JK-06

点击蓝字，关注我们 5T4/TPBG蛋白全名为滋养层糖蛋白，又称5T4癌胚抗原或WAIF1，属于典型的I型跨膜糖蛋白，它在正常成人组织中表达量很低，但在胚胎发育阶段活跃表达，并在超过80%的乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌等多种实体肿瘤病灶中高表达。因此，这种“癌胚抗原”的特性使其成为肿瘤特异性治疗领域的理想靶点。 一、 5T4/TPBG的生物学特征与功能机制 5T4/TPBG蛋白的发现源于对胎盘滋养层与肿瘤细胞表面共有分子的探究。研究人员推测，这类分子可能比帮助胎儿或肿瘤在宿主内存活，并具有侵袭能力。该基因位于人体6号染色体，编码核心分子量约42 kDa的跨膜蛋白，经复杂N-糖基化修饰后，分子量达到72 kDa，胞外结构域含有多个亮氨酸富集重复元件，这些结构域通常介导蛋白质分子间的相互作用，是该蛋白具备多样生物学功能的重要结构基础。 在功能上，5T4/TPBG蛋白并不是一个简单的表面标志物，而是能驱动肿瘤恶化的关键分子之一。 它的主要机制包括： 促进上皮-间质转化：5T4的表达会导致E-钙黏蛋白表达下调、破坏细胞之间的连接、促进细胞骨架重排、增强细胞的运动性，从而推动肿瘤细胞的转移与侵袭。 调控Wnt信号通路：5T4可以抑制经典的Wnt/β-连环蛋白通路，并激活非经典的Wnt信号，通过与LRP6等分子之间的相互作用，TPBG会扰乱正常的细胞分化与细胞增殖信号，为肿瘤的生长创造有利条件。 增强趋化与迁移：5T4可以增强CXCL12/CXCR4生物轴的信号传导。CXCL12/CXCR4对调控细胞定向迁移至关重要，该通路的激活进一步加大了肿瘤细胞的扩散与定植。 图1 TPBG介导缺氧条件下 CXCL12-CXCR7 信号通路调控细胞趋化与血管生成的机制 诸多相关研究证实，5T4的过量表达和病患群体的低治愈率、高转移风险存在明显关联。另有相关佐证显示，该蛋白可在具备肿瘤起始细胞特性的癌细胞亚群中表达，这种细胞与肿瘤复发以及耐药问题密切相关。因此，靶向5T4的治疗手段既能够清除常规肿瘤细胞，也有望靶向杀伤肿瘤的“根源细胞”，对于肿瘤临床治疗领域具备十分重要的应用价值。 二、 靶向5T4/TPBG的药物研发策略与管线 由于5T4/TPBG优良的靶点特质，国际制药企业针对TPBG开发出多类型的药物制剂。抗体药物偶联物的设计理念是融合靶向5T4抗体的精准度与高效细胞毒性药物的杀伤活性，该类制剂借助抗体与肿瘤细胞表面5T4抗原的特异性结合作用，随后借肿瘤细胞的内吞作用进入细胞，于溶酶体内部释放细胞毒性物质，达成对癌细胞的高效杀伤，最大程度降低对正常机体组织的损伤。 目前，多个5T4ADC候选药物已进入临床阶段，它们在设计上各具特色： JK06：这是一款处于I/II期临床试验的双位点抗5T4抗体药物偶联物。其“双位点”特性意味着它能同时结合5T4/TPBG蛋白的两个不同表位，提高结合亲和力与内吞效率，以治疗不可切除的局部晚期或转移性实体瘤。 TUB-030：采用人源化、Fc段沉默的IgG1抗体，通过可切割的连接子与拓扑异构酶I抑制剂艾沙替康偶联，平均药物抗体比高达8。 ASN004：采用了单链scFv-Fc抗体形式，并应用高DAR值的Dolaflexin连接子技术，在临床实验的宫颈癌模型中可以诱导完全且持久的肿瘤消退。 SYD-1875：连接子经过优化，在体内具有高稳定性，临床前数据显示其对不同表达水平的肿瘤均有效，并能诱导“旁观者效应”杀伤邻近肿瘤细胞。 除了ADC，其他创新形式也在探索中，基于CAR-NK或CAR-T的细胞疗法也进入了临床前或早期临床研究阶段。 三、 耐药机制与联合治疗策略 2024年，复旦大学研究团队率先创制出全球首款针对5T4靶点正电子发射断层扫描临床级核素显像探针[68Ga] Ga-NOTA-H006。