Immunex Corp.

安进的故事要从几十年前的几千升尿液说起...01. 尿液中的宝藏EPO促红细胞生成素（EPO） 在正常人体内的含量极低，但在患有严重再生障碍性贫血的患者体内，由于骨髓无法响应造血信号，肾脏会代偿性地过量分泌EPO。 1973年，日本医生Takaji Miyake与芝加哥大学Eugene Goldwasser博士, 建立了合作，从再生障碍性贫血患者，收集了大量的尿液，这批尿液的总量高达2,550升，只为了获得EPO蛋白质。 获得原料后，Goldwasser团队实施了一套极其繁琐的七步提纯程序。根据1977年发表在《生物化学杂志》上的经典论文，该流程包括：离子交换层析，乙醇沉淀，凝胶过滤，吸附层析等步骤。 经过这一系列处理，2,550升的起始原料最终仅产出了8毫克的纯化人促红细胞生成素 。这8毫克物质不仅验证了EPO作为一种激素的物质存在，更为后续的氨基酸测序提供了唯一的物理样本。 尽管Goldwasser为安进提供了关键的起始材料，但他并未获得安进的版税，仅获得了NIH的研究资助。他晚年曾感叹，即使是药物年收入的万分之一也足以让他的实验室资金充裕。02. 应用分子遗传学的创世纪风险投资的催化与科学孤岛的构想 1970年代末，尽管基因泰克通过克隆胰岛素引发了轰动，但基因工程商业化的路径依然迷雾重重。正是在这种背景下，旧金山的风险投资家威廉·鲍伊斯（William K. "Bill" Bowes）开始决心创立一家新企业。 他的愿景是建立一个“基于科学，但由商业主导”的实体 。这种理念成为了安进的基石。不同于当时许多被视为大学实验室延伸的生物技术公司，安进从一开始就被设计为一个致力于成为全产业链制药公司（FIPCO）的商业组织。 1980年4月8日，鲍伊斯集结了六位风险投资家，筹集了20万美元的种子资金，正式注册成立了Applied Molecular Genetics（后缩写为AMGen，最终定名为Amgen）。 温斯顿·萨尔瑟（Winston Salser）与千橡市的地理宿命 如果说鲍伊斯提供了资本的骨架，那么加州大学洛杉矶分校的分子生物学家温斯顿·萨尔瑟（Winston Salser）则提供了安进最初的科学灵魂。萨尔瑟是一位具有创业精神的学者，他不仅在学术界享有盛誉，手握乙肝病毒克隆的早期成果。 接下来就是公司选址问题。萨尔瑟决定将公司设在千橡市（Thousand Oaks）。他的理由：千橡市大致位于加州理工学院、加州大学洛杉矶分校和加州大学圣塔芭芭拉分校这三所主要研究型大学的中间点，便于吸纳学术人才。 此外，萨尔瑟看中了千橡市廉价的住房。这一看似简单的选址决策，产生了长达数十年的二阶效应。安进没有选择当时生物技术扎堆的南旧金山或波士顿剑桥，而是选择了一个相对孤立的郊区。这种地理上的隔离无意中培育了一种“科学孤岛”的文化心态 。在这个封闭的生态系统中，安进的科学家们不像硅谷同行那样频繁跳槽或交换信息，而是形成了一种极高的内部凝聚力和对公司知识产权的激进保护意识。“生物技术先生”的入局：乔治·拉斯曼（George Rathmann） 有了资金、科学顾问和地点，公司仍缺一位能够统领全局的CEO。需要一位既懂科学又懂商业管理，且能驾驭这些顶级科学家自负性格的领袖。他们的目光投向了雅培制药的乔治·B·拉斯曼（George B. Rathmann）。 拉斯曼是一位拥有普林斯顿大学物理化学博士学位的科学家，同时也是一位在3M和雅培历练多年的企业高管。起初，拉斯曼对加入一家只有几名员工的初创公司犹豫不决。雅培为了留住他，甚至提议让他领导内部新成立的生物技术部门 。与此同时，Biogen的投资人Moshe Alafi也向他伸出了橄榄枝，邀请他运营Biogen的美国业务 。 最终，拉斯曼选择了安进，原因在于初创公司提供的自由与控制权是雅培无法比拟的。 作为离职谈判的一部分，或者说是为了增强他对新公司的信心，拉特曼促成了雅培实验室对安进进行百万美元的股权投资。这在当时是非常罕见，一家大型制药公司不仅放行其高管去竞争对手（尽管当时尚不构成直接竞争）那里任职，还提供了启动资金。    加上Tosco Corporation（一家石油公司，安进早期对采油技术有兴趣）的投资，使得安进在IPO之前的私募融资总额达到了约1900万美元。这笔资金为安进提供了比一般初创公司更长的跑道。 然而，他的加入带有一个在当时极具颠覆性的先决条件：科学顾问委员会（SAB）必须直接向CEO汇报，而不是向董事会汇报。 拉斯曼对此态度强硬：“我绝不会让科学顾问委员会向董事会汇报，然后告诉董事会我干得有多糟糕。如果他们不向我汇报，这事儿我就不干了” 。 1980年，拉斯曼正式成为安进的首任CEO和第4号员工。他那标志性的大胡子、极具感染力的个人魅力以及对科学的深刻理解，为他赢得了“生物技术先生”（Mr. Biotech）的称号，并奠定了安进早期的基调。创始人的牺牲：萨尔瑟的离去 随着拉斯曼开始将安进正规化，公司治理的第一次危机随之而来。拉斯曼需要绝对的战略主导权，而作为联合创始人且个性鲜明的温斯顿·萨尔瑟逐渐成为了管理上的掣肘。斯曼发现自己必须解雇那个当初将他招募进公司的人——温斯顿·萨尔瑟。 萨尔瑟的离去虽然痛苦，但它确立了安进“任务至上”的冷酷实用主义文化。03. 科学的豪赌——促红细胞生成素（EPO）的克隆传奇寻找能落地的项目 到了1983年，安进虽然通过CFO戈登·宾德（Gordon Binder）主导的IPO筹集了4230万美元，并拥有了185名员工，但公司仍处于烧钱阶段，且缺乏核心商业产品 。在安进成立初期，公司的战略方向并不清晰。曾尝试过多种看似离奇的项目，包括利用微生物从页岩中提取石油、克隆萤火虫的荧光素酶基因，甚至试图通过基因工程加速鸡的生长，甚至在大肠杆菌中生产靛蓝染料（这一成果虽然登上了《科学》杂志封面，但并无巨大的商业价值）。 然而，拉斯曼敏锐地意识到，生物技术的真正潜力在于人类治疗领域，特别是利用重组DNA技术生产人体自身微量存在的蛋白质。 