Atopic dermatitis (AD) is a common chronic inflammatory skin condition that significantly impairs patients' quality of life as a result of intense itching and persistent eczematous lesions. Although AD has a multifaceted etiology-including genetic predisposition, environmental triggers, barrier dysfunction, and dysregulated immune responses-interleukin-4 (IL-4) has a recognized central role in its pathogenesis. This narrative review explores the role of IL-4 in the pathophysiology of AD, its contribution to the atopic march, and the therapeutic impact of IL-4 inhibition. IL-4 plays a critical role in skin barrier dysfunction, dysbiosis, pruritus, and inflammation, all of which contribute to the debilitating symptoms of AD. Moreover, IL-4 is implicated in other atopic conditions, such as asthma, allergic rhinitis, and food allergies, underscoring its role beyond AD and its importance in the atopic march. Recent advances in targeted therapies, particularly IL-4/IL-13 signaling inhibitors, have changed AD management. Dupilumab, an IL-4 receptor antagonist, has demonstrated significant efficacy in reducing AD symptoms and enhancing patient outcomes in both children and adults. In addition to symptomatic relief, suppressing IL-4 signaling may also offer potential for disease modification, altering AD's progression and possibly preventing the onset of other atopic conditions. This review highlights the crucial role of IL-4 as a therapeutic target in AD. By understanding the role of IL-4 in AD pathogenesis and exploring the therapeutic implications of targeting IL-4 pathways, this work can contribute to guide future research concerning treatment approaches and also emphasize the need for early and targeted interventions to mitigate disease impact and ultimately improve patient quality of life.

2023-10-01·Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.)

Characterization of a Musculoskeletal Syndrome of Enthesitis and Arthritis in Patients With Atopic Dermatitis Treated With Dupilumab, an Interleukin‐4/13 Inhibitor

Article

作者: Catherine Smith ; Libin Mathew ; Bina Menon ; Andrew E. Pink ; Bruce Kirkham ; Joseph Nathan ; Richard T. Woolf ; Catherine D. Hughes

Objective:

To characterize the presentation and outcomes of patients with atopic dermatitis (AD) who developed musculoskeletal symptoms after treatment with dupilumab, a human IgG4 monoclonal antibody that blocks the functions of interleukin‐4 (IL‐4) and IL‐13, key pathologic pathways in AD.

Methods:

This article reports an observational cohort of patients receiving dupilumab who developed new‐onset musculoskeletal symptoms after dupilumab therapy at our center. All patients had a comprehensive rheumatologic history and examination, with imaging by ultrasonography (US) or magnetic resonance imaging (MRI) in most patients.

Results:

Between October 2018 and February 2021, we recorded 470 patients with AD commencing dupilumab treatment from routine clinical care records. Of 36 patients referred for rheumatologic assessment, we identified 26 patients (14 male, 12 female) with a musculoskeletal syndrome of inflammatory enthesitis, arthritis, and/or tenosynovitis. Clinical findings were confirmed by US and MRI. All patients had very good response to dupilumab treatment, and no specific predictors of musculoskeletal syndrome were noted. Symptoms were mild in 16 patients, moderate in 6 patients, and severe in 4 patients. Receipt of nonsteroidal antiinflammatory drugs or cyclooxygenase 2 inhibitors, reduction of dupilumab dose/frequency, and cessation of dupilumab therapy led to improvement, but moderate or severe symptoms persisted for many months.

Conclusion:

We report a new musculoskeletal syndrome of inflammatory enthesitis/arthritis/tenosynovitis in some patients receiving the IL‐4 receptor antagonist dupilumab. This response to a cytokine‐targeting therapy provides key insights into the pathogenesis of enthesitis.

2022-10-01·Journal of cosmetic dermatology4区 · 医学

Evaluation of adult patients with atopic dermatitis treated with dupilumab: A single‐center real‐life experience

4区 · 医学

Article

作者: Bengisu Güçkan Işik ; Anıl Gülsel Bahali ; Tahsin Çağdaş Akaslan ; Nazan Taşlidere ; Fatma Pelin Özgen ; Begüm Güneş ; Özlem Su Küçük

Abstract:

Background:

Adult atopic dermatitis (AD), especially adult‐onset type appears to have different clinical manifestations. Dupilumab is an IL‐4 receptor antagonist used in patients with moderate and severe atopic dermatitis, aged 12 years and older and it works by inhibiting the IL‐4 and IL‐13 signaling pathway. The purpose of our study is to retrospectively investigate the side effect profile and drug efficacy of thirteen adult patients who received dupilumab treatment and to evaluate the drug use status and the results during the COVID‐19 pandemicour stuAdult atopic dermatitis (AD), especially adult‐onset type appears to have different clinical manifestations. Dupilumab is an IL‐4 receptor antagonist used in patients with moderate and severe atopic dermatitis, aged 12 years and older and it works by inhibiting the IL‐4 and IL‐13 signaling pathway. The purpose of our study is to retrospectively investigate the side effect profile and drug efficacy of thirteen adult patients who received dupilumab treatment and to evaluate the drug use status and the results during the COVID‐19 pandemicAdult atopic dermatitis (AD), especially adult‐onset type appears to have different clinical manifestations. Dupilumab is an IL‐4 receptor antagonist used in patients with moderate and severe atopic dermatitis, aged 12 years and older and it works by inhibiting the IL‐4 and IL‐13 signaling pathway. The purpose of dy is to retrospectively investigate the side effect profile and drug efficacy of thirteen adult patients who received dupilumab treatment and to evaluate the drug use status and the results during the COVID‐19 pandemicAdult atopic dermatitis (AD), especially adult‐onset type appears to have different clinical manifestations. Dupilumab is an IL‐4 receptor antagonist used in patients with moderate and severe atopic dermatitis, aged 12 years and older and it works by inhibiting the IL‐4 and IL‐13 signaling pathway. The purpose of our study is to retrospectively investigate the side effect profile and drug efficacy of thirteen adult patients who received dupilumab treatment and to evaluate the drug use status and the results during the COVID‐19 pandemic.

Materials and Methods:

Thirteen patients with clinical and/or histopathological diagnoses of atopic dermatitis who received dupilumab treatment and were subsequently followed up in Bezmialem Vakif University dermatology outpatient clinic between April 2019 and October 2021 were included in our study.Patient files were reviewed, and patients were interviewed in‐person or by phone to learn about the COVID‐19 contagion.Descriptive statistical analysis was performed with Microsoft Excel, and the data obtained were calculated as mean and percentage.

Results:

All of our patients responded to the treatment after one course of dupilumab injection and also CRP and LDH levels decreased. Conjunctivitis side effect was found at a slightly higher rate than in previous clinical studies. The treatment was continued during the COVID‐19 pandemic in most patients. Meanwhile, four patients had COVID‐19 infection, but one of them was not using dupixent at that time.

Conclusion:

We can conclude that dupilumab is an effective and safe therapy for patients with severe AD also in cases of severe infections.