该探针基于人源化纳米抗体构建，在多种癌症病患的初期临床研究阶段已实现对原发病灶及转移病灶的清晰显像，可用于筛选适用5T4 ADC等靶向治疗方案的病患群体，同时完成对治疗进程的实时监测。 图2 5T4靶向肽n501介导SN38实体瘤渗透与抗肿瘤效应机制 以5T4 ADC作为典型代表的靶向治疗方案拥有良好的应用潜力，但其原发性或获得性耐药机制依旧是限制其临床获益效果的主要因素。相关实验证明，5T4/TPBG蛋白出现表达水平降低或抗原表位掩蔽的状况会致使对应抗体药物无法被高效内吞入胞，进而引发耐药问题，而肿瘤微环境的固有异质性特征也决定了单一靶点治疗5T4往往无法完全清除体内全部的癌细胞亚群。 为了攻克该难题，当前前沿科研方向聚焦于两大核心应对策略： 将5T4 ADC与免疫检查点抑制剂联用，旨在同时直接杀伤肿瘤并解除免疫抑制，产生协同抗肿瘤免疫。 将其与抗血管生成药物或其他靶向通路抑制剂联合，以多通路封锁克服肿瘤的适应性反馈。 5T4/TPBG蛋白作为一个具有明确促癌功能的癌胚抗原，其生物学重要性已得到充分证实。围绕它构建的5T4抗体、5T4ADC等药物研发管线丰富而活跃。 卡梅德生物凭借深厚的技术积累，致力于为全球科研与工业客户提供关键支持，可提供高质量的蛋白表达与纯化服务，同时提供从抗原设计、免疫到筛选的一站式定制抗体开发解决方案，以满足客户诊断试剂开发、药物靶点验证的多元化需求。 滋养层糖蛋白5T4/TPBG靶点相关产品包括： 点击“阅读原文”查看更多🔥靶点产品！ 参考文献： Xu Y, Morales AJ, Cargill MJ, et al. Preclinical development of T-cell receptor-engineered T-cell therapy targeting the 5T4 tumor antigen on renal cell carcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2019 Dec;68(12):1979-1993. Spencer HL, Jover E, Cathery W, et al. Role of TPBG (Trophoblast Glycoprotein) Antigen in Human Pericyte Migratory and Angiogenic Activity. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Jun;39(6):1113-1124. Zhao Y, Malinauskas T, Harlos K, Jones EY. Structural insights into the inhibition of Wnt signaling by cancer antigen 5T4/Wnt-activated inhibitory factor 1. Structure. 2014 Apr 8;22(4):612-20. Wu Y, Li Q, Kong Y, et al. A highly stable human single-domain antibody-drug conjugate exhibits superior penetration and treatment of solid tumors. Mol Ther. 2022 Aug 3;30(8):2785-2799. Castro FV, McGinn OJ, Krishnan S, et al. 5T4 oncofetal antigen is expressed in high risk of relapse childhood pre-B acute lymphoblastic leukemia and is associated with a more invasive and chemotactic phenotype. Leukemia. 