在安进的早期历史上，最为浓墨重彩的一笔是对红细胞生成素（Erythropoietin, EPO）基因的搜寻与克隆。EPO是一种由肾脏产生的激素，负责刺激骨髓生成红细胞。早在1906年，科学家就推测了这种物质的存在，但在长达半个多世纪的时间里，由于其在人体内的含量极低，无人能够成功分离或克隆它 。 芝加哥大学Eugene Goldwasser博士耗费了数十年时间，试图从数千升再生障碍性贫血患者的尿液中纯化EPO。虽然他在1977年成功纯化出了毫克级的蛋白质，但由于尿液中的杂质和产量限制，这一路径无法转化为治疗手段。 然而，科学上的挑战是SSS级的。 EPO在人体内的含量微乎其微，蛋白质序列仅被部分破解，而其基因则隐藏在人类基因组的百万个片段中，如同大海捞针。林福坤（Fu-Kuen Lin）的背水一战 寻找EPO基因的重任落在了一位来自中国台湾的研究员林福坤（Fu-Kuen Lin）博士身上 。林福坤采取的策略，至今仍被视为分子生物学历史上最大胆的赌博之一。 在当时，克隆基因的标准方法是使用“最佳猜测”寡核苷酸探针。由于遗传密码具有简并性（即多种密码子可以编码同一种氨基酸），研究人员通常会根据蛋白质的氨基酸序列，猜测最可能的DNA序列来设计探针。这种方法虽然稳妥，但一旦猜测错误，探针就无法与目标基因结合。 林福坤拒绝了这种办法。他选择了一种极其激进的策略：使用全简并寡核苷酸探针 。 这一技术赌博的核心在于：林福坤设计了混合探针，这些混合物包含了所有理论上可能编码EPO特定片段的DNA序列组合。其中一个混合物包含了上百种不同的23核苷酸序列 。另一组则使用了混合的20聚体和17聚体探针。 这种逻辑是建立在暴力概率学之上的：虽然混合物中有百种序列是无用的垃圾，但必然有一种是与EPO基因完美匹配的。大多数同行认为，如此复杂的探针混合物会产生巨大的背景噪音，导致非特异性结合，从而使得识别正确的克隆变得不可能 。 在经历了数月令人绝望的阴性结果和不确定性后，1983年底，简并探针终于在底片上留下了微弱但确定的阳性信号。林福坤成功分离出了人类促红细胞生成素的基因。 它标志着安进从一家投机性的初创公司转变为掌握重磅炸弹资产的制药新贵。该基因被确认包含在一个5.4kb的HindIII-BamHI片段中，由五个外显子和四个内含子组成 。04. 麒麟合资与专利堡垒麒麟-安进合资公司：穿越死亡之谷的生命线 尽管科学上取得了巨大突破，但1984年的安进却面临着严峻的财务危机。克隆基因只是第一步，后续的工艺开发、临床试验和FDA审批需要巨额资金，而IPO筹集的资金已所剩无几。 1984年5月，为了避免在产品上市前破产，安进与日本啤酒巨头麒麟控股（Kirin Holdings）达成了一项具有历史意义的合作 。 交易结构与救命稻草：实体：成立麒麟-安进公司，双方各持股50% 。条款：麒麟提供了千万美元的现金（这在1984年是一笔巨款）以及源自啤酒酿造的发酵技术专长。安进则注入了EPO的知识产权和技术 。 权益分配：Kirin-Amgen持有知识产权。它将日本及部分亚洲市场的营销权许可给麒麟（通过协和麒麟），将美国和其他地区的营销权许可给安进 。 这次合资不仅仅是一次注资，它是安进的生命线。它资助了Epogen（依泊汀α）的全球开发，并随后扩展到资助Neupogen（非格司亭）、Neulasta和Aranesp的开发 。这个影子银行式的合资企业成为了制药史上最成功的跨国合作之一，支撑安进度过了最为脆弱的成长期。专利堡垒与商业化 获得了资金和基因后，安进做出了另一个关键决定：将EPO基因转染到中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中。这是一个至关重要的科学决策，因为只有哺乳动物细胞才能对蛋白质进行正确的糖基化（添加糖链），而这对于EPO在体内的生物活性是必不可少的 。 最终产品Epogen于1989年6月1日获得FDA批准 。它成为了生物技术史上最成功的药物之一，彻底改变了透析患者的生存质量。 林福坤的“全简并探针”策略还带来了意想不到的法律红利。在随后著名的安进VS中外制药专利诉讼中，法院维持了安进专利的有效性。法院认为，林福坤使用独特探针策略成功分离基因的过程，构成了发明的核心“构思”（conception），这使得安进得以确立极其广泛的专利保护范围。 这场诉讼的结果不仅决定了EPO市场的归属，也为整个行业的知识产权保护确立了判例。 遗传研究所（GI）及其合作伙伴中外制药（Chugai）虽然在基因克隆上落后，但他们拥有纯化天然EPO蛋白的专利，并主张他们对EPO蛋白拥有优先权。安进则持有涵盖编码EPO的DNA序列及宿主细胞的专利。 1991年，美国联邦巡回上诉法院作出了最终裁决，这一判决彻底巩固了安进的市场垄断地位。 构思需要基因（Conception Requires the Gene）： 法院裁定，对于像基因这样的化学物质，仅由其编码的蛋白质来定义并不构成完整的“构思”。构思只有在基因被实际分离并确定其结构时才算完成。由于林福坤是第一个利用全简并探针成功分离基因的人，安进拥有无可争议的优先权 。 起始材料的独创性： GI试图辩称，使用CHO细胞生产蛋白的过程是显而易见的。然而，法院支持了安进的观点，即安进专利中权利要求4所述的“转染了EPO基因的宿主细胞”本身就是一种新颖的、非显而易见的“起始材料” 。这意味着，任何竞争对手如果想生产重组EPO，都必须使用安进专利覆盖的起始材料，从而构成侵权。 法院还发现，GI所披露的方法并不足以使该领域的普通技术人员在不进行过度实验的情况下复制其结果，因此其专利的实施例效力被否定 。 这一判决实际上使安进得以独享Epogen及随后的长效版Aranesp（达依泊汀）带来的巨额利润，直至专利期满。05. 崛起10亿美元双巨头的崛起与财务质变（1990-1992） 1990年代初，安进公司的命运完全系于两个蛋白质：红细胞生成素（EPO）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。