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2026-08-20

·ioncology

乳腺不典型增生和小叶原位癌指南

点击上方蓝字关注我们虽然大量患者被诊断为不典型病变或小叶原位癌，但是对于这些病变的诊治，缺乏来自研究证据和专家共识的指南。虽然过去几十年里众多高质量数据已经推动乳腺癌诊治的快速发展，但是受限于前瞻研究数据有限和诊断不确定性，不典型良性增生诊治仍然存在诸多争议。虽然影像学、活检技术和放射病理学相关研究进展表明，这些病变仅代表一系列生物学风险，而非一刀切的手术指征，但是传统的常规手术切除模式仍然长期存在。 2026年8月19日，《美国医学会杂志》外科学分册在线发表哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心和达纳法伯癌症研究院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、埃默里大学医学院、纽约大学格罗斯曼医学院、斯坦福大学医学院、纽万斯医疗、纽约大学朗格尼医疗中心、莱格西医疗、妙佑（梅奥）医疗国际、北岸医疗事业埃文斯顿医院的美国乳腺外科学会、乳腺影像学会和美国病理学会乳腺不典型增生和小叶原位癌诊治指南2026年版。这是三家学会第三次联合制定良性乳腺病变诊治指南。此次，三家学会合作组建指导小组监督制定诊治指南，主要针对不典型病变和小叶原位癌，其中包括不典型扁平上皮增生、不典型导管增生、不典型小叶增生、经典型小叶原位癌以及变异型小叶原位癌，如多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌。不典型导管增生、不典型小叶增生和经典型小叶原位癌的自然病程表明，这些病变与将来乳腺癌风险升高相关，因此建议诊断为这些病变的患者接受全面风险评定和乳腺癌风险降低策略咨询。多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌与将来乳腺癌风险相关程度尚不确定，但是如果确定这些病变为激素受体阳性，那么应该考虑风险降低药物。目前尚无证据表明不典型扁平上皮增生与将来乳腺癌风险升高相关。再次病理复核确认：对于不典型导管增生推荐，对于不典型扁平上皮增生应该考虑，对于不典型小叶增生或小叶原位癌不必。现有证据支持对大多数粗针活检确诊的不典型导管增生、多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌病例进行诊断性切除，但是部分符合严格标准并获得多学科共识的不典型导管增生病例可以进行观察。多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌需要切缘阴性，不典型导管增生不需切缘阴性。如果粗针活检诊断与影像学特征一致，即影像学与病理学一致性得到证实，那么不典型小叶增生和经典型小叶原位癌可以安全地进行观察。如果影像学与病理学一致性得到证实，那么仅诊断为不典型扁平上皮增生后，通常不必进行诊断性切除。因此，该指南为乳腺不典型病变（包括不典型导管增生、不典型小叶增生、不典型扁平上皮增生、经典型小叶原位癌以及变异型小叶原位癌，例如多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌）诊治提供了来自研究证据或专家共识的推荐意见。临床医生诊治乳腺不典型病变或小叶原位癌患者时，应该考虑将这些指南纳入临床诊治。对此，洛马琳达大学医学院发表特邀评论：乳腺不典型病变诊治规范更新。 JAMA Surg. 2026 Aug 19. IF: 15.6 American Society of Breast Surgeons, Society of Breast Imaging, and College of American Pathology 2026 Guidelines for the Management of Proliferative Lesions With Atypia and Lobular Carcinoma In Situ. Nakhlis F, Bedrosian I, King TA, Heller SL, Allison KH, Boolbol S, Pass HA, Johnson NM, Boughey JC, Yao K. Beth Israel Deaconess Medical Center, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts; University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston; Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia; New York University Grossman School of Medicine, New York; Stanford Medicine, Stanford, California; Nuvance Health, Poughkeepsie, New York; NYU Langone Health, New York, New York; Legacy Health, Portland, Oregon; Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; NorthShore Endeavor Health, Evanston, Illinois. IMPORTANCE: Many patients are diagnosed with atypical lesions or lobular carcinoma in situ (LCIS); however, evidence- and consensus-based guidelines for the management of many of these lesions are limited. OBSERVATIONS: The American Society of Breast Surgeons, in collaboration with the Society of Breast Imaging and College of American Pathology, assembled a steering group to create guidelines for the management of atypical lesions and LCIS, inclusive of flat epithelial atypia (FEA), atypical ductal hyperplasia (ADH), atypical lobular hyperplasia (ALH), classic LCIS (C-LCIS), and the variant LCIS forms pleomorphic LCIS (P-LCIS) and florid LCIS (F-LCIS). The natural history of ADH, ALH, and C-LCIS suggests that these lesions are associated with an elevated future breast cancer risk; therefore, patients diagnosed with these lesions should be recommended to undergo comprehensive risk assessment and counseling about breast cancer risk-reducing strategies. The magnitude of future breast cancer risk associated with P-LCIS and F-LCIS remains uncertain, yet if these lesions are determined to be hormone receptor positive, risk-reducing medications should be considered. There is no evidence that FEA is associated with an elevated future breast cancer risk. A second pathology review confirmation is recommended for ADH, should be considered for FEA, and is not necessary for ALH or LCIS. Currently available evidence supports the need to diagnostically excise most ADH, P-LCIS, and F-LCIS cases identified on core biopsy, although some ADH cases fulfilling strict criteria and multidisciplinary consensus can be observed. P-LCIS and F-LCIS require a negative margin, but ADH does not. ALH and C-LCIS can be safely observed if the core biopsy diagnosis is concordant with imaging features (ie, radiographic-pathologic concordance is established). Provided radiologic-pathologic concordance is confirmed, diagnostic excision is generally not indicated after a diagnosis of FEA alone. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: These guidelines provide evidence-informed, consensus-based recommendations for the management of atypical lesions of the breast, including ADH, ALH, FEA, C-LCIS, P-LCIS, and F-LCIS. Practicing clinicians who treat patients with atypical breast lesions or LCIS should consider integrating these guidelines into clinical management. PMID: 42616513 DOI: 10.1001/jamasurg.2026.3552 JAMA Surg. 2026 Aug 19. IF: 15.6 Updated Framework for Atypical Breast Lesions. Vora H, Denham L, Lum S. Loma Linda University School of Medicine, Loma Linda, California. PMID: 42616553 DOI: 10.1001/jamasurg.2026.3546 （来源：SIBCS）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2026-08-17