2012 Jul;26(7):1487-98. 下方查看更多FAQ！ 问 1 什么是5T4/TPBG蛋白，为什么它被认为是肿瘤治疗的理想靶点？ 5T4/TPBG蛋白是一种I型跨膜糖蛋白，在正常成人组织中表达量极低，但在胚胎发育阶段活跃表达，并在多种实体肿瘤中异常高表达。这种表达模式赋予其癌胚抗原的特性，即在肿瘤细胞表面特异性富集，而在健康组织中几乎缺失。其结构包含亮氨酸富集重复元件，介导蛋白质相互作用，参与细胞信号传导和黏附过程。 在肿瘤生物学中，该蛋白的高表达与肿瘤的侵袭性、转移风险和不良预后紧密相关，超过80%的乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌病例中均检测到其上调。这种选择性表达为靶向治疗提供了高度特异性的窗口，使得针对5T4/TPBG的治疗手段能够精准识别并攻击肿瘤细胞，同时最大程度减少对正常组织的损伤。此外，该蛋白在肿瘤发生和发展中的核心驱动作用进一步强化了其治疗价值，使其成为开发抗体药物偶联物、细胞疗法等创新制剂的重要靶标，有望改善肿瘤患者的临床结局。 问 2 5T4/TPBG为何能成为肿瘤靶向治疗的优质靶点？ 其核心优势源于独特的癌胚抗原表达特性，正常成人组织中表达量极低，仅在胚胎发育阶段活跃表达，这种表达特异性可最大程度降低治疗对正常组织的损伤。同时，该蛋白在多种实体肿瘤病灶中高表达覆盖率超八成，涵盖乳腺癌、结肠癌等高发肿瘤类型。更重要的是，它并非单纯表面标志物，可通过多途径驱动肿瘤恶化，且与肿瘤转移、复发及耐药细胞亚群密切相关，靶向该蛋白既能清除常规肿瘤细胞，又有望针对肿瘤根源细胞发挥作用，具备精准治疗的核心潜力。 问 3 导致5T4靶向治疗耐药的核心因素有哪些？ 靶点自身变化：5T4蛋白表达水平降低会导致抗体无法有效结合，抗原表位掩蔽则阻碍抗体识别与内吞过程，两者均会使靶向药物难以发挥作用，引发原发性或获得性耐药。 肿瘤微环境特性：肿瘤微环境存在固有异质性，单一5T4靶点治疗无法覆盖所有癌细胞亚群，残留的非靶向亚群会逐步增殖，导致治疗失效与肿瘤复发。 细胞内信号适应：肿瘤细胞可能通过激活替代信号通路，补偿5T4靶向阻断带来的抑制效应，形成适应性耐药。 问 4 5T4蛋白的结构特征对其生物学功能有何影响？ 作为I型跨膜糖蛋白，其结构修饰与功能域分布决定了多样的生物学活性。核心蛋白经复杂N-糖基化修饰后，分子量显著提升，该修饰不仅影响蛋白稳定性，还可能调控其与其他分子的结合能力。胞外结构域含有的多个亮氨酸富集重复元件，是介导蛋白质间相互作用的关键结构基础，为其调控Wnt信号通路、结合CXCL12/CXCR4轴相关分子提供了结构支撑。这些结构特征使5T4不仅能作为表面抗原被靶向识别，更能通过参与信号传导、细胞间相互作用，驱动肿瘤上皮-间质转化、迁移侵袭等恶性表型。 问 5 不同类型5T4靶向药物的适用场景有何差异？ ADC药物：适用于局部晚期或转移性实体瘤，不同亚型适配场景各有侧重，高DAR值、高稳定性的ADC可用于多种5T4阳性肿瘤，双位点ADC更适合对结合效率要求高的难治性肿瘤，部分ADC在宫颈癌等特定肿瘤模型中展现出优异疗效。 细胞疗法：目前处于早期研发阶段，更适用于ADC药物耐药或复发的5T4阳性肿瘤，有望为晚期肿瘤患者提供三线及以上治疗选择。 显像探针：不直接用于治疗，主要适用于5T4靶向治疗的全程管理，包括患者筛选、疗效监测与病灶评估。 关于我们 卡梅德生物科技（天津）有限公司自2014年成立以来，致力于成为卓越的药物抗体发现及相关配套服务的提供商。天津卡梅德科技发展有限公司隶属于卡梅德生物科技（天津）有限公司的子公司，在卡梅德生物的带领下，天津卡梅德科技发展以技术研发为核心，为全球科学家和研究机构提供高品质的CRO（合同研究组织）服务，旨在推动医药科技的发展和创新。作为一家高新技术企业，公司已通过国家专利试点单位认定及实验室ISO9001:2015质量管理体系认证，拥有30余项专利技术和多项注册商标。与国内外上千家医院、科研院校、生物医药企业建立合作，并提供近千项技术服务。公司以蛋白平台、抗体平台、抗体发现平台、细胞生物学平台、分子生物学平台这5大平台为核心，拥有近20个技术服务平台。在持续提供专业技术服务的同时，卡梅德始终秉持诚信、创新与卓越的核心价值观。不断推进技术研发与流程优化，为客户提供高效可靠的解决方案，在生物医药领域不断突破创新，为人类健康事业贡献力量。 点击阅读原文，查看更多... 求点赞 求分享 求喜欢