Epogen已于1989年获得FDA批准用于治疗透析患者的贫血，而1991年2月Neupogen的获批则标志着安进正式拥有了“双引擎”驱动的商业模式。 Neupogen是一种重组人粒细胞集落刺激因子，主要用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症。与Epogen不同，Epogen的非透析权利被许可给了强生公司，而安进保留了Neupogen在美国的更广泛商业权利。这一策略差异使得Neupogen的利润率对安进而言极具吸引力。 1991年至1992年间，Neupogen的市场渗透率极高。临床数据显示，Neupogen能显著缩短发热性中性粒细胞减少症的持续时间，从而减少癌症患者的住院天数和抗生素使用。到1992年，Epogen和Neupogen的合并销售额突破了10亿美元大关，这是一个里程碑式的数字，标志着生物技术药物具备了与传统小分子药物比肩甚至超越的盈利能力。 1992年1月2日，安进公司被正式纳入标准普尔500指数（S&P 500），成为首家获此殊荣的生物技术公司。这一事件具有极高的象征意义和实质影响：象征意义：它标志着生物技术行业从“投机性概念股”正式转变为美国经济的支柱产业。06. 内战——安进与强生的仲裁风云 与强生公司的斗争是一场残酷的内战。这场冲突不仅关乎数亿美元的赔偿，更重新定义了美国EPO市场的格局。1985年许可协议的祸根 1985年，处于资金困境的安进与强生旗下的Ortho Pharmaceutical签署了一项许可协议。协议规定：安进保留EPO在透析市场的独家销售权（产品名：Epogen）。强生（Ortho）获得EPO在非透析市场的独家销售权（产品名：Procrit），主要包括癌症化疗引起的贫血和手术围术期贫血。在当时，透析是EPO的主要应用场景。然而，随着临床实践的发展，非透析市场的潜力逐渐爆发，且两个市场之间的界限开始模糊。“溢出”现象与仲裁爆发 冲突的焦点在于 Procrit 被销售到了透析市场。安进发现，强生通过捆绑销售和价格折扣，促使医院和诊所购买Procrit用于透析患者，这被称为“溢出”销售。1995年，安进正式提起仲裁，指控强生实质性违反了许可协议，不仅未能阻止溢出，反而通过营销手段积极推动Procrit进入安进的保留市场。1998年的关键裁决与赔偿 经过三年的激烈取证和辩论，仲裁员在1998年做出了关键裁决：违约认定：仲裁员认定强生的行为构成了违约，其向透析市场的销售并非完全无意，部分是出于营销策略的驱动。损害赔偿：1998年10月，仲裁员裁定强生需向安进支付约1.64亿美元的损害赔偿，以弥补早期违规销售造成的损失。法律费用：随后在2000年1月，仲裁员进一步裁定安进有权收回约7750万美元的法律费用和仲裁成本，因为安进是仲裁的“胜诉方”。溢出审计机制 仲裁并未终止双方的合作，而是建立了一套复杂的溢出审计机制。根据该机制，双方必须定期审计销售记录。如果强生的Procrit被发现用于透析患者，强生必须将这部分销售的利润补偿给安进。这一机制虽然繁琐，但有效地保护了安进在透析领域的垄断利润，同时也允许强生继续经营其庞大的肿瘤业务。07. 寻找第三个重磅炸弹的失败尝试 在Epogen和Neupogen取得巨大成功后，安进在整个90年代中期至后期都在极力寻找第三个支柱产品。然而，这一时期充满了昂贵的失败，被业界称为“第三个药物诅咒”。Synergen收购与Sepsis（败血症）的溃败 1994年11月，安进宣布以每股9.25美元的现金，总价约2.54亿美元收购Synergen公司 。 战略动机：Synergen的核心资产是Antril（anakinra），一种重组人白介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）。当时，Antril被寄予厚望用于治疗败血症（Sepsis）。尽管Synergen在1993年的III期临床试验中失败，导致股价暴跌，但安进认为凭借其强大的临床开发能力可以扭转乾坤。 科学误判：败血症的病理生理学极其复杂，涉及多种细胞因子的“风暴”。单纯阻断IL-1通路被证明不足以逆转败血症的致死进程。安进接手后进行的后续试验同样未能证明Antril在败血症中的生存获益。 后果：这次收购在当时引发了股东诉讼，并在商业上被视为一次失败。Antril最终以Kineret的商品名上市治疗类风湿性关节炎，但其市场表现远逊于后来的TNF抑制剂。Leptin（瘦素）：从肥胖症圣杯到幻灭（1995-1999） 1995年，安进以千万美元的首付款从洛克菲勒大学获得了Leptin（瘦素）的独家许可，这是一场针对肥胖症治疗的高调赌博。 科学背景：在ob/ob小鼠模型中，瘦素的缺失导致极度肥胖，而补充瘦素能使其恢复正常体重。安进假设人类肥胖也是由瘦素缺乏引起的。 JAMA 1999年研究：1999年发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的关键II期临床试验结果令人失望。研究涉及皮下注射不同剂量的重组甲硫氨酰人瘦素。 结果显示：大多数肥胖人类并非瘦素缺乏，而是瘦素抵抗（Leptin Resistance），其体内瘦素水平本来就很高。外源性补充瘦素未能产生具有统计学意义或临床意义的普遍体重减轻，仅在极高剂量下有微弱效果，且伴随注射部位反应 。 安进于1999年终止了Leptin作为普通减肥药的开发。这不仅是数亿美元研发投入的损失，也打击了安进在代谢疾病领域的信心。MGDF：免疫原性的灾难（1998） 安进原本计划推出聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子（PEG-rHuMGDF），作为其血液学管线的第三块拼图（红细胞、白细胞、血小板）。