[18F]DCFPyL

RDC 的临床价值已得到验证，其研发重心正从概念验证转向分子架构优化。成熟的技术平台并非仅依靠靶点生物学或核素理化性质的单方面突破，而是生物学设计、核素特性、化学架构以及临床转化多要素协同整合的产物。 图1 成功开发RDC 的战略性设计框架 RDC研发的靶点选择原则 具备开发价值的RDC 靶点拥有多项核心生物学特征： 1）细胞表面高表达且表达相对均一； 2）在正常组织中分布有限； 3）可被循环系统中的配体接触结合； 4）具备良好的内化能力或膜滞留特性； 5）适配基于影像的患者筛选方案。 在该框架下，经过临床验证的RDC 靶点可分为三大类别： 小分子类RDC 凭借优异的肿瘤穿透能力、理想的清除特性、快速内化动力学以及可规模化生产优势，已成为商业化的主流分子架构。 PSMA（前列腺特异性膜抗原）：当前全球RDC 领域最核心靶点。其在转移性前列腺癌中高表达且分布均一，可快速内化，非常适合连接显像核素与治疗核素。在所有 RDC 靶点中，PSMA 拥有最充分的临床验证，商业化推进速度最快，管线扩张规模也为目前之最。代表性产品包括旗舰治疗型 RDC 药物 Pluvicto，以及 Illuccix、Pylarify 等PSMA PET 显像药物。上述产品共同确立了PSMA为 RDC 发展史上商业化最成功的靶点。 FAP（成纤维细胞活化蛋白）：该靶点是RDC 研发中增长最快的靶点之一。FAP 在多种实体瘤的癌相关成纤维细胞上高表达，这种基质定位特征带来极佳的肿瘤/本底信号对比度，可实现从诊断到治疗的一体化工作流，是极具潜力的泛瘤种开发平台。临床上，68Ga-FAPI显像剂已在肿瘤中心广泛应用；177Lu-FAPI与 225Ac-FAPI 疗法正处于I/II期临床试验阶段。凭借广泛适用范围与扎实的生物学理论基础，行业普遍认为FAP将是继PSMA之后下一个重磅RDC开发平台。 除上述核心靶点外，骨靶向配体（双膦酸盐、DOTMP类似物）以及 GRPR（胃泌素释放肽受体）也在RDC 研发中开展研究，大多应用于细分领域或处于早期开发阶段。 多肽载体介于小分子与抗体之间，兼具高亲和力、良好的药代动力学调控能力以及可预测的体内生物分布特征。 SSTR2（生长抑素受体2型）：RDC 领域最成熟的多肽靶点，也是神经内分泌肿瘤治疗的金标准。生长抑素类似物拥有漫长临床使用历史，靶点表达模式可预测，非常适合诊疗一体化开发，能够实现从 PET 显像（68Ga 标记示踪剂）到 Lutathera 这类治疗药物的无缝转化。作为首款成功的多肽类治疗型 RDC，Lutathera 奠定了 SSTR2 作为多肽靶向放射性药物平台的标杆地位。 CXCR4（C-X-C 趋化因子受体 4 型）：血液肿瘤领域重要的RDC 多肽靶点，在急性髓系白血病、多发性骨髓瘤以及淋巴瘤中意义重大。代表性药物68Ga-pentixafor 用于 PET 显像，177Lu-pentixather 用于靶向治疗，覆盖诊断与治疗两大方向，也是该靶点临床开发的核心管线。 其余关注度相对较低的多肽靶点，包括其他SSTR亚型（SSTR1/3/5）、GLP-1R（胰高血糖素样肽-1 受体）以及整合素结合肽（如αvβ3/αvβ6），大多停留在早期显像或小众适应症研究，尚未实现广泛临床应用。 基于抗体的RDC 主打高特异性与肿瘤滞留能力，但药代动力学偏慢，因此需要谨慎挑选核素，目前越来越倾向选用α发射核素。 DLL3（δ样配体3）：RDC 领域最重要的抗体靶点之一。该靶点在小细胞肺癌（SCLC）高表达，在健康组织中表达极低，这种独特的表达谱带来宽阔的治疗窗口，是α核素 RDC 管线的重点开发方向。177Lu-DLL3、225Ac-DLL3等临床管线凸显了该靶点的战略价值。 CD20：放射性药物治疗发展史上经典的抗体靶点，第一代放射免疫治疗药物Zevalin 和Bexxar 均基于该靶点开发。尽管受治疗策略迭代与新型疗法竞争影响，如今CD20靶向 RDC 研发项目较少，但其在靶向核素递送的早期概念验证中起到关键作用，为现代 RDC 平台铺平道路。 HER2（人表皮生长因子受体2）：成熟的肿瘤靶点，近年在放射性药物研发中愈发受到重视。89Zr-曲妥珠单抗广泛用于免疫PET，评估乳腺癌、胃癌的 HER2 表达，打下扎实的诊断应用基础。在此基础上，多款候选治疗偶联物（177Lu-HER2、225Ac-HER2）正在开展早期临床评价。作为尚在发展中的RDC 治疗靶点，HER2 拥有充分生物学验证基础和庞大患者群体，是抗体型 RDC 极具吸引力的开发方向。 CD46：极具潜力的α核素RDC 靶点，在前列腺癌领域适用范围甚至广于PSMA。