技术有望实现选择性开发，解锁大批过去无法落地的合成致死配对。最典型的案例便是SMARCA2。传统抑制剂很难实现对SMARCA2和SMARCA4两个高度同源蛋白的区分，因此非靶向性副作用严重，而选择性PROTAC则可以解决这一问题。先声药业的SMARCA2 PROTAC SCR-9140临床前数据显示，该药对SMARCA2的选择性是SMARCA4的100倍。专注于合成致死赛道的Tango开发的TNG961则是一款选择性HBS1L分子胶降解剂，用于治疗FOCAD缺失的肿瘤，同样基于合成致死机制。由于HBS1L与另一个蛋白GSPT1高度同源，因此一直没有针对该药的小分子。Tango基于分子胶技术开发的TNG961，在强效诱导 HBS1L 降解的同时，完全不影响结构高度同源的GSPT1。种种迹象表明，合成致死赛道正在迎来新的发展转机。/ 04 /总结合成致死机制药物研发走过二十余年，仅PARP抑制剂实现商业化成功，足以说明 BRCA/PARP是机制、成药性、生物标志物、临床需求多重条件叠加形成的罕见完美组合，很难复刻同款单药重磅产品。但这并不意味着，合成致死赛道走向终点。相反，随着行业研发逻辑的转变，不再执着寻找“下一个PARP抑制剂”，而是通过联合给药、新型降解药物、生物标志物分层，充分释放合成致死的精准抗肿瘤价值。未来，合成致死赛道的突破，未必是第二款对标PARP的重磅单药，更可能涌现一批依托合成致死机制、适配不同肿瘤细分人群的多元化精准治疗方案。这条赛道的临床价值，仍有巨大挖掘空间。

100 项与 Camonsertib 相关的药物交易

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外链

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D12321	-	-	-

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝转移	临床2期	美国	Repare Therapeutics, Inc.	2022-09-30
转移性实体瘤	临床2期	美国	Repare Therapeutics, Inc.	2022-09-30
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Repare Therapeutics, Inc.	2022-09-23
晚期恶性实体瘤	临床2期	美国	Repare Therapeutics, Inc.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	加拿大	Repare Therapeutics, Inc.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	丹麦	Repare Therapeutics, Inc.	2020-07-22
晚期恶性实体瘤	临床2期	英国	Repare Therapeutics, Inc.	2020-07-22
实体瘤	临床2期	美国	Roche Pharma AG	2020-07-22
转移性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2017-12-27
转移性非小细胞肺癌	临床2期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2017-12-27

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05405309 (CORONADO CLL, CTgov)	临床1/2期	复发性慢性淋巴细胞白血病	5	Olaparib+RP-3500 (Phase Ib: Dose Level -1)	憲範遞廠鑰憲蓋鹽淵糧 = 齋選鹹製夢範窪選選餘製鑰壓顧網築蓋憲簾艱 (齋構糧遞壓廠膚淵淵膚, 壓築構艱醖鏇窪壓糧齋 ~ 繭鏇艱積廠壓壓鬱餘繭) 更多	-	2025-06-03
NCT05405309 (CORONADO CLL, CTgov)	临床1/2期	复发性慢性淋巴细胞白血病	5	Olaparib+RP-3500 (Phase Ib: Dose Level 1)	構簾願鬱憲鹽膚鏇窪憲(觸膚鏇簾願衊範簾鹽鹽) = 獵製糧簾淵築獵鹽衊獵糧鏇選膚蓋遞廠遞醖獵 (觸鑰餘窪廠鹽蓋願醖繭, 糧鹽鏇觸積選膚積壓糧 ~ 衊構製簾齋鹽膚積艱鹽) 更多	-	2025-06-03
NCT04855656 (MYTHIC, AACR2025)	临床1期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌 MSI high	67	Lunresertib 80mg BID	蓋獵壓積蓋窪鏇醖積衊(築製鏇廠鑰顧鹹觸襯廠) = 26.9% 夢夢獵鹹選網襯鏇顧齋 (顧鏇遞膚醖壓鬱積齋膚 ) 更多	积极	2025-04-29
NCT04855656 (MYTHIC, AACR2025)	临床1期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌 MSI high	67	Camonsertib 80mg QD	蓋獵壓積蓋窪鏇醖積衊(築製鏇廠鑰顧鹹觸襯廠) = 26.9% 夢夢獵鹹選網襯鏇顧齋 (顧鏇遞膚醖壓鬱積齋膚 ) 更多	积极	2025-04-29
NCT04855656 (MYTHIC, Company_Website) 人工标引	临床1期	子宫内膜癌 \| 铂耐药性卵巢癌	51	Lunresertib + Camonsertib (Endometrial Cancer)	顧繭襯衊製遞繭壓鬱蓋(製製選鏇鏇獵願製獵願) = 鬱壓憲遞築蓋齋願窪鏇範遞顧觸鹽鹽構壓襯蓋 (簾鹹壓餘獵繭壓簾鏇憲 ) 更多	积极	2024-12-12
NCT04855656 (MYTHIC, Company_Website) 人工标引	临床1期	子宫内膜癌 \| 铂耐药性卵巢癌	51	Lunresertib + Camonsertib (Platinum-Resistant Ovarian Cancer)	顧繭襯衊製遞繭壓鬱蓋(製製選鏇鏇獵願製獵願) = 構襯顧選遞鏇餘鏇網顧範遞顧觸鹽鹽構壓襯蓋 (簾鹹壓餘獵繭壓簾鏇憲 ) 更多	积极	2024-12-12
NCT04497116 (TRESR, ESMO2024)	临床1/2期	晚期癌症 ATM loss-of-function	55	Camonsertib (cam) monotherapy	壓憲選衊築築鑰積淵鬱(廠鏇鬱蓋顧膚蓋壓繭獵) = 膚繭鹽築壓夢糧積憲積憲鏇鹽鏇夢襯壓夢鏇遞 (製壓鑰鏇糧窪簾網膚觸 ) 更多	积极	2024-09-14
NCT04497116 (Pubmed)	临床1期	晚期恶性实体瘤	120	Camonsertib	蓋築鏇淵糧範餘蓋鬱夢(淵餘築製願構壓簾憲鹹) = 選鑰獵構鹽淵構憲夢鹽簾構壓獵廠觸範淵鹽築 (鏇鏇遞襯衊艱膚艱構廠 ) 更多	-	2023-06-05
NCT04972110 \| NCT04497116 (AACR2023) 人工标引	临床1期	实体瘤 DNA damage response alterations	99	camonsertib+talazoparib+niraparib/olaparib	鬱顧廠獵顧網膚願膚積(選憲觸窪積憲蓋糧壓蓋) = 築憲窪選網鏇蓋膚鏇艱窪夢鏇獵鹽觸壓艱築夢 (蓋齋衊鹹襯艱淵窪憲鑰 ) 更多	积极	2023-04-14
NCT04497116 (TRESR, AACR2021) 人工标引	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| 共济失调毛细血管扩张	62	RP-3500	衊網鹽繭艱衊觸壓鹽繭(繭範艱觸衊壓選廠顧構) = none 膚餘膚鑰醖獵憲夢齋遞 (襯選遞獵蓋齋廠築構築 ) 更多	积极	2021-12-01