MGDF旨在刺激血小板生成，用于化疗引起的血小板减少症。 在临床试验中，部分健康志愿者和患者产生了针对PEG-rHuMGDF的中和抗体。由于该重组蛋白与人体内源性血小板生成素（TPO）序列高度相似，这些抗体发生了交叉反应，中和了人体自身的TPO。 这导致了反常的、严重的、持续性血小板减少症。原本试图治疗低血小板的药物，反而导致了更严重的低血小板。1998年，安进被迫终止了该项目。这一事件成为生物制药界关于蛋白质免疫原性风险的教科书案例，也迫使安进在后来开发Nplate（romiplostim）时，采用了完全不同的肽体（peptibody）结构以避免序列同源性。 Infergen：商业策略的失误（1997） 1997年10月，安进推出了Infergen（干扰素alfacon-1）用于治疗丙型肝炎。Infergen是一种共有序列干扰素，通过基因工程设计，汇集了多种天然干扰素亚型的特征，理论上具有更强的抗病毒活性。尽管科学上具有创新性，但Infergen在市场上惨败给先灵葆雅（Schering-Plough）的Intron A和罗氏的Roferon-A。 给药便利性：竞争对手迅速推出了长效的聚乙二醇化干扰素（Peg-Intron, Pegasys），只需每周注射一次，而Infergen需要每周三次。治疗丙肝的金标准是干扰素联合利巴韦林。先灵葆雅拥有利巴韦林的专利，并将其与自家的干扰素捆绑销售，安进无法获得利巴韦林的稳定供应，导致医生无法开具Infergen的联合处方。 数据：1998年，Infergen的全年销售额仅为1580万美元，这对于一家习惯了十亿级产品的公司来说是微不足道的。 08. 竞争产品分析——Neupogen vs. Leukine 在G-CSF领域，安进的Neupogen（非格司亭）与Immunex公司（后被Berlex/Bayer销售）的Leukine（沙格司亭，sargramostim）展开了激烈的竞争。这也是G-CSF与GM-CSF之间的路线之争。药理机制的差异 Neupogen (G-CSF)：特异性刺激中性粒细胞的前体，谱系较窄，作用精准。Leukine (GM-CSF)：刺激粒细胞和巨噬细胞，谱系更广 。安全性与耐受性的决定性差异 临床试验和真实世界数据表明，Neupogen在安全性上具有显著优势，这是其赢得市场份额的关键原因。 副作用对比：Leukine：与更高频率的发热、骨痛、肌痛以及液体潴留（如水肿、胸腔积液）相关。在一项对比研究中，GM-CSF组的发热性中性粒细胞减少症、输血需求和静脉抗生素使用率均高于G-CSF组。Neupogen：主要的副作用是骨痛，但通常轻微且可控。其致热原性显著低于Leukine。 市场结果：由于医生更倾向于选择副作用更少、患者耐受性更好的药物，Neupogen迅速占据了绝大多数市场份额。数据显示，Neupogen在美国的市场份额远超Leukine，后者仅占据极小部分（<3%） 。 特征 Neupogen (Filgrastim) Leukine (Sargramostim) 优势方 类型 G-CSF GM-CSF Neupogen 主要副作用 骨痛 (Bone Pain) 发热、骨痛、液体潴留 Neupogen 市场份额(90年代) 绝对主导 (>90%) 边缘化 (<5%) Neupogen 医生偏好 高 (耐受性好) 低 (副作用多) Neupogen09. 专利战争第二幕——Amgen v. TKT（基因激活案） 1990年代末，安进面临了一次技术上的降维打击威胁。 Transkaryotic Therapies (TKT) 公司（及其合作伙伴Hoechst Marion Roussel）开发了一种名为“基因激活”的技术，试图绕过安进的专利壁垒。技术争议的核心 安进的专利权利要求通常涵盖通过“外源性DNA”序列在宿主细胞中表达的EPO。安进的方法：将人类EPO基因克隆出来，插入载体，再转染到CHO细胞中。EPO基因对于CHO细胞来说是“外源”的。TKT的方法：TKT不插入EPO基因本身。他们在人类细胞中，通过同源重组技术，将一个强启动子（病毒启动子）插入到细胞原本沉默的内源性EPO基因上游，从而“激活”了细胞自身的EPO基因 。TKT辩称，他们生产的EPO源自“内源性DNA”，因此不侵犯安进关于“外源性DNA”产生的EPO的专利。诉讼进程与结果（美国地区） 安进于1997年4月15日提起诉讼。这不仅仅是一场侵权官司，更是对生物技术专利范围定义的挑战。 法院需要解释“非天然存在”、“脊椎动物细胞”等术语的含义。尽管TKT的技术路径不同，但法院最终倾向于认定其产品在功能和结构上与安进的专利产品没有实质性差异。判决：经过漫长的审理（直至2001年联邦法院最终确认），安进成功地让法院判定TKT的产品侵权。 法院认为，尽管TKT使用了内源基因，但在操作过程中引入的外源启动子序列和细胞培养环境，使得最终产品仍落入安进专利的保护范围。这场胜利至关重要，它封堵了竞争对手通过“技术微调”来规避生物药专利的路径，确保了安进在EPO专利2004年到期前的绝对垄断。10. 研发的曙光——OPG/RANKL通路的发现 尽管90年代中后期的临床管线频频失利，但在基础研究实验室里，安进正在酝酿下一个十年的辉煌。 OPG与RANKL的发现 1990年代中期，安进的研究人员（包括William Boyle博士）利用新兴的基因组学技术（EST数据库），发现了一种由成骨细胞分泌的新蛋白，它能抑制破骨细胞的形成。他们将其命名为骨保护素护骨素（Osteoprotegerin, OPG）。 随后，研究团队进一步发现了OPG的配体，即RANKL。他们阐明了骨生物学的核心机制：RANKL与破骨细胞前体上的RANK受体结合，刺激骨吸收；而OPG作为天然的“诱饵受体”，通过结合RANKL来阻断这一过程。从蛋白到抗体：Denosumab的诞生 最初，安进尝试直接开发重组OPG蛋白作为药物。然而，吸取了MGDF免疫原性的惨痛教训，以及考虑到重组蛋白的半衰期问题，安进决定改变策略。 利用从Abgenix（后被安进收购）获得的小鼠技术（XenoMouse），开发了一种全人源单克隆抗体，专门针对RANKL。这个抗体最初被称为AMG 162，后来被命名为Denosumab（地舒单抗）。虽然其获批上市要等到2010年（Prolia/Xgeva），但其关键的发现、靶点验证和早期抗体筛选工作均完成于1990年代末。这是安进内部研发在那个动荡十年中结出的最硕大的果实。 到2000年，安进已经是一个庞然大物...(未完)