自由，这里指财务自由。 深圳信立泰于1998年成立，2000年泰嘉上市销售，历年来借助广泛的医疗网络，为已上市的产品开展针对性的四期临床及真实世界研究。旨在拓展适应症、探索联合疗法、纳入指南成为标准疗法等方式来延长产品组合的生命周期。历史中的典型案例包括在泰嘉达到30亿销售峰值期间总共完成了约40余项的上市后（四期）研究；以及从信立坦衍生出高血压产品矩阵...... 该公司2009年上市融资净额11.41亿元，上市后进行了5轮资本公积金转赠，以及1次19.32亿元的净额定增。截至目前融资合计30.73亿元。然而上市至今分红总额是融资总额的两倍以上，高达72亿元。结合当前的战略目标，这次递表港交所是拥抱国际市场的明智举措。 首先，2025年12月11日官宣筹划赴港上市，当天收盘价59.19元，对应市值约660亿元。记得当天笔者曾表示：“假设2026年上半年境内外机构以660亿元估值参与H股发行，A+H的股东们可能都不会吃亏”。毕竟A股多年来也一直给他低估，股东们早已习惯了；H股股东在发车前上车也不算买高价车票。 严格来说H股与A股的股价也不具备绝对的可比性，两个市场的交易和估值体系都不一样，A股的历史价格也不是H股估值的参照路径。 然后在2026年1月21日董事会通过议案，当天收盘价51.5元，对应市值约570亿元。2月13日（农历新年前最后一个交易日）正式递表港交所，当天收盘价50.78元，对应市值566亿元。 这种情况下股价向下波动纯属正常的市场行为。大A有节前跳水的习惯；大A有板块概念随波逐流的惯性；还包括H股的发行对象将仅限于符合相关条件的境外投资者以及有权进行境外证券投资的境内合格投资者。有资格的境内外机构完全可以借此将信立泰的A股股价打低后，在港股上市前参与H股投资，从而大概率牟取暴利等一系列可能...... 笔者认为当前信立泰的合理估值不应该仅限于566亿元,未来估值更可能是当前的数倍。无论是通过成长股估值、PS估值以及管线估值来看，内在价值都不可能只值566亿元。 这次赴港递表，信立泰花费68万元委聘弗若斯特沙利文编制并经信立泰独立审核后的报告显示： 01   高血压的绝对领军地位   自2012年以来获批上市的高血压领域新分子实体药物以及当前开发阶段的候选药物总数而言，信立泰排名全球第一，确定了天下无敌的领军地位；当前可以对外公示的主要药品及项目有8项：信立坦（国内院内排名第二）、信超妥（全球唯二）、复立坦、复立安、SAL0130（III期）、SAL0132（II期）、SAL0120（II期）、SAL0140（II期）。 信立泰当前的专业营销团队已达1400人，覆盖2万多家医院和10万多家零售药店，创新药销售占比从2023年的30%提升至2025年前3季度的51.6%。 假设以心血管创新药物收入统计，信立泰当前的合理身价也是低估，笔者通过梳理如下： 按2024年国内药企心血管创新药收入规模统计，信立泰排名第二。2024年全国心血管创新药收入前五排名分别为： 1、石药集团（当前市值1181亿港元） 2、信立泰（当前市值566亿元） 3、恒瑞医药（当前市值3864亿元） 4、复星医药（当前市值709亿元） 5、齐鲁制药（未上市） 02   血脂异常领域引段世界级创新   （1）、自2012年以来获批上市的血脂异常领域新分子实体药物以及当前开发阶段的候选药物总数而言，信立泰也排全球第一；通过靶向所有关键指标（如LDL-C及脂蛋白）、多种药物模态（如小分子药物、单克隆抗体、环肽、siRNA药物及基因编辑药物）及治疗通路（如PCSK9、Lp(a)及ANGPTL3），实现全面血脂管理。