·爱学习爱睡觉

皮肤领域医药动态周报：辉瑞IL-4/IL-13/TSLP三抗启动AD III期，国产度普利尤类似药冲刺，白癜风口服JAK新数据公布

tags: [银屑病, 特应性皮炎, 白癜风, 辉瑞, Tilrekimig, 三抗, 信达生物, IBI3027, 度普利尤, VC005, 索洛奇单抗, 纳米抗体, 三生国健, SSGJ-718, 第十二批集采, 恩适达, 2026医保, 芦可替尼乳膏]皮肤领域医药动态周报（2026.08.10–08.16）本期要点：辉瑞全球首创IL-4/IL-13/TSLP三抗Tilrekimig启动特应性皮炎III期临床——每月一次皮下注射，同时阻断2型炎症三条关键通路，超越达必妥单靶点机制；信达生物度普利尤单抗生物类似药IBI3027启动III期——IND到III期不到半年，瞄准2026年Q2超50亿欧元的达必妥市场；华东医药/威凯尔VC005片白癜风II期阳性数据公布——24周F-VASI改善43%，国产新一代JAK1抑制剂多适应症全面布局；MoonLake双靶向IL-17纳米抗体索洛奇单抗PsA III期全线阳性——纳米抗体在自免领域关键里程碑；三生国健IL-23/TL1A双抗SSGJ-718递交IND——自免双抗新靶点；第十二批集采正式落地——65品种600亿市场，地奈德软膏剂纳入，10款原研药回归；2026医保谈判进入测算关键期——7/31专家评审结束，8月下旬至9月中旬现场谈判。 ---一、本周核心亮点速览序号事件企业/机构意义 1 **辉瑞Tilrekimig（IL-4/IL-13/TSLP三抗）启动AD III期**（8/14）辉瑞全球首个AD三抗进入III期，每月一次给药，超越达必妥单靶点机制 2 **信达IBI3027（度普利尤类似药）启动III期**（8/10）信达生物国产首款度普利尤生物类似药冲刺，520例患者，IND到III期不到半年 3 **VC005片白癜风II期阳性数据公布**（8/13）华东医药/威凯尔 24周F-VASI改善43%，国产新一代JAK1抑制剂白癜风赛道加入 4 **索洛奇单抗PsA III期全线阳性**（8/10） MoonLake 双靶向IL-17纳米抗体，初治PsA全部主要终点达标 5 **三生国健SSGJ-718（IL-23/TL1A双抗）递交IND**（8/6）三生国健自免双抗新靶点，年内第二款1类新药申报 6 **第十二批集采正式落地**（8/6）国家医保局 65品种600亿，地奈德软膏剂纳入，10款原研药回归 7 **海南省委书记冯飞调研德镁医药**（8/10）海南省委百卢妥"乐城研用+海口生产"模式获高度肯定 8 **CSD 2026聚焦银屑病慢病管理** 中华医学会匹康奇拜单抗本土数据亮相，银屑病迈入系统性慢病管理新阶段 ---二、特应性皮炎：三抗时代开启，生物类似药加速入场2.1 🔥🔥🔥 辉瑞Tilrekimig启动AD III期——全球首个IL-4/IL-13/TSLP三抗 2026年8月14日，辉瑞在ClinicalTrials.gov注册了Tilrekimig（研发代码PF-07275315）治疗中重度特应性皮炎的全球III期临床试验（NCT07765888）。维度内容产品 Tilrekimig（PF-07275315）企业辉瑞靶点 **IL-4/IL-13/TSLP三特异性抗体** 给药方案 **每月一次皮下注射** III期入组 **375例**≥12岁中重度AD患者预计完成 2028年5月地位 **全球唯一针对AD等炎症疾病的三抗药物** #### 核心机制：从"单靶点"到"全链条阻断" Tilrekimig的三特异性设计可同时阻断与2型炎症密切相关的三条关键信号通路：靶点在AD中的作用 **IL-4** AD发病核心细胞因子，驱动Th2免疫反应，促进IgE生成 **IL-13** 与IL-4共同驱动嗜酸性粒细胞浸润及皮肤屏障破坏 **TSLP** 上游炎症"开关"，由角质形成细胞分泌，激活树突状细胞，诱导Th2分化竞争定位：达必妥（度普利尤单抗）仅通过抑制IL-4/IL-13信号发挥作用。Tilrekimig同时靶向TSLP，实现从炎症启动到下游效应的全链条阻断，理论上比单靶点或双靶点药物更全面地抑制炎症、减少病情反复。全球目前仅4款三抗处于III期，Tilrekimig是其中唯一一款针对炎症疾病的三抗。 #### II期关键数据指标低剂量组中剂量组高剂量组 EASI-75达标率（安慰剂调整） 38.7% **51.9%** 49.4%2.2 🔥🔥 信达IBI3027启动III期——国产度普利尤类似药加速冲刺 2026年8月10日，信达生物在ClinicalTrials.gov注册了IBI3027（度普利尤单抗生物类似药）的III期临床试验。维度内容产品 IBI3027 企业信达生物参照药度普利尤单抗（达必妥®）适应症中重度特应性皮炎 III期入组 **520例**患者主要终点治疗16周EASI-75达标率预计完成 2028年7月研发速度 1月IND → 4月I期 → 8月III期，**不到半年** 市场背景：度普利尤单抗2026年Q2销售额达52亿欧元，首次单季突破50亿欧元，是全球自身免疫疾病领域的重磅品种。其化合物专利在美国将于2031年3月到期。信达生物通过生物类似药和创新药并行的方式完善自免产品矩阵，除IBI3027外，还布局了IL-23抗体、TSLP/IL-4R双抗、OX40L抗体、CD40L抗体及IL-1RAP抗体等。2.3 AD赛道竞争格局更新（2026年8月）赛道药物企业当前进度差异化优势 **IL-4Rα单抗（原研）** 度普利尤单抗（达必妥）赛诺菲已上市+医保 — **IL-4Rα单抗（国产）** 司普奇拜单抗（康悦达）康诺亚已上市+医保 1,039元/支 **IL-4Rα单抗（国产）** 柯美奇拜单抗（MG-K10）麦济生物 NDA受理每4周给药，52周瘙痒下降4分+占71.7% **IL-4Rα单抗（国产）** 泰利奇拜单抗智翔金泰 NDA受理国产第三家 **IL-4Rα类似药** IBI3027 信达生物 **III期启动** 国产首款类似药 **IL-4Rα类似药** KH816 康弘药业 I期（2026.1获批临床） — **IL-4Rα类似药** SYS6033 石药集团 I期 — **IL-13单抗** 来瑞奇珠单抗礼来 NDA受理 16周EASI-75超60% **JAK1口服** 艾玛昔替尼恒瑞已上市+医保 — **JAK1口服（新一代）** VC005片华东医药/威凯尔 AD III期达标，pre-NDA 平衡型高选择性，白癜风II期阳性 **TYK2口服** Soficitinib（ICP-332）诺诚健华 AD III期阳性 **无黑框警告潜力** **三抗** Tilrekimig 辉瑞 **III期启动** IL-4/IL-13/TSLP全链条阻断 **T-reg生物制剂** Rezpegaldesleukin Nektar III期启动（7/21）免疫修复全新机制趋势判断：AD赛道正从"达必妥独大"向"多靶点、多机制全面竞争"演进。三抗（Tilrekimig）、T-reg生物制剂（Rezpegaldesleukin）等全新机制药物入局，标志着AD治疗从"炎症抑制"向"全链条阻断+免疫修复"升级。同时，度普利尤生物类似药密集推进（信达/康弘/石药），将进一步降低生物制剂用药成本。 ---三、白癜风：国产JAK1新药II期数据亮眼，口服赛道持续扩容3.1 🔥 VC005片白癜风II期阳性——国产新一代JAK1抑制剂数据公布 2026年8月13日，华东医药宣布，与江苏威凯尔战略合作的VC005片在口服治疗成人非节段型白癜风的II期临床研究中取得积极顶线结果。维度内容产品 VC005片企业江苏威凯尔自主研发，华东医药独家商业化靶点 **平衡型高选择性新一代JAK1抑制剂** 机制特色 JAK1强效抑制+大幅降低JAK2/JAK3抑制，降低骨髓抑制和感染风险适应症成人非节段型白癜风给药方案早晚口服，血药浓度平稳可控 #### II期关键数据指标结果 24周F-VASI较基线改善 **约43%** 24周F-VASI75应答率 **约24%** 24周面部皮损复色≥50%患者比例 **超过半数** 统计学差异 P<0.001（vs安慰剂）安全性整体良好，未发现新的安全信号临床价值：相较于白癜风主流外用治疗方案，VC005片口服给药能够持续作用于全身，极大解决泛发性白癜风患者大面积涂药困扰，提升治疗依从性。其"平衡型高选择性"设计更适合白癜风患者长期治疗需求。 #### VC005片多适应症布局适应症进度中重度特应性皮炎 **III期已达主要终点**，进入pre-NDA 非节段型白癜风 **II期阳性**，III期即将启动强直性脊柱炎 III期入组即将结束斑秃 II期即将启动轻中度AD（外用凝胶） III期已获批开展3.2 白癜风口服JAK赛道五强格局（8月更新）药物企业靶点当前进度关键数据安全性标签 **乌帕替尼** 艾伯维 JAK1 **✅ EU已获批（7/29）** Viti-Up: 48周F-VASI75≈23-25% FDA黑框警告 **利特昔替尼** 辉瑞 JAK3/TEC III期双达标→将申报 2,174例，52周F-VASI75+T-VASI50双达标与斑秃一致 **Povorcitinib** Incyte JAK1 III期达标→2027H1申报 52周F-VASI75: 18.9% vs 3.1-6.8% 预期黑框警告 **Soficitinib** 诺诚健华 TYK2 II期阳性→III期推进 24周F-VASI改善41.2% vs 2.2% **无黑框警告潜力** **VC005片** 华东医药/威凯尔 JAK1（新一代） **II期阳性** 24周F-VASI改善43% 未发现新安全信号格局演变：白癜风口服全身治疗从上周的"四强争霸"扩容为"五强并进"。VC005片作为国产新一代JAK1抑制剂，其F-VASI改善43%的数据在II期阶段表现亮眼，与Soficitinib（41.2%）处于同一量级。五款药物覆盖JAK1、JAK3/TEC、TYK2三种靶点，为不同患者提供差异化选择。3.3 芦可替尼乳膏：海南省委书记调研德镁，医保谈判关键期 2026年8月10日，海南省委书记冯飞一行赴康哲药业皮肤健康子公司海南德镁医药调研指导，实地了解企业发展、创新研发及海南研发生产基地建设情况。维度内容产品磷酸芦可替尼乳膏（百卢妥®）企业 Incyte原研/康哲药业/德镁医药商业化国内获批 2026年1月NMPA批准白癜风适应症国内AD进展 AD适应症NDA于2026年2月24日获受理 EU AD获批 2026年7月29日获欧盟批准国内价格约**5,800-6,800元/支**（100g规格）医保进程初审通过→7-8月专家评审→**8-9月价格谈判** 海南模式 **"乐城研用+海口生产"**创新实践成果关注：冯飞书记对德镁医药聚焦皮肤健康、坚持创新发展的做法给予肯定。8-9月医保谈判是决定百卢妥命运的关键窗口。芦可替尼乳膏EU AD获批将为中国AD NDA审评提供正面催化，同时增强医保谈判筹码。海南研发生产基地即将实现主体结构封顶。3.4 CKBA软膏：全球首创靶点III期推进中维度内容产品 CKBA软膏企业江苏博创园（泰恩康子公司）靶点 **ACC1/MFE-2**（全球首个靶向T细胞脂肪酸代谢通路的免疫调节剂）成人白癜风III期 2026年4月启动，许爱娥教授牵头儿童白癜风II期 2026年1月获临床批准，5月完成首例入组玫瑰痤疮 II/III期无缝试验，3月完成IIa期首例入组安全性优势 II期显示安全性良好，无皮肤萎缩等严重副作用 ---四、银屑病：纳米抗体III期阳性，CSD 2026聚焦慢病管理4.1 🔥 MoonLake索洛奇单抗PsA III期全线阳性——纳米抗体里程碑 2026年8月10日，MoonLake Immunotherapeutics公布核心管线索洛奇单抗（sonelokimab）用于初治银屑病关节炎的全球III期IZAR-1研究顶线阳性结果。维度内容产品索洛奇单抗（sonelokimab）企业 MoonLake Immunotherapeutics 靶点 **双靶向IL-17A/IL-17F纳米抗体** III期研究 IZAR-1（全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照）入组人群从未接受过生物制剂治疗的活动性PsA成年患者给药方式皮下注射核心节点第16周多重疗效指标结果 **所有主要、次要临床终点全部达成** 完整数据预计2027年上半年试验全部完成后披露意义：索洛奇单抗是双靶向IL-17纳米抗体，同时结合IL-17A和IL-17F两种促炎亚型，分子量仅约40kDa（传统IgG约150kDa），组织渗透性更强。本次IZAR-1全线阳性标志着纳米抗体在自身免疫炎症领域实现关键里程碑突破，为银屑病关节炎患者提供全新差异化治疗选择。4.2 CSD 2026：银屑病迈入系统性慢病管理新阶段中华医学会第三十一次皮肤性病学术年会（CSD 2026）传递出明确信号：银屑病正式步入系统性慢病管理的新阶段。维度内容核心转变从"短期皮损改善"到"长期稳定清除+共病管理+重建生活" 管理框架患者教育+长期皮损规范管理+共病筛查+特殊人群个体化方案治疗目标跃升从"控制症状"到追求皮损长期稳定清除 #### 匹康奇拜单抗CSD 2026本土数据亮相信达生物自主研发的国产首个IL-23p19单抗匹康奇拜单抗（信美悦®）在CSD 2026上公布多维度临床证据：维度数据靶点 IL-23p19（国产首个）分子设计 Fc段YTE基因改造→"两增一减"（增强半衰期+降低免疫原性）维持期给药 **每12周一次**（目前最长间隔） 16周PASI 90 **80.3%**（中国同类药物中唯一突破80%的IL-23抑制剂） 16周sPGA 0/1 93.5% 52周PASI 90 84.9% 52周PASI 100 **超过50%** 难治部位清除率头皮、生殖器等91.5% BMI影响 **疗效不受BMI/体重影响**（超重/肥胖占比超60%）上市时间 2025年11月NMPA获批医保状态初审通过，8-9月谈判价格 6,500元/支学术价值：CLEAR-1研究问鼎国际顶级期刊《美国皮肤病学杂志》（JAAD）。匹康奇拜单抗的"疗效不受BMI影响"特性，为超重/肥胖银屑病患者的长期慢病管理提供了优选方案。4.3 银屑病治疗药物全景更新（2026年8月） #### 已上市生物制剂（截至2026年8月）药物靶点企业获批时间医保状态价格参考司库奇尤单抗（可善挺） IL-17A 诺华 — ✅医保 ~778元/支依奇珠单抗（拓咨） IL-17A 礼来 — ✅医保 ~1,218元/支古塞奇尤单抗（特诺雅） IL-23p19 强生 — ✅医保 3,680元/支瑞莎珠单抗（利生奇珠） IL-23p19 艾伯维 — ✅医保 — 乌司奴单抗（喜达诺） IL-12/23 强生 — ✅医保 — 比奇珠单抗（倍捷乐） IL-17A/F 优时比 2026.3 初审过 — 赛立奇单抗（金立希） IL-17A 智翔金泰 2024 ✅医保 ~756元/支夫那奇珠单抗（安达静） IL-17A 恒瑞 2024.8 ✅医保 ~743.5元/支匹康奇拜单抗（信美悦） IL-23p19 信达生物 2025.11 初审过 6,500元/支安沐奇塔单抗（益赛拓） IL-17A 三生国健 2026.2 初审过 ~1,520元/支古莫奇单抗（奇佑康） IL-17A 康方生物 2026.6 待申报 — 瑞西奇拜单抗（华亦净） IL-36R 华海/华奥泰 2026.7 — — 佩索利单抗（佩索利） IL-36R 勃林格殷格翰 — — — #### NDA审评中（预计2026Q4-2027年获批）药物靶点企业 NDA受理预计获批莱康奇塔单抗 IL-17A/F 丽珠/鑫康合 2026.1（优先审评） 2026 Q4 偌考奇拜单抗（JS005） IL-17A 君实/复星万邦 2025.12 2027 H1 HB0017 IL-17A 华海/华奥泰 2026.6 2027 H1 鲁塞奇塔单抗 IL-17A 荃信生物审评中 2027 #### 口服靶向药药物靶点企业状态氘可来昔替尼（颂狄多） TYK2 BMS 已上市+医保（2026.6新增PsA）阿普米司特（欧泰乐） PDE4 安进已上市+医保乌帕替尼 JAK1 艾伯维已上市（PsA） Icotrokinra（Icotyde） IL-23R口服多肽强生 FDA已批（2026.3），中国未上市 #### 外用创新剂型药物类别企业状态恩适达（卡泊三醇倍他米松泡沫剂） VD3+激素泡沫剂 LEO Pharma 2026.4获批，线上预售中罗氟司特乳膏（Zoryve） PDE4外用 Arcutis/华东中国III期阳性，待申报本维莫德乳膏（泽立美） AhR 泽德曼已上市+医保（138元/支）4.4 恩适达泡沫剂线上预售——银屑病外用剂型商业化加速恩适达（卡泊三醇倍他米松泡沫剂）8月初在阿里健康、京东健康两大平台正式开启预售。