今年11月，美国及欧洲的生物医药行业共发生25起融资事件，融资规模达15.96亿美元（约112.6亿人民币），其中值得关注的有：人工智能药物领域仍是热点：11月，多家AI药企业获得大额融资，如融资1亿美元的Iambic，融资1.06亿美元的Profluent，延续了今年以来，AI领域作为Biotech行业融资热点的趋势；前沿技术路线与新靶点受到关注：11月，诺奖得主创办的invivoCAR-T药物公司Azalea、分子胶公司QuarryThera、分子门控药物公司GateBio等前沿技术企业均获得大额融资。1、BraveheartBio：背靠恒瑞，志在百亿市场的心脏病药企11月5日，BraveheartBio宣布完成1.85亿美元A轮融资，投资人包括AndreessenHorowitz（a16zBio+Health）、Forbion、OrbiMed、EnavateSciences（PatientSquareCapital旗下平台）和FrazierlifeSciences等机构跟投。BraveheartBio于2024年在美国特拉华州设立，是一家NewCo.公司：今年9月，BraveheartBio与恒瑞医药达成协议，恒瑞医药将HRS-1893在除中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给BraveheartBio，为此，BraveheartBio的支付对价为：（1）公司将向恒瑞医药支付6500万美元首付款（含3250万美元现金和等值3250万美元的BraveheartBio公司股权）；（2）完成技术转移后的1000万美元近期里程碑款；（3）恒瑞医药还将收取最高可达10.13亿美元的与临床开发和销售相关的里程碑付款；（4）相应的新药上市后销售提成。此外，恒瑞医药将与BraveheartBi设立联合管理委员会，以协调许可产品在全球范围内的开发和商业化。HRS-1893是一种心肌肌球蛋白（Myosin）选择性可逆抑制剂，可通过抑制心肌肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，从而抑制心肌过度收缩，减少左心室肥厚并改善舒张期松弛。HRS-1893目前正处于III期临床开发阶段，用于治疗梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）。最近在2025年欧洲心脏病学会大会上，恒瑞公布的关于BHB-1893在oHCM中的早期数据表明，在治疗开始后的几天内，左心室流出道压差迅速降低，射血分数（EF）暴露反应曲线较浅，安全性曲线支持简单的给药方案。HCM是最常见的罕见疾病之一，在美国每500人中就有1人感染，市场空间广阔，但目前全球仅有1款同靶点药物百时美施贵宝的药物Camzyos获批上市，Camzyos上市后9个月销售额达8.43亿美元。早期数据显示，HRS-1893具备快速起效、血流改善显著和简便给药方案三大优势，有望改善现有药物如Camzyos存在的剂量复杂性和服药依从性问题。此外，非阻塞型HCM占总患者约1/3，目前无药物成功完成临床三期试验，BHB-1893若能切入该领域，将打开全新细分市场，具有“first-in-class”潜力。首席执行官TravisMurdoch在业内有10多年的生命科学投资、运营管理及临床医学经验，曾创建HI-Bio并担任CEO（被百健以18亿美元收购），之前他是MonographCapital的合伙人，亦曾担任ThirdRockVentures的负责人和麦肯锡公司的顾问。首席开发官MicheleAnderson在药物开发和监管战略方面拥有超过25年的经验，曾牵头过5款心血管新药的上市审评；首席财务官PaulRickey，曾担任AlpineImmune的首席财务官（被Vertex收购），曾三次把Biotech公司送上纳斯达克。2、AAVantgardeBio：安进支持的眼科基因疗法企业11月3日，AAVantgardeBio宣布完成1.41亿美元的B轮融资。本轮融资由SchrodersCapital、AtlasVenture和Forbion共同领投，安进风险投资公司、AthosCapital、CDP、ColumbiaIMC、NevaSGR、SixtyDegreeCapital、XGenVenture和WillettAdvisors等机构跟投。AAVantgardeBio成立于2021年，是一家眼科领域的基因疗法公司，由生命科学风投机构SofinnovaPartners孵化设立。AAVantgarde拥有两个专有的基于AAV的基因递送平台：一个是基于DNA重组技术的AAV双杂交平台，一个是基于蛋白质反式剪接技术的AAV内含肽平台。通过双载体AAV或者AAV内含肽这种方式，AAVantgarde有潜力突破AAV载体本身搭载量小的局限性，为AAV基因疗法打开更广的市场。目前，AAVantgardeBio利用两个技术平台推进针对眼科疾病的基因治疗管线：（1）基于AAV双杂交平台技术的AAV基因治疗产品开展的Usher综合征1B型相关性视网膜色素变性(Usher1B)的基因治疗临床试验；（2）基于AAV内含肽平台技术的AAV基因治疗产品开展的Stargardt病的基因治疗临床试验。上述两个项目均涉及使用成对病毒将较大基因片段的不同部分递送到靶细胞中。