225Ac-CD46 展现出良好治疗潜力，在快速发展的α-RDC 赛道中成为重要的抗体靶点。 其余抗体靶点，如GPA33/CEACAM5、间皮素、EGFR 家族变异体，大多处于RDC 早期或小众管线，开发重心集中于针对实体瘤的α发射核素偶联物。 一系列新兴靶点正在拓宽RDC 未来的研发版图，包括核酸类RDC（适配体、寡核苷酸）以及纳米颗粒类RDC（脂质体、金纳米颗粒）。虽然大部分尚处于早期探索阶段，但这类靶点为泛瘤种显像、提升肿瘤穿透效率以及下一代放射性核素疗法开辟了新方向。 图 2 RDC 研发中的代表性配体类别及其设计特征 RDC 研发中的核素选择，远不止衰变类型划分。临床经验表明，理想同位素的选择需要综合匹配物理半衰期、射线射程、线性能量传递（LET）、载体药代动力学以及实际生产制备限制。因此，成功的RDC平台不仅依托核物理基础，更是生物学、化学与临床工作流的系统性整合。 靶向载体的药代特征是核素选择的重要考量因素。肿瘤摄取、全身清除以及肿瘤滞留特性的差异，决定了不同靶向平台适配的最优核素。 小分子载体通常肿瘤穿透快、全身清除迅速。68Ga、18F 等短半衰期核素非常适合诊断显像；若能实现足够的肿瘤滞留，177Lu 可用于治疗。 多肽类载体生物分布可预测、循环时间适中，适合68Ga、64Cu 等显像核素，以及177Lu 这类治疗核素。 抗体类载体一般循环时间长、肿瘤穿透缓慢，显像时需要89Zr 这类长半衰期同位素；治疗端则越来越倾向选用225Ac 等长半衰期治疗核素，以保证肿瘤内持续的剂量递送。 靶向载体与核素之间这种药代动力学匹配，是RDC 设计的一项重要原则。 图3 靶向载体与放射性核素之间的药代动力学匹配 需结合肿瘤大小、血管化程度及抗原异质性来考量射线的作用射程。 β发射核素具备交叉火力效应（crossfire effect），射线作用范围可覆盖直接结合细胞以外的区域。该特性对于中大型病灶，或是抗原表达存在中等异质性的场景极具优势。 α发射核素的射线射程极短（50-100 微米），且线性能量传递（LET）高，可实现高度局域化的细胞杀伤。在微转移病灶、小体积肿瘤以及耐药肿瘤群体中，这种精准的局部辐射递送能力尤为重要。 行业对α发射核素的关注度持续提升，其核心诉求是获得更高的生物学精准度，而非单纯提升能量沉积。 图 4 RDC 研发中β发射核素与α发射核素的关键特性 不同类型的辐射会产生截然不同的生物学效应：β粒子主要通过生成自由基，间接造成DNA 损伤。 α 粒子属于高线性能量传递（高LET）辐射，可直接造成难以修复的 DNA 双链断裂；该作用不受肿瘤缺氧状态或细胞周期时相影响。 这一差异对于治疗缺氧或耐药肿瘤群体具有重要意义。随着肿瘤治疗领域逐步转向难治性疾病的靶向治疗，高LET 放射性核素的战略重要性持续提升。 核素选择同样受到配位化学以及体内稳定性要求的制约： DOTA等大环螯合剂已在经过临床验证的RDC 产品中占据主流，原因在于其具备优异的热力学稳定性、良好的动力学惰性、监管机构认可度高，并且可广泛适配 177Lu等治疗用β发射核素。 对于α发射核素，还存在额外挑战，包括子核反冲效应与辐射分解效应。这些限制对螯合剂设计提出严苛要求，也导致靶向α治疗的临床转化进程相对缓慢，但仍在稳步推进。 规模化生产与监管可行性除生物学与物理特性之外，核素选择还受实际条件影响，包括制备方式、全球供应能力、运输物流以及监管先例。 177Lu 能够获得广泛临床应用，不仅得益于其优良的理化特性，也源于成熟的生产体系与完善的全球供应链。与之相比，225Ac受限于供应短缺，尽管治疗潜力巨大，但商业化拓展速度受限。 螯合剂的选择是决定RDC性能的关键因素，直接影响放射性标记效率、体内稳定性、药代动力学，最终关系患者安全。理想螯合剂不仅需要在制备过程中高亲和力结合放射性核素，还需在体内循环过程中牢牢锁住核素，最大限度减少金属离子解离所带来的脱靶辐射。 配位化学适配性螯合剂选择以配位化学为基础。不同放射性核素具有不同的离子半径、氧化态与配位偏好，要求螯合剂的给体原子与空腔尺寸与之匹配。因此不存在适用于所有核素的通用螯合剂。临床成功的RDC，一般采用核素专属的螯合策略，同时兼顾标记效率与长期稳定性。 图 5 RDC 研发中代表性核素-螯合剂配对策略 放射性金属离子一旦发生解离，会在骨骼、肝脏、肾脏等正常组织异常富集，降低治疗疗效同时升高毒性。因此，经过临床验证的RDC 优先选用兼具高热力学稳定性与优异动力学惰性的螯合剂。大环螯合剂（尤其是 DOTA）已成为行业基准，得益于其出色的体内稳定性，并且可广泛适配177Lu 等治疗核素以及68Ga等显像同位素。 实际生产考量同样至关重要。