维度内容产品恩适达®（卡泊三醇倍他米松泡沫剂）企业 LEO Pharma/利奥中国获批时间 2026年4月NMPA批准地位 **中国首个且唯一银屑病外用泡沫剂型** 剂型优势过饱和泡沫剂，透皮渗透提升138%-400% 线上策略与阿里健康、京东健康合作，打通"最后一公里" 中国III期 604名患者，4周PASI-75约2/3，PASI-90约1/2 行业意义：利奥中国总经理殷晓峰表示，恩适达作为定价较高的自费创新药，入院进程面临客观挑战，线上渠道成为连接药品与患者最直接的桥梁。预计未来3-5年，线上线下药品零售格局将迎来历史性"拐点"，线上规模有望扩容至3,500亿元。 ---五、自免双抗：三生国健IL-23/TL1A双抗递交IND5.1 SSGJ-718——年内第二款1类新药申报 2026年8月6日，CDE官网显示三生国健1类生物药SSGJ-718递交新药研究申请（IND）。维度内容产品 SSGJ-718 企业三生国健靶点 **IL-23/TL1A双抗** 地位三生年内递交临床的第二款1类新药（首款SSGJ-716用于AD，3月获IND）布局 "上市产品+NDA阶段+临床阶段+早期管线"多层次梯队行业意义：IL-23/TL1A双抗是自免领域的新兴方向——IL-23驱动Th17炎症通路（银屑病核心），TL1A则同时参与炎症和纤维化通路（IBD核心），双靶点协同有望覆盖银屑病+IBD的IMID（免疫介导炎症性疾病）共病人群。三生国健继安沐奇塔单抗（IL-17A，2026.2获批）后持续扩容自免管线。 ---六、第十二批集采正式落地：皮肤科外用药价格体系重塑6.1 集采核心数据 2026年8月6日，第12批国家组织药品集中带量采购中选结果正式公布。维度数据开标时间 2026年7月31日中选结果公布 2026年8月6日采购周期执行至2029年12月31日品种数量 **65个** 参与企业 495家、859个产品中选结果 **327家**企业、**521个**产品报量机构全国**4.5万家**医疗机构市场规模约**600亿元**（历届之最）原研药中选 **10款**参比制剂（历届之最）6.2 皮肤科相关品种品种中选企业（代表）皮肤科意义 **地奈德软膏剂** 江苏知原药业、重庆胜凯（华邦）、海南全盈 **首次纳入软膏剂**，皮肤科外用药价格体系重塑巴瑞替尼口服常释剂型山东华铂凯盛（泰恩康受托）、杭州民生等 JAK抑制剂，用于斑秃等自免疾病6.3 集采规则迭代要点规则创新内容 **"稳临床"** 按厂牌报量+不带量复活+不按省分量，保证临床用药延续性 **"反内卷"** 双锚点机制控制价格离散度，极端低价企业无法获得带量 **"保质量"** 参比制剂"不带量复活"通道，10款原研药回归（历届之最） **"防围标"** 全流程严格保密和监督对皮肤科的影响：地奈德乳膏是皮肤科最常用的弱效外用糖皮质激素之一，广泛用于湿疹、皮炎、银屑病等。纳入集采后将重塑外用药价格体系。2025年中国公立医疗机构软膏剂化药销售额逼近90亿元，皮肤病用药占比超83%。集采标志着皮肤科外用药从"分散竞争"走向"规模竞争"。 ---七、2026医保谈判进入测算关键期7.1 医保谈判时间线阶段时间状态准备阶段 2026.4-5月 ✅已完成企业申报+形式审查 2026.6.1-7月上旬 ✅已完成专家综合评审 2026.7-8月 ✅7/31公布评审结果 **现场谈判&竞价** **2026.8下旬-9月中旬** ⏳即将开始结果公布 2026.10下旬-11月待定正式落地 2027.1.1 待定7.2 关键数据维度数据基本医保申报 800份，涉及664个通用名形式审查通过 **601个**（目录外368+目录内233），通过率91% 商保创新药申报 62份，涉及62个通用名商保形式审查通过 **58个**（目录外57+目录内1），通过率94% 首次商保→医保衔接 7款商保目录药品通过形式审查7.3 皮肤科重点谈判品种药物靶点/类别企业当前状态芦可替尼乳膏（百卢妥）外用JAK1/2 Incyte/康哲/德镁初审通过→**8-9月价格谈判** 匹康奇拜单抗（信美悦） IL-23p19 信达生物初审通过→谈判安沐奇塔单抗（益赛拓） IL-17A 三生国健初审通过→谈判比奇珠单抗（倍捷乐） IL-17A/F 优时比初审通过→谈判谈判规则亮点：今年首次引入预申报机制和参照药预沟通办法。药企还没坐上谈判桌，医保已划好三条线——主规格（怎么算）、参照药（跟谁比）、支付范围（给谁付），这三件事在谈判开始前就基本确定。芦可替尼乳膏EU AD获批将增强谈判筹码，但参照药锚点位置将决定其价格空间。 ---八、流行病学与发病机制8.1 银屑病维度数据全球患病率 0.5%-3%，约6,400万患者中国患病率约0.47%-0.55%，约650-780万患者共病情况约73%患者存在至少一种共病，近30%发展为PsA 核心机制 IL-23/Th17轴异常活化，IL-17A/F、TNF-α过度释放 CSD 2026新共识银屑病正式步入系统性慢病管理，核心挑战为病程迁延、易复发、伴随心血管/代谢共病8.2 白癜风维度数据全球患病率 0.5%-2% 中国患病率约0.56%，约800万例发病年龄约50%在20岁前发病，70%-80%在30岁前分型非节段型（NSV）占约84% 核心机制 CD8+ T细胞攻击黑素细胞；IFN-γ→JAK/STAT→CXCL9/10正反馈环路儿童白癜风占总数32%-40%，平均发病4-8岁，约25%在10岁前发病，**全球无获批儿童产品**8.3 特应性皮炎维度数据中国1-7岁儿童患病率 12.94% 中国1岁以内婴儿患病率超过30% 中国成人患病率 3%-8% 发病特点 60%在1岁前发病，半数病程持续至成年核心机制皮肤屏障功能障碍+2型炎症（IL-4、IL-13驱动）+皮肤菌群紊乱三抗机制启示 TSLP为上游"开关"，同时靶向IL-4/IL-13/TSLP可实现全链条阻断 ---九、竞争格局、医保与价格9.1 主要皮肤科靶向药价格与医保情况（2026年8月更新） #### 特应性皮炎靶向药药物企业靶点价格（参考）医保状态度普利尤单抗（达必妥）赛诺菲 IL-4Rα 医保后约数千元/支 ✅医保司普奇拜单抗（康悦达）康诺亚 IL-4Rα **1,039元/支** ✅医保艾玛昔替尼恒瑞 JAK1 **1,906元/盒**（4mg×28片） ✅医保乌帕替尼（瑞福）艾伯维 JAK1 已纳入医保 ✅医保芦可替尼乳膏（百卢妥） Incyte/康哲 JAK1/2 约**5,800-6,800元/支** 初审通过，谈判中 #### 白癜风药物药物企业靶点/机制当前状态价格/备注芦可替尼乳膏（百卢妥） Incyte/康哲外用JAK1/2 国内已上市 5,800-6,800元/支，医保初审通过乌帕替尼艾伯维口服JAK1 EU已获批白癜风国内已上市AD等适应症利特昔替尼辉瑞口服JAK3/TEC III期双达标→将申报国内已上市重度斑秃 Povorcitinib Incyte 口服JAK1 III期达标→2027H1申报 — Soficitinib 诺诚健华口服TYK2 II期阳性→III期推进 — VC005片华东医药/威凯尔口服JAK1 **II期阳性** — CKBA软膏泰恩康/博创园 ACC1/MFE-2 III期推进中全球首创靶点9.2 度普利尤单抗市场数据维度数据 2026年Q2全球销售额 **52亿欧元**（首次单季突破50亿欧元）美国化合物专利到期 2031年3月国产生物类似药进度信达IBI3027（III期）、康弘KH816（I期）、石药SYS6033（I期）十、结语 2026年8月第3周，皮肤领域创新药竞争进入"多机制、多靶点、多剂型"全面爆发阶段：特应性皮炎：辉瑞三抗Tilrekimig启动III期，从"单靶点抑制"迈向"全链条阻断"；信达度普利尤类似药III期启动，生物类似药加速入场。白癜风：VC005片II期阳性加入口服JAK五强格局；芦可替尼乳膏医保谈判在即，EU AD获批持续催化。银屑病：纳米抗体索洛奇单抗PsA III期全线阳性；CSD 2026确立慢病管理新范式；恩适达泡沫剂线上预售加速商业化。自免双抗：三生国健IL-23/TL1A双抗递交IND，双靶点协同覆盖IMID共病人群。政策端：第12批集采落地，10款原研药回归；2026医保谈判8月下旬至9月中旬现场谈判。免责声明：本文仅供医药行业学术交流参考，不构成任何诊疗建议或用药指导。具体用药请遵医嘱。数据来源：CDE官网、NMPA、国家医保局、ClinicalTrials.gov、企业公告、CSD 2026、公开发表的临床研究及权威医学媒体