3、SolveTherapeutics：默克支持的ADC药物公司11月7日，SolveTherapeutics宣布完成1.2亿美元的融资。本轮融资由Yosemite领投，Abingworth、AllyBridgeGroup、BCapital、BalyasnyAssetManagement、Merck&Co.、SymBiosis、AlexandriaVenture、AyurMayaCapital、DCGlobalVentures、GeneralAtlantic和SurveyorCapital等机构跟投。SolveTherapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，专注于为实体肿瘤恶性肿瘤开发一流的抗体药物偶联物（ADC）。传统ADC通常面临与有效载荷疏水性相关的限制，包括次优药代动力学和血浆稳定性，这可能会损害安全性和有效性。Solve专有的CloakLink™技术旨在掩盖ADC有效载荷的疏水性，从而增强血浆稳定性，改善药代动力学，降低毒性，并有效杀死肿瘤细胞。公司药物SLV-154和SLV-324目前正处于实体瘤患者的临床一期试验中。两者都利用CloakLink™平台和靶向抗体，与新颖的诊断方法配对，以实现精确的患者选择。公司首席执行官DaveJohnson拥有丰富的行业经验，曾担任AcertaPharma的CEO（被阿斯利康以70亿美元收购）和VelosBio的CEO（被默沙东以28亿美元收购），此前曾在Calistoga（被吉利德收购）、Gloucester（被新基收购）、MLMN（被武田收购）、Immunex（被安进收购）等药企任职，从业以来，他已经筹集了超过7亿美元的生物制药资本，并完成了价值超过100亿美元的交易。此外Johnson先生还担任Aura、Palleon制药和LengoTherapeutics（被BPMC收购）的董事会成员。4、ArtiosPharma：默克、辉瑞、诺华支持的肿瘤药企11月7日，ArtiosPharma宣布完成1.15亿美元D轮融资，本轮融资由SVHealthInvestors和RACapital共同领投，JanusHenderson、AnderaPartners、AvidityPartners、EQTLifeSciences、Invus、IPGroup、MVentures、NovartisVenture、OmegaFunds、PfizerVentures、PiperHeartland、Sofinnova、SchrodersCapital等机构跟投。ArtiosPharma成立于2016年，主要致力于研发针对DDR的新一代靶向癌症治疗药物，其针对NA损伤应答（DNADamageResponse，DDR）技术平台的发展潜力在业内已经得到了诸多认可。Artios团队由发明首个PARP抑制剂（后由阿斯利康商业化为Lynparza）的科学家创立，深耕DDR多通路靶点，不仅局限于合成致死（syntheticlethality），还覆盖复制压力（replicationstress）等创新机制。目前，公司有三个在研管线：（1）alnodesertib：一款一类（first-in-class）的口服抗癌药，选择性靶向ATR通路，在不损害正常细胞的情况下，诱导癌细胞DNA损伤，目前处于临床二期试验，适应症为胰腺癌，该项目最近获得美国FDA快速通道指定。2025年4月，公司在AACR会议上发布了STELLA1/2a期试验结果，在推荐2期剂量下，alnodesertib与低剂量伊立替康联合使用，在ATM阴性实体瘤患者中证实了50%的总体反应率。目前还没有专门针对肿瘤存在ATM缺陷的患者的批准疗法，在这一人群中，alnodesertib在八种不同的实体瘤中表现出持久的反应。（2）ART6043：一款潜在first-in-classPolθ抑制剂，目前处于临床二期试验，针对接受PARP抑制剂的BRCA突变HER2阴性癌症患者。2025年9月，公司在ESMO大会上，发布了ART6043的1/2a期研究结果，数据显示药物有吸引力的耐受性、预期的PK/PD活性和有前景的临床信号。此外，公司还在推进一项first-in-class且高度差异化的DDR抑制剂抗体药物偶联物（DDRi-ADC），并预计在2026年第一季度公布一个主要候选药物。对外合作方面，公司先后与多家大公司达成合作：（1）2020年12月，公司与德国默克公司达成一项战略合作协议，以在未来三年内发现和开发多款精准肿瘤药物。默克公司有权选择独家开发多达8个靶标化合物。如果默克选择行使该期权，则需支付两位数的期权费，Artios有资格获得每个靶标最多8.6亿美元的收益；（2）2021年4月，公司与诺华达成总价值13.2亿美元合作协议，进行DDR靶点发现和验证，以增强诺华的放射性配体疗法（RLT）。根据该协议Artios将获得2000万美元预付款和高达13亿美的潜在里程碑付款。在融资方面，此前公司已经完成三轮融资：（1）2016年，公司宣布完成3320万美元的A轮融资。（2）2018年，公司宣布完成了8400万美元拿的B轮融资。本轮融资由AnderaPartners和LSP（LifeSciencesPartners）领投，PfizerVentures、NovartisVentureFund等机构跟投；（3）2021年，公司宣布完成1.53亿美元的C轮融资。本轮融资由OmegaFunds和TCGX共同牵头，AvidityPartners、Invus、DeepTrack、SofinnovaPartners、TetragonFinancial、RTWInvestments、SoleusCapital、PiperHeartland、CaaSCapital等机构跟投。5、AspenNeuroscience：吉利德支持的IPSC疗法药企11月20日，AspenNeuroscience宣布完成1.15亿美元的C轮融资。