螯合剂需能够在不损伤靶向载体的条件下实现高效放射性标记，同时保证生产可重复性与质量可控性。DOTA 得到广泛应用，不仅源于其配位化学优势，还得益于数十年积累的临床经验、成熟的制备工艺以及监管机构的认可。 总而言之，螯合剂的选择需要在配位化学、生物体内稳定性以及生产实用性三者之间取得平衡。针对特定同位素的新型螯合剂持续开发，有望进一步拓展成熟β 发射核素 RDC 以及新兴靶向α治疗平台的临床潜力。 RDC 的连接子工程与抗体药物偶联物（ADC）存在本质区别。RDC 连接子的核心功能不是实现载荷在胞内释放，而是作为结构单元，优化药代动力学、分子稳定性以及整体生物分布。因此，连接子的设计对于决定最终偶联分子的治疗窗口起到关键作用。 图6 连接子工程对RDC理化特性与药效的影响 连接子会影响分子亲水性、柔性以及靶向配体与放射性金属配合物之间的空间距离。合理的连接子设计能够提升肿瘤摄取，同时降低肾脏、肝脏等器官的非特异性富集，进而提高显像对比度与治疗安全性。 连接子需要保留靶向配体的结合亲和力与生物学功能，同时尽量减少空间位阻对受体识别的干扰。因此，间隔基长度、刚性以及分子组成需要作为整体分子架构的一部分进行优化，而不能单独考量。 RDC 要求在整个体内循环过程中稳定保留放射性核素，因此连接子一般设计为在生理条件下保持化学结构完整。除体内稳定性外，合成可得性、规模化生产能力与放射性标记流程的兼容性等实际因素，在临床转化阶段愈发重要。 总而言之，连接子工程的意义不只是简单连接各个分子片段。它提供了灵活的调控手段，用于精细调节RDC 的药代动力学与生物分布，是决定下一代放射性药物安全性、药效与可开发性的关键要素。 结论 成功的RDC 平台并非依靠单点技术突破，而是严谨的分子架构整合。靶点生物学、载体药代动力学、核素理化特性、螯合稳定性、连接子工程以及生产可行性，必须协同构成一套完整体系。 PrecisePEG 致力于实现这种精准分子架构设计，提供带螯合剂的高级中间体、连接子设计方案以及生物偶联化学技术，保障 RDC 研发过程中的分子稳定性与放大生产能力。 参考文献 1. Roesch, F.; Martin, M. Radiometal-theranostics: the first 20 years. J. Radioanal. Nucl. Chem. 2023, 332, 1557. https://doi.org/10.1007/s10967-022-08624-3 2. Yan, Y.; Liu, X.; Jiang, Y.; Sun, L. Targeted radionuclide-drug conjugates: Current status and perspectives. Eur. J. Med. Chem. 2026, 318, 119190. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2026.119190  3. Xijing, L.; Cheng, B. Recent advances in radionuclide drug conjugates (RDCs) for cancer theranostics: From targeted design to clinical translation. Bioorg. Chem. 2025, 167, 109240. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.109240  4. Stoddard, A.; Furey, K.; Dehlavi, G.; Mane, M. M.; Sebastiano, J.; Zeglis, B. M. Linker Chemistry in Radiopharmaceutical Design. Bioconjugate Chem. 2026, 37, 630-657. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.6c00056 翱联生物部分代表性现货产品 武汉翱联生物科技有限公司 主营产品包括精准分子量PEG、ADC、RDC、TPD、生物素衍生物、点击化学试剂及其他高端生化试剂，并依托完备实验平台，提供毫克至公斤级定制合成服务。凭借优质产品与专业服务，公司已与国内外众多高校、科研院所及医药企业建立长期合作。翱联生物以“精益求精、安全规范、客户满意” 为宗旨，坚持以人为本、科技创新、信誉至上、安全第一的价值观，致力打造国产高端科研试剂品牌，与生命科学、材料科学等领域伙伴携手共赢。 如有侵权，请联系作者删除，谢谢！