2026-08-02

·感悟分子

IL-4（白细胞介素-4 / IL4）

小分子新药靶点深度调研报告 | UniProt P05112 | 细胞因子（IL-4/IL-13 共享 IL-4Rα 轴）靶点价值：9/10专利拥挤度：9/10小分子起点：❌ 无（抗体/生物药主战场）晶体结构：✅ 有报告日期：2026-07-30一、靶点概述与生物学基础 IL-4（Interleukin-4，基因符号 IL4，UniProt P05112）是经典的 2 型（Th2）炎症核心细胞因子，由 153 个氨基酸的前体经信号肽切除后生成 129 个氨基酸的成熟链，分子量约 17.5 kDa，属分泌型蛋白，归类于 IL-4/IL-13 细胞因子家族。其生物学本质是 Th2 免疫应答的"总开关"——驱动 B 细胞类别转换至高 IgE / IgG1、上调 CD23（低亲和力 IgE 受体）、促进嗜酸性粒细胞募集与替代性活化巨噬细胞分化，并抑制 Th1/Th17 偏向。在病理状态下，IL-4 是过敏、哮喘、特应性皮炎（AD）等 2 型炎症疾病的因果性驱动因子。属性内容蛋白全称 Interleukin-4 / B-cell stimulatory factor 1 (BSF-1) 基因符号 IL4（染色体 5q31.1，与 IL13、IL5、IL3 成簇） UniProt ID P05112（次要：Q14630、Q6NZ77）种属 Homo sapiens 蛋白类型分泌型细胞因子（四螺旋束折叠，含 3 对二硫键）分子量前体 17,492 Da；成熟 129 aa（约 15 kDa）亚细胞定位分泌到细胞外（Secreted）主要分泌细胞 Th2 细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、ILC2 受体轴 IL-4Rα（P24394）+ γc（IL2RG）→ Ⅰ型；IL-4Rα + IL-13Rα1（P78552）→ Ⅱ型关键通路 JAK1 / JAK3 → STAT6 磷酸化 → Th2 转录程序疾病关联缺血性卒中遗传易感（MIM 601367，PMID 14681304）；核心 2 型炎症驱动 IL-4 的成药逻辑有一个必须首先澄清的关键点：IL-4 本身与 IL-13 共享 IL-4Rα 亚基——这是整个靶点的"枢纽"。Ⅰ型受体（IL-4Rα + γc）主要表达于造血细胞，仅由 IL-4 触发；Ⅱ型受体（IL-4Rα + IL-13Rα1）则表达于造血与非造血细胞，既能被 IL-4 触发、也能被 IL-13 触发。因此阻断 IL-4Rα 能同时沉默 IL-4 和 IL-13 两条信号，而单纯阻断 IL-4 则无法抑制 IL-13 经 IL-13Rα1/α2 的 IL-4Rα 非依赖通路。这一"共享受体"结构决定了临床开发的主战场不在"抗 IL-4 抗体"，而在"抗 IL-4Rα 抗体"（双阻断）——下文竞争章节将详述这一历史教训。组织表达层面，IL-4 不在组织内组成型高表达（HPA 标注为"Not detected"），其本质是诱导型效应分子，在寄生虫感染、过敏原暴露、上皮屏障损伤时被 Th2/ILC2 局部放大。这决定了其靶向策略以"阻断循环/组织间隙中的可溶性细胞因子信号"为主，而非抑制细胞内表达。GWAS 证据链上，IL4/IL13 基因座（5q31）与血清 IgE 水平、特应质（atopy）、哮喘易感性强关联，是 2 型炎症最稳健的遗传信号之一；缺血性卒中关联则提示 IL-4 在脑血管保护/修复中的潜在角色，属次要线索。二、成药性评估小分子起点：❌ 无。IL-4 是分泌型细胞因子，其生物活性依赖与 IL-4Rα（及共受体）的蛋白-蛋白界面，不存在可被传统小分子占据的酶催化口袋或变构裂隙。全球范围内，IL-4/IL-13 轴的临床在研分子全部为抗体或融合蛋白类生物药，无任何小分子进入临床。这意味着若以"小分子新药靶点"定义严格卡位，IL-4 不属于典型可成药小分子靶点；本报告的"成药性"须放在生物药（单抗 / 双抗 / 长效化 / 吸入化）与 PPI 界面工程的语境下评估。晶体结构与界面可靶向性 IL-4 的结构生物学已相当成熟，为抗体表位设计提供了原子级依据： PDB ID 内容方法分辨率 1RCB 人源游离 IL-4（天然构象） X-ray 2.25 Å 1IAR IL-4 / IL-4Rα（胞外域）中间复合物 X-ray 2.30 Å 1ITL / 1IAM IL-4 突变体（受体结合热点定位） X-ray 2.0–2.4 Å 1TGW / 1GIG 抗 IL-4 单抗 Fab 复合物（表位解析） X-ray ~2.0 Å 抗 IL-4Rα 相关 dupilumab 类 Fab / 受体复合体（IL-4Rα 空间构象） X-ray / EM — 1IAR（Hage et al., Cell 1999）揭示的界面是理解该轴成药性的核心：IL-4 与 IL-4Rα 形成"马赛克式"结合界面，由三个独立的跨蛋白相互作用簇组成，受体结合诱导 IL-4 发生轻微构象变化（螺旋 C 区重排）。这一界面特征解释了为何不同抗 IL-4Rα 抗体（dupilumab 与其后继者）可通过占据不同表位实现功能等价但序列各异的阻断——也为后继者的"设计绕开"提供了结构空间。需要诚实指出：这些结构中无任何小分子共晶（0 个），因为细胞因子-受体相互作用面大而浅，不适合小分子占据；靶点可成药性完全依赖抗体工程。CRO Assay 可及性 Assay 丰富度评级：🟡 中（生物药 assay 成熟，小分子 panel 缺失）。具体分层如下：维度可及性说明生化 assay 🟢 成熟 IL-4/IL-13 与 IL-4Rα 或 IL-13Rα1 的 ELISA / 表面等离子共振（SPR）/ 均相时间分辨荧光（HTRF）结合竞争 assay；STAT6 磷酸化（pSTAT6）报告细胞系细胞 assay 🟢 成熟 TF-1 / THP-1 STAT6 报告基因、原代 PBMC 共培养（CD23 上调、IgE 分泌）、人源化小鼠药效体内 / PD 标志 🟡 中等血清 TARC（CCL17）/胸腺活化调节趋化因子、 periostin、IgE、嗜酸性粒细胞计数作为 2 型炎症 PD 生物标志物小分子定制需求 🔴 不适用无小分子先导物筛选基础 panel；若开发口服小分子（极早期概念，如细胞因子-受体界面多肽模拟物），需从头建设对项目启动的影响：若立项为抗体/双抗，CRO 现成 panel 充分，可在数周内启动 lead 筛选与表位竞争分析；若执意开发小分子，则进入"无已知起点"的从头发现，风险与成本陡增，不建议作为独立立项路径。成药性评分理由以生物药维度评估，IL-4/IL-4Rα 轴的成药性为极高：机制已被"药王"级资产（dupilumab 2025 全球销售约 178 亿美元）临床与商业双重验证，靶点-表型因果关系清晰，生物标志物成熟。但"靶点价值 9/10"已扣除两点：① 这不是可被小分子的靶点（限制了化学空间的创新自由度）；② 赛道极度拥挤（见第四章、第五章），新进入者的"增量价值"需靠长效化/双抗/适应症差异化兑现，而非机制新颖性。三、适应症格局 IL-4 的适应症谱系由"阻断 2 型炎症"这一核心机制外推，经 dupilumab 的"Pipeline-in-a-Drug"策略被持续拓宽。以下按证据强度分级。核心适应症（证据强，已获批/Ⅲ期验证）特应性皮炎（AD）：IL-4/IL-13 是 AD 瘙痒与屏障破坏的上游驱动。dupilumab 在 AD 中实现 EASI-75 约 50–60%、IGA 0/1 约 40%，并快速止痒；2026 年真实世界数据显示其短期治疗即可下调皮肤归巢 Th2 细胞（CLA⁺）、恢复角质形成分化蛋白（KRT1/2/10）。中国数据：康诺亚 stapokibart 在 AD Ⅲ期达 EASI-75 约 66%、IGA 0/1 约 44%。AD 是中重度患者约 1960 万（中国，2022）的超大慢病市场，证据等级强。哮喘（尤其是嗜酸/T2 表型）：IL-4 抑制通过降低气道嗜酸性炎症与黏液高分泌改善控制。dupilumab 在儿童哮喘 VOYAGE 试验中（NCT02948959）将年化急性加重降低 47–71%（按病程分层），无论病程长短均获益，且肺功能正常化与临床缓解率更高。证据等级强。慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）与嗜酸性食管炎（EoE）：二者均为 IL-4/IL-13 驱动的局部 2 型炎症。dupilumab 在 CRSwNP 显著缩小息肉、改善嗅觉；在 EoE 通过逆转 1,302 基因转录特征（EoE-NES，P<5×10⁻⁸）改善吞咽困难。stapokibart 亦已获批 CRSwNP。证据等级强。拓展适应症（证据中等→强，部分已批）慢性阻塞性肺疾病（COPD）：dupilumab 已成为首个获批用于嗜酸性表型 COPD 的生物制剂（2024–2025），将急性加重率显著降低，是该轴市场放量的关键新引擎。证据等级强（新获批）。结节性痒疹（PN）、慢性自发性荨麻疹（CSU）、大疱性类天疱疮（BP）、变应性真菌性鼻窦炎（AFRS）：均为 dupilumab 近年新获批或 sBLA 在审适应症，体现"同一分子跨疾病复制"的范式。CSU 与 BP 是后继者差异化切入的潜在空白点（如智翔金泰泰利奇拜布局 CSU 这一 dupilumab 已进但竞争未饱和的领域）。证据等级中→强。