本轮融资由OrbiMed、ARCHVenture、FrazierLifeSciences和RevelationPartners共同领投，MedicalExcellence、S32、AxonVentures、LYFECapital、LifeForceCapital、吉利德旗下公司Kite、BalyasnyAsset、Cormorant、PrebysVentures等机构跟投。AspenNeuroscience成立于2018年，是一家专注于开发基于iPSC的个体化再生疗法企业。围绕iPSC疗法，公司自主搭建的三大核心技术平台：（1）智能化制造平台：通过患者皮肤细胞活检生成iPSC，分化为DANPC，并结合机器学习与基因组学技术进行全程质控，确保细胞产品的高质量与一致性。（2）自体细胞治疗平台：利用患者自身细胞开发自体疗法，避免免疫排斥反应，无需长期使用免疫抑制剂。（3）专有细胞移植装置与手术系统：专有细胞递送系统结合MRI引导与亚毫米级精度注射技术，实现微创手术与简化临床流程。公司的核心药物ANPD001已获得美国FDA快速通道资格，正在开展针对帕金森疾病的I/IIa期临床试验，药物流程如下：（1）首先从患者手臂采集一小块皮肤组织，提取成体细胞后，在实验室中将其重编程为iPS细胞即诱导多能干细胞；（2）随后，将重新编程后的干细胞被定向分化为多巴胺能神经前体细胞——这正是帕金森病患者大脑中逐渐死亡的关键神经元；（3）最后，通过专有移植装置，将新生的神经元精准递送到大脑特定区域，替代受损细胞，恢复多巴胺分泌功能。最新公布的六个月随访数据显示，ANPD001不仅安全性良好，未使用免疫抑制剂的情况下仍表现出良好耐受性，而且在多项临床症状评估中显示出改善趋势。更值得关注的是，公司已启动第三队列研究，首次采用冻存型、即用型商业化制剂。在一级市场，公司已经完成三轮融资：（1）2018年，公司完成了650万美元的种子轮融资，本轮融资由DomainAssociates和AxonVentures领投，AlexandriaVenture、ARCHVenture、OrbiMed和Section32等机构跟投；（2）2020年，公司完成了7000万美元的A轮融资，本轮融资由OrbiMed领投，ARCHVenturePartners、FrazierHealthcarePartners、DomainAssociates、Section32和SamAltman等跟投；（3）2022年，公司完成了1.47亿美元的B轮融资，本轮融资由谷歌Ventures、LYFECapital、Revelation共同领投，ADIA、EDB、MELLON、LifeForceCapital、MedicalExcellence、MiraeAsset等机构跟投。6、IambicTherapeutics：英伟达投资的AI新药公司11月10日，IambicTherapeutics宣布完成1亿美元的融资。本轮融资投资人有Abingworth、Alexandria、Alumni、ARK、Ascenta、Catalio、EverbrightBiofund、FreeflowVentures、IlluminaVentures、Mubadala、PegasusTech、卡塔尔投资局、Regeneron、红杉资本、TaoCapitalPartners、TerraMagnum、WilsonSonsiniGoodrich&Rosati等机构。Iambic成立于2019年，是一家用AI技术研发小分子药物的生物制药企业。Iambic将最先进的、基于物理的机器学习和实验自动化相结合，开发了一个基于物理的AI技术算法驱动的高通量试验平台，不仅能够识别具有疗效和安全性的新分子，还可以揭示新分子的特性，如目标分子的效应、毒性特征以及分子在体内的移动和相互作用方式。目前，Iambic开发了四种由AI发现的分子，其中两个主要在研管线IAM-H1和IAM-C1将有望于明年进入I期临床试验阶段。此外，Iambic的管线项目还包括变构抑制剂和变构PPI（蛋白质-蛋白质相互作用）抑制剂的研发。（1）IAM-H1：一种选择性小分子抑制剂，能够有效针对所有已知的HER2致癌形式，包括EGFR中的罕见突变——20号外显子插入突变，；（2）IAM-C1：一种针对CDK2和CDK4的小分子抑制剂，可选择性抑制CDK2/4，同时保留其他正常的CDK（包括CDK1、CDK6和CDK9）。其临床前研究数据显示，与已获批的CDK4/6抑制剂相比，IAM-C1表现出良好的疗效和耐药性，并且能够以最小剂量给药，进而减少药物毒性和副作用，从而提高安全性。2023年10月，公司宣布了与英伟达在AI技术方面达成合作。英伟达的计算技术是许多AI制药公司药物研发平台中不可或缺的组成部分，此次合作，将让Iambic可以利用NVIDIADGXCloudAI超级计算平台和NVIDIABioNeMo云服务等技术来加速新药研发。联合创始人兼首席执行官TomMiller是一位科学企业家，曾是加州理工学院的化学教授，主要研究如何用计算机理论和方法用新来理解各种分子过程，如酶催化、计算化学生物系统的动力学，并发表了130多篇同行评审文章；首席技术官FredManby是量子理论和AI软件工程领域的专家，曾在布里斯托大学化学学院担任了20年的理论化学教授。科学顾问FrancesH.Arnold是一位诺贝尔化学奖获得者，亦是谷歌母公司Alphabet和基因测序龙头企业Illumina的董事会成员、加州理工学院的LinusPauling教授、Donna和BenjaminM.Rosen生物工程中心主任。此外，她还是Gevo、Provivi等生物技术公司的联合创始人。7、T-Therapeutics：赛诺菲、腾讯支持的血液病疗法公司11月13日，T-Therapeutics宣布完成9100万美元的A轮融资。