如：SAL0137（I期）等。 （2）、自2012年以来获批的PCSK9靶向药物及处于活跃开发阶段的候选药物总数而言，信立泰仍位居全球第一；当前可以对外公示的主要药品及项目：SAL003（BLA）、SAL061（I期）、SAL0139(I期) 03   一体化心肾代谢综合征生态系统   （1）、心衰领域目前有两款创新候选药物：信超妥（III期）、JK07（中外II期，用于心衰的唯一修复性生物药）。 （2）、慢性肾病创新药4款：信立坦（指南推荐CKD）、恩那罗（肾性贫血覆盖1500家医院）、SAL0120（探索CKD）、SAL0140（探索CKD）。 （3）、代谢疾病主要围绕肥胖、2型糖尿病和脂肪肝（MASH）展开布局：信立汀（不良反应率低）、SAL0150（周剂口服全球前三IND）、SAL0145（siRNA全球前三IND） 按2024年国内药企心肾代谢综合征的管线规模统计，2024年信立泰也排名第二，信立泰当前的合理身价同样是低估。 2024全国前五排名分别为： 1、恒瑞医药（当前市值3864亿元） 2、信立泰（当前市值566亿元） 3、石药集团（当前市值1181亿港元） 4、瀚森制药（当前市值2234亿港元） 5、复星医药（当前市值709亿元） 04  为何赴港上市？ 值得一提的是，虽然信立泰当前已知的心肾代谢的管线规模在国内排名第二，但他已经制定了心肾代谢综合征行业内适合2期患者最完善的管线战略，并着力构建心肾代谢生态系统。为什么只针对心肾代谢的2期患者制定最完善的管线布局？ 首先，在闻风丧胆的肿瘤领域，癌症的全球死亡人数每年约1000万人，最高发的非小细胞肺癌和乳腺癌在2024年的全球发病数分别约220万例和240万例。而心肾代谢综合征的全球死亡人数最高，全球每年高危人群超10亿人。 要知道，美国心脏协会将心肾代谢综合征按病情轻重缓急分为0-4期，其相关心血管疾病是由高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖及慢性肾脏病等代谢异常所引起的心脏和血管疾病。 2024年全球范围内的心肾代谢综合征1期患者占所有成年人的25.9%；3-4期患者分别占所有成年人的5.4%和9.2%；然而2期患者却占到了所有成年人的49%（将近一半的患者数）。 所以，信立泰结合当前自身的体量，基于2期患者和高患病率的特点，针对2期患者制定了行业内布局最完善的研发管线战略。港股上市后的募集资金还得持续加码心肾代谢综合征领域的产品矩阵和创新管线。 我国心肾代谢综合征患者需要长期（通常是终身）治疗，此类药物销售呈现出明显的长尾效应。患者对药物质量及品牌声誉尤为重视，导致优质慢性病药物品牌具备持久竞争力。即使在专利到期并被纳入集中采购计划后，高质量的原研品牌药物仍能保持相对稳定且具韧性的市场表现。例如集采后的2024年，立普妥和络活喜这两种高质量的原研慢性病药物在中国市场仍成功维持了约70%的销售收入。信立泰的慢病创新药矩阵若能以质量和品牌获得患者认可，同样可以将长尾效应拉得又高又长。所以，港股上市后的募集资金更能加大创新药的营销网络扩张和学术推广。 04  领先地位含金量高吗？ 客观公正的说，前面梳理出来的多项“全球第一”、“国内第二”等领先排名，让笔者想起了一句玩笑话：“只要定语用得好，在足够细分的情况下，很多公司的产品都是唯一的”。 在笔者看来，通过多年的跟踪，信立泰一直以来在这方面的姿态低、“定语”少。其管线布局、研发实力以及商业化能力是有据可证的，大部分在研项目笔者也一一行文做过记录。 为推翻自己想起这句玩笑话，以当前的JK07和JK06这两款国际化项目为例，论证一下相关领域“全球第一”、“国内第二”的姿态低不低？含金量到底高不高？ 