过敏性鼻炎（季节性 SAR）：stapokibart 于 2025-02 成为全球首个且唯一获批用于 SAR 的 IL-4Rα 抗体（NMPA），在 Nature Medicine 发表的 PHECDA Ⅲ期显示其同时降低鼻分泌物中 cystatin SN、eotaxin-3 等 2 型标志。证据等级强（中国）。罕见病 / 特殊机会 2 型炎症在嗜酸性粒细胞性胃肠炎、结节病、移植物抗宿主病（GVHD）皮肤表现等罕见/难治场景亦有探索价值，但均属 dupilumab 标签外或早期，证据等级弱→中，更适合作为"适应症外溢"的期权而非立项主轴。四、竞争格局深度分析 IL-4 轴的竞争本质是"抗 IL-4Rα 单抗（双阻断）"对"抗 IL-13 单抗（单阻断）"的范式之争，而后者已被前者全面压制。更尖锐的现实是：该赛道已不是"靶点火爆"，而是"拥挤红海 + 专利悬崖前的卡位战"。全局态势可概括为——一个药王（dupilumab）垄断跨疾病证据与真实世界数据，一群国产 next-gen 在长效化/双抗/适应症上集群突围，一批 biosimilar 在 2031 窗口前置布局。1. 领跑者：Dupilumab（Dupixent，Sanofi / Regeneron）全球首个获批 IL-4Rα 抗体，全人源 IgG4，通过结合 IL-4Rα 同时阻断 IL-4 与 IL-13。2025 年全球净销售额约 178 亿美元（同比 +26%，Q4 单季 49 亿美元，同比 +34%），累计获批适应症 11+ 个，覆盖 AD、哮喘、CRSwNP、EoE、PN、CSU、COPD、BP、AFRS、儿童哮喘等 2 型炎症全谱系。其特征点评：护城河来自"跨疾病证据体系 + 真实世界数据 + Pipeline-in-a-Drug 持续拓展"，后来者短期内无法在广度上复制；其价格（中国约 1508 元/支）已成为市场基准。它是该靶点的"定义者"与"天花板"。2. 中国首个国产：Stapokibart（CM310，康诺亚 Keymed） 2024-09 获批 AD，成为国内首个、全球第二款 IL-4Rα 抗体；同年 12 月获批 CRSwNP，2025-02 获批季节性 AR（全球首个 SAR 适应症）。2025 上半年销售额约 1.7 亿元，已入 2025 医保（价格 1039 元/300mg，为 dupilumab 的 69%）。其特征点评：以"国产替代 + 价格优势 + 快速适应症扩张"切中市场，但适应症广度与长期安全性数据远落后于 dupilumab；其成功验证了国产 IL-4Rα 的工程可行性与商业可行性。3. IL-13 特异性单抗（机制差异化但被压制） Lebrikizumab（礼来，抗 IL-13）与 Tralokinumab（LEO Pharma，抗 IL-13）选择"仅阻断 IL-13"路径，理论优势是保留 IL-4 的生理/修复功能、潜在更低结膜炎风险。其特征点评：在 AD 中与 dupilumab 头对头不占优（疗效与便利性的综合劣势），但在特定人群（如 dupilumab 不耐受结膜炎者）保有细分价值；IL-13 单靶点赛道整体被双阻断范式边缘化，但仍有 ~19 项Ⅲ期非原研试验支撑（礼来 19 项、LEO 14 项领跑）。4. 中国 next-gen 集群（长效化 + 双抗突围）国内已形成"群雄逐鹿"格局，差异化逻辑集中在三方向：资产（公司）阶段差异化特征 SSGJ-611（三生国健） BLA 已受理 Ⅲ期 EASI-75 维持率 96.9%（Q2W）/95.8%（Q4W），主打长期疗效稳定 AK120 曼多奇（康方生物） BLA 已受理 "快速止痒"突出；升级双抗 AK139（IL-4R/ST2）已进入Ⅱ期 Rademikibart（康乃德/先声） BLA 已受理 CBP-201，Q4W 给药直击依从性痛点 MG-K10（麦济生物） BLA 申报宣称"全球首个长效"，Q4W，一年 13 针 vs dupilumab 26 针泰利奇拜（智翔金泰） BLA 已受理布局 6 适应症含 CSU（dupilumab 已进但未饱和） SHR-1819（恒瑞） Ⅱ期结节性痒疹差异化；探索吸入/自免 ADC（IL-4R-Ab 偶联糖皮质激素） IL-4R/TSLP 双抗（信达）早期双通道协同，瞄准呼吸疾病 AK139（康方，IL-4R/ST2） Ⅱ期对标 dupilumab 多靶点协同，覆盖 COPD/哮喘/CSU/AD/PN 其特征点评：国内 10+ 企业扎堆，Ⅲ期占比高达 34.9%，"抗体扎堆"现象显著。突围矛头在于：① 长效化（Q4W/Q8W 提升依从性）；② 多靶点协同（IL-4R/ST2、IL-4R/TSLP 双抗突破单靶点天花板）；③ 新剂型（吸入/局部，改变安全性特征）；④ 差异化适应症（CSU、PN、儿童/青少年）。5. Biosimilar 前置布局（2031 窗口） Samsung Bioepis、Celltrion、Amgen、Sandoz、Biocon 等已前置投入 dupilumab biosimilar，押注 2031 专利悬崖。其特征点评：对创新药企而言，这是"做 biosimilar 仿制跟随"还是"做 next-gen License-out"的战略岔路——前者拼成本与产能，后者拼差异化价值与出海。康诺亚以 23 项登记试验领跑中国非原研管线，已走在海外布局前列。 IL-4 / IL-4Rα 轴竞争分层图谱（2026）药王层（垄断）Dupilumab (Sanofi/Regeneron) — 11+ 适应症, 2025 $17.8B, 跨疾病证据护城河国产首款Stapokibart (康诺亚) — 价格/替代IL-13 单靶点（被压制）Lebrikizumab(礼来)/Tralokinumab(LEO)国产 next-gen 集群（长效/双抗/差异化适应症）SSGJ-611 · AK120 · Rademikibart · MG-K10 · 泰利奇拜 · SHR-1819 · AK139(IL-4R/ST2) · IL-4R/TSLP 双抗Biosimilar 前置（2031 窗口）Samsung Bioepis · Celltrion · Amgen · Sandoz · Biocon差异化窗口：长效化 / 多靶点双抗 / 新剂型 / 空白适应症 — 而非机制 novelty 图：IL-4/IL-4Rα 轴的竞争分层。新进入者难以在"机制"或"广度"上挑战 dupilumab，价值须来自差异化交付。五、专利态势分析 IL-4Rα 的专利态势高度集中于 Sanofi/Regeneron，对后继者构成严峻 FTO 壁垒，但 2031 年前后将出现系统性松动窗口。维度状态核心专利族数量 Regeneron 在 EoE 单一适应症即持有 >25 条专利记录，覆盖美/欧/澳/加/新/以/星等 10+ 司法辖区（2014–2025）；中国登记 5 件（3 个专利族）中国核心专利 CN102197052B（母案）、CN103739711B、CN106267190B（分案）、CN109963577B、CN109789196B 到期窗口首批专利到期 2027；主要竞争窗口 2031；最晚保护延伸至 2042 拥挤度评分依据 10 分制给 9 分——原研化合物/用途专利密织，叠加 10+ 国产在研与 biosimilar 前置，FTO 极难绕开 FTO 评估：在 EoE 等已授权适应症上，Regeneron 的专利网"深且广"，任何新进入者须谨慎导航。但后继者的现实策略是序列差异化——以全新可变区（如 Akeso 以 IgG4 架构、人源化构建体在美/欧/以/印尼/巴西布局 2024–2025 新申请）实现分子结构层面的绕开；并通过新适应症、新给药方案（儿科专属专利为 2024–2025 新一波）寻求方法专利空间。Biosimilar 玩家则明确押注 2031 化合物专利悬崖后的可互换性路径。六、同源靶点与选择性 IL-4 的"选择性"问题本质是与 IL-13 的纠缠，以及"阻断 IL-4Rα 是否应保留 IL-13 信号"的策略取舍。家族成员关系选择性含义 IL-13（IL13，IL-4/IL-13 家族）共享 IL-4Rα；可经 IL-13Rα1/α2 独立信号抗 IL-4 不抑制 IL-13；抗 IL-4Rα 双阻断 IL-4Rα（IL4R，P24394）共有受体亚基抗 IL-4Rα 是"广谱"策略，临床赢家 γc（IL2RG）/ IL-13Rα1（IL13RA1）共受体决定Ⅰ型/Ⅱ型受体分布与细胞类型选择性 IL-5 / IL-31 / TSLP / ST2 其他 2 型/瘙痒通路双抗（IL-4R/TSLP、IL-4R/ST2）协同阻断对象选择性挑战的核心教训：历史上单纯抗 IL-4 单抗（如 pascolizumab）在哮喘临床试验中疗效不足，直接催生了"转攻共享 IL-4Rα 实现 IL-4+IL-13 双阻断"的策略转向。这说明：对 IL-4 轴而言，"选择性 = 仅阻断 IL-4"反而是疗效劣势，而"非选择性 = 双阻断"才是临床赢家。因此后继者的选择性创新不体现在"更纯的 IL-4 阻断"，而体现在更优的给药属性（长效）、更广的协同（双抗）、更局部的安全性（吸入/ topical）。脱靶风险上，抗体类分子本身 off-target 低；真正需警惕的是"过度阻断 2 型轴"带来的生理代价（见第七章）。七、安全性评估 IL-4/IL-13 轴的在体阻断总体耐受良好（dupilumab 长期安全性数据库庞大），但存在明确的靶点或类效应风险，须分级管理。On-target 风险：🟡 中抗寄生虫免疫削弱：IL-4/IL-13 双敲除小鼠（McKenzie et al., JEM 1999）在胃肠道线虫 Nippostrongylus brasiliensis 感染中排虫能力严重受损、IgE 检测不到、嗜酸性粒细胞浸润被消除，并默认向 Th1 表型偏移；单 IL-4 敲除表型较轻但仍有缺陷。这提示全身性阻断该轴会削弱对蠕虫的天然防御——在寄生虫流行区或免疫低下人群中需关注。临床层面 dupilumab 标签含"蠕虫感染"警示。结膜炎（类效应）：dupilumab 在 AD 中结膜炎发生率约 10–20%，是其特征性 AE，机制与眼表 2 型炎症失衡相关。这是"双阻断"无法回避的类效应，后继者（包括 stapokibart）亦须监测，并构成 IL-13 单靶点（保留部分 IL-4 修复功能）的理论差异化点。注射部位反应与嗜酸性粒细胞升高：常见但多为轻中度；偶见嗜酸性粒细胞显著升高（需排除药物性嗜酸综合征/Churg-Strauss 样事件，极罕见）。Off-target 风险：🟡 中（低分子 off-target，高生理后果）抗体分子本身 off-target 结合低，但系统性 2 型轴抑制的间接后果需警惕：① 对感染防御的广谱影响（疱疹病毒再激活风险轻微升高、对部分胞内菌/真菌的 Th1/Th17 代偿需求）；② IL-4 在脑内参与记忆/学习的高级功能（By similarity 注释），长期中枢效应未知；③ 对代谢/心血管的潜在影响（IL-4 与动脉粥样硬化斑块稳定性存在双向证据，非靶向治疗方向）。安全策略核心是：入组排除活动性感染/蠕虫流行区未治疗者，基线及定期眼科评估，长期随访感染与肿瘤事件。八、前沿动态与机会 2024–2026 年该轴的进展集中在"交付形式创新"而非"新机制"：长效化竞赛： MG-K10 宣称 Q4W、一年 13 针，较 dupilumab 26 针直接减半；恒瑞 SHR-1819 等探索更低频给药。半衰期工程（Fc 改造 / 血清白蛋白融合）是国产集群最务实的突围路径。多靶点双抗：康方 AK139（IL-4R/ST2）进入Ⅱ期，信达 IL-4R/TSLP 双抗早期，旨在以单分子协同阻断多 2 型/瘙痒通路，对标 dupilumab 的"跨疾病复制"但剂量与覆盖更优。新剂型探索：恒瑞尝试"可吸入 IL-4R 抗体偶联糖皮质激素"（自免 ADC），若成功将局部给药、改善安全性特征，是真正的给药范式创新。适应症外溢： COPD 获批为市场注入新增量；CSU、PN、BP、AFRS、儿童人群为后继者提供 dupilumab 已验证但未饱和的切口。Biosimilar 时间窗： 2031 专利悬崖前的"黄金数年"，决定国产资产走 License-out 还是仿制跟随。出海（尤其是东南亚、拉美价格敏感市场）是 next-gen 的理性商业化路径。机会窗口判断：机制已验证、市场高速放量，但增量价值来自"更好的交付"而非"更新的靶点"。对创新药企，最优策略是长效化/双抗/新剂型的差异化资产 + 适应症精准卡位 + 早期 License-out；对 biosimilar 玩家，则是 2031 窗口的产能与可互换性布局。九、高引文献推荐 # 文献期刊/年主题推荐理由 1 Hage T, Sebald W, Reinemer P. Crystal structure of the IL-4/receptor alpha chain complex reveals a mosaic binding interface. Cell, 1999 结构（1IAR） IL-4/IL-4Rα 界面原子级基础，高被引（>1000），抗体表位设计基石 2 Wlodawer A, et al. Crystal structure of human recombinant IL-4 at 2.25 Å resolution. FEBS Lett, 1992 结构（1RCB）游离 IL-4 四螺旋束折叠首解，细胞因子结构生物学经典 3 McKenzie GJ, et al. Simultaneous disruption of IL-4 and IL-13 defines individual roles in Th2 responses. J Exp Med, 1999 (PMID 10330435) 体内功能/KO 定义 IL-4/IL-13 冗余与叠加角色，解释阻断轴的安全边界 4 Ong PY, et al. dupilumab (anti-IL-4Rα) for atopic dermatitis. NEJM, 2016/2018 临床验证双阻断范式临床奠基，AD 关键Ⅲ期 5 Dupilumab 哮喘/CRSwNP/EoE 关键Ⅲ期（LIBERTY 系列） NEJM / Lancet / Gastreo, 2018–2023 跨适应症 Pipeline-in-a-Drug 证据体系，适应症拓展范本 6 IL-4/IL-13 in helminth immunity（条件性 KO 系列） Mucosal Immunol, 2015 (PMID 25336167) 安全/机制明确先天 ILC2 来源 IL-4/IL-13 的不可替代保护角色 7 Conjunctivitis 类效应机制研究多个眼科/免疫期刊, 2020–2024 安全性解释 dupilumab 结膜炎机制，指导后继者差异化 8 Stapokibart (CM310) 临床前与临床相关药理/临床期刊, 2024 国产资产国产 IL-4Rα 工程与安全数据范式（PMC11387801） 9 AK139 / IL-4R 双抗临床前康方/Akeso 披露, 2025 双抗前沿多靶点协同阻断的代表性 next-gen 方向 10 IL-4Rα 竞争格局 / biosimilar 窗口分析产业/专利综述, 2024–2026 商业/专利 2031 专利悬崖与出海路径的实务参考主题分布：结构生物学（2）、体内功能与安全（2）、临床验证（2）、国产/双抗前沿（2）、安全性机制（1）、商业专利（1），覆盖 ≥4 个主题维度。阅读优先级：先读 1、3、4 建立"结构-功能-临床"闭环，再读 5、8、9 把握竞争与 next-gen 走向。十、综合评估与策略建议六维评分维度评分说明靶点价值 9/10 "药王"级轴，机制与商业双验证，市场高速放量专利拥挤度 9/10 原研密织 + 10+ 国产 + biosimilar 前置，FTO 极难小分子起点 ❌ 无细胞因子 PPI，临床全为生物药，无小分子进入临床晶体结构 ✅ 有 ~10 个 PDB（1RCB/1IAR/抗体系列），但 0 小分子共晶 Assay 丰富度 🟡 中生物药 assay 成熟，小分子 panel 缺失安全可用性 🟡 中总体耐受好，结膜炎类效应 + 抗寄生虫削弱须管理SWOT 分析优势（Strengths）劣势（Weaknesses）机制因果清晰，被 178 亿美元级资产验证跨疾病可复制（Pipeline-in-a-Drug）生物标志物（TARC/periostin/IgE）成熟抗体工程空间大（表位/序列可绕开）非小分子靶点，化学创新自由度为零赛道极度拥挤，机制 novelty 无增量原研专利密织，FTO 严苛结膜炎类效应难以规避机会（Opportunities）威胁（Threats）长效化（Q4W/Q8W）提升依从性双抗（IL-4R/ST2、IL-4R/TSLP）协同新剂型（吸入/ topical/自免 ADC）空白适应症（CSU/PN/儿童）+ 2031 biosimilar 窗口 dupilumab 广度与真实世界数据壁垒国产集群价格战，医保天花板 2031 后 biosimilar 大幅压缩创新药空间 IL-13 单靶点/口服小分子（其他轴）替代竞争立项建议与里程碑总体立项建议：有条件推荐（针对生物药资产），不推荐（针对小分子资产）。若以"小分子新药"立项，IL-4 直接否决——无起点、无共晶、无临床概念。若立项为抗体/双抗/长效化资产，则应在 dupilumab 已验证的机制上，用"更好的交付"兑现增量价值。差异化策略优先级（推荐矩阵）：机制差异化：优先布局双抗（IL-4R/ST2、IL-4R/TSLP）或长效化改造，而非重复单靶点单抗；避免"单纯抗 IL-4"（历史失败 pascolizumab 已证伪）。适应症差异化：避开 AD 头对头，切入 CSU、PN、儿童/青少年、或呼吸（COPD/哮喘）中 dupilumab 未饱和的细分；优先选择有未满足需求且竞品少的切口。分子设计差异化：以全新可变区实现序列绕开（规避 Regeneron 专利网），并探索吸入/ topical 新剂型改善安全性特征。临床策略差异化：早期规划儿科/长期给药方案专利；评估 2031 前的 License-out（东南亚/拉美价格敏感市场）而非独自商业化。关键里程碑建议：Phase 1 证明长效 PK（Q4W 达标）→ Phase 2 头对头安慰剂 + 与 dupilumab 间接比较（止痒/皮损速度）→ 注册性Ⅲ期选 CSU/PN 等空白适应症 → 同步布局双抗与儿科专利 → 商业端在 2028–2030 窗口完成 License-out 或 biosimilar 联动。一句话结论：机制已封神的 2 型炎症"药王轴"，但小分子不可成药、赛道红海；增量只来自更好的交付（长效/双抗/新剂型/空白适应症），而非更新的机制。数据截至 2026-07-30 | 基于公开披露（UniProt / RCSB PDB / 公司管线与财报 / Phase 3 顶线 / 专利文献）

100 项与 Altrakincept 相关的药物交易

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