本轮融资的投资人有腾讯、BGF、SofinnovaPartners、F-Prime、DigitalisVentures、CambridgeInnovationCapital、SanofiVentures、UniversityofCambridgeVentureFund等机构。T-therapeutics是从剑桥大学分拆出来的下一代T细胞受体（TCR）公司。T-Therapeutics独有的TCR平台OpTiMus®可以产生几乎无限的高特异性、全人源TCR，从而能够获得经过验证但以前无法治疗的细胞内靶点。该公司还利用其专有的下一代CD3TcellEngagers（TCE），这些TCE经过精心设计，具有高效、卓越的安全性和良好的药代动力学。OpTiMus衍生的TCR与专有的TCE结合，形成一流的双特异性候选药物。T-Therapeutics的产品线专注于具有泛适应症潜力的上游疾病驱动因素，为患者带来显著的临床益处。公司创始人兼首席科学官AllanBradley，是剑桥大学医学系教授、世界知名的研究者和企业家，英国皇家学会和医学科学院院士，其导师是2007年的诺奖得主MartinEvans。Allan曾创立了6家公司，其中Lexicon在成立5年后在纳斯达克上市，市值超10亿美元，而Kymab（被赛诺菲以14.5亿美元收购），PetMedix（被Zoetis收购）。8、AzaleaTherapeutics：诺奖得主创办的invivoCAR-T药物公司11月14日，AzaleaTherapeutics宣布完成8200万美元的种子轮和A轮融资。本轮融资由ThirdRockVentures领投，RACapitalManagement、Yosemite、SozoVentures等机构跟投。AzaleaTherapeutics是一家总部位于伯克利的生物技术公司，致力于开发单次给药、永久性基因组编辑的体内细胞疗法，初期重点是针对B细胞恶性肿瘤的invivoCAR-T疗法。公司核心技术是利用包膜递送载体（EDV）实现程序化、细胞特异性递送。通过其EDV平台，公司产品在患者体内直接生成功能性CAR-T细胞，实现真正的“体内细胞疗法”。相比传统需体外采集、改造、扩增和回输的工艺路径，公司技术具备多种优势：（1）无需细胞采集和回输，免去体外培养与复杂制备；（2）不依赖专门的细胞制造设施；（3）显著提升患者接受度和医疗系统可负担性；目前，公司已经布局多条临床前管线：（1）CD19靶向CAR-T：针对B细胞恶性肿瘤和自身免疫病；（2）BCMA靶点项目：用于多发性骨髓瘤；（3）实体瘤项目：具体靶点尚未披露；今年以来，invivoCAR-T领域迎来多起重磅事件：（1）3月，阿斯利康宣布以10亿美元价格收购EsoBiotec公司；（2）6月，艾伯维宣布以21亿美元价格收购诺奖得主DrewWeissman和CAR-T先驱CarlJune等人创立的公司CapstanTherapeutics。（3）9月，CRISPR基因编辑先驱张锋教授创立的AeraTherapeutics公布了其invivoCAR-T细胞疗法的临床前实验数据，在人源化小鼠模型和非人灵长类动物中，血液和组织中的B细胞被深度耗竭。（4）10月，百时美施贵宝宣布以15亿美元价格收购DrewWeissman联合创立的另一家invivoCAR-T公司OrbitalTherapeutics。（5）10月，吉利德旗下公司Kite与中国的PregeneBiopharma达成了一项总价高达16.4亿美元的invivoCAR-T细胞疗法合作。@今日话题@牛唐$恒瑞医药(SH600276)$$药明康德(SH603259)$$迈瑞医疗(SZ300760)$#医药#

2024年全球零售销售额排名前200药物介绍系列，今天我们将要了解的是第四十六名——恩利（依那西普）。 在免疫性疾病治疗领域，有一款药物凭借多年的临床表现和市场成绩稳居经典地位，它就是恩利（依那西普）。今天就带大家深入解读这款改写免疫性疾病治疗格局的重磅药物。 一、亮点介绍 恩利是全球首款全人源化肿瘤坏死因子（TNF）受体融合蛋白，上市二十余年累计销售额超1500亿美元，长期稳居自身免疫疾病治疗领域的“王牌生物制剂”。凭借其独特的作用机制与持久的临床效益，Enbrel 被誉为类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病的里程碑式疗法，至今仍是许多患者的一线选择。 二、它是什么？ Enbrel中文商品名恩利，通用名：依那西普（Etanercept），最初由 Immunex 开发，随后被 Amgen 收购并与辉瑞（Pfizer药企风云·以观沧海｜辉瑞（Pfizer）—百年科研灯塔，以创新药驱动医药未来，立足肿瘤与疫苗之巅，重塑人类健康新格局）以及武田（Takeda）等合作在全球推广。其依靠“TNF受体‑Fc融合蛋白”精准捕获TNF‑α/β，快速抑制炎症信号，疗效显著且给药方式简便（皮下自注），是开启了生物制剂治疗自身免疫疾病新时代的里程碑药物。 三、它能做什么？ ✅ 核心适应症 主要用于治疗类风湿关节炎（成人及幼年）、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病等自身免疫性疾病。 🧬 作用机理 Enbrel 是一种人源化融合蛋白，由人TNF受体p75胞外域与人免疫球蛋白G1（IgG1）的 Fc 段融合而成。它如同一个“智能诱饵”，能特异性精准结合并中和体内过量表达的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和肿瘤坏死因子-β（TNF-β），阻断它们与细胞表面受体的相互作用，从而抑制下游炎症信号通路，缓解关节肿胀、疼痛及组织损伤。 简单来说，它就像“炎症抑制剂”，精准拦截引发免疫紊乱的关键因子，缓解疾病症状。 四、它有多厉害？ 2024年恩利单年销售额曾达到40.06亿美元。市场地位方面，作为首款TNF受体融合蛋白类药物，恩利开创了生物制剂治疗自身