1、“两款核心项目便是有力佐证，每项均为数十亿美元级市场的新型复杂资产”。注：两款核心项目指JK07和JK06。 根据弗若斯特沙利文的资料，慢性心力衰竭业务的潜在市场价值超1,000亿美元。而美国专业团队对JK07的两个心衰适应症预估潜在销售峰值200亿美元以上，大概也只有20%的市场份额，然而当前该药已经布局4个适应症。 那么问题来了，明明公司预估的200亿美元的峰值，为什么又以“数十亿美元级市场”来行文公示？ 首先，“数10亿美元”是合规的定性描述：它只表示“这是一个非常大的市场”，属于行业通用术语，也是医药行业在描述“未来预期”时的通用话术，及代表几十几百亿美元。这样既能给出更大的想象空间和定价弹性，同时也能保持商业谈判的灵活性。 其次，JK07 的200亿美元峰值=全球心衰大市场+FIC心肌修复机制+对标诺欣妥/达格列净+渗透率+定价+时间周期。现有的两个标杆全球销售额诺欣妥（2024年78亿美元）、达格列净（2024年77亿美元）。目前来看两者与JK07还不是同一层次的竞争。假设定价1.5-2万美元的年费用，JK07预估的200亿美元峰值也只能服务百来十万患者数，而全球患者数约6300万人，患者群体仅约2%-3%。 若明确以200亿美元峰值来行文定量，万一研发失败或未来峰值未达到，可能会被投资者起诉“虚假陈述”或“误导性宣传”。 所以，以此来看，信立泰的港股申请书内容客观严谨。 2、“JK07目前是全球唯一一款处于活跃临床研发的项目”，“用于治疗心力衰竭的唯一疾病修复性生物药”，并于2024年成为首家启动心力衰竭国际多中心的中国企业。这句话的含金量高不高呢？ 根据泽生科技的公示，泽生靶向Erb4（NRG-1/ErbB）的纽卡定目前在全球范围内相同作用机制的药品仅有三款，另外两家分别是处于国际多中心II期中的信立泰JK07和I期中的阿索尔达Cimaglermin。 经官方公示： 1、Cimaglermin于2010年因肝毒而暂停。 2、纽卡定虽然通过申请后获得FDA快速通道和CDE优先审评，并在中美两地开展III期临床，但在每天静脉滴注10小时且连续滴注10天的疗法下，308B试验中虽能显著改善生活质量，但未达到预设的统计目标。然后又设计了因死亡率作为硬终点的确证性的306临床III期试验（每天滴注10小时且连续10天后，在第3-25周每周一次10分钟的静脉推注，连续23周），以及2026年1月FDA批准的307美国/国际多中心III期临床。市场观点：不容乐观。 3、JK07是全球唯一同时作用于HER3（又称ErbB3）和HER4（又称ErbB4）两个靶点。利用HER3抗体作为“载体”和“安全阀”，精准地将NRG-1递送到心脏，选择性地激动ErbB4来治疗心衰，每四周静脉输注一次，试验地点覆盖美国、加拿大、中国和波多黎各的60余个研究中心。其射血分数降低适应症预计将在2026年上半年读出II期主要终点数据，由于I期数据惊艳，其II期临床数据万众期待。 所以，这句“全球唯一一款处于活跃临床研发的项目”的含金量相当高。 以此为例，证明信立泰申请书中心肾代谢及创新药系列的“全球第一”、“全国第二”等领先排名的定语少，含金量高，以及在这种规模下的成药概率自然会提高。但是值得投资者警惕的是外来新技术的出现有打破信立泰原有领先地位的可能。 在未来，信立泰的在研药物只要是主动为高潜力、首创或同类最佳的候选药物，均会启动全球国际多中心临床。所以这次港股上市所募集的资金也主要用于： 1、创新药物研发，持续增强心肾代谢综合征领域的产品矩阵和创新管线。 2、潜在的全球合作与战略投资。 3、在创新产品商业化中提升营销网络扩张和学术推广。 4、提升产能 5、企业经营及补充流动资金。 港交所开通“A股公司快速审批通道”之后，鼓励优质A股公司“南下”发行H股。笔者在先前的《药企的A+H》一文中有过描述。 所以，笔者认为信立泰在此背景下首次递表港交所是拥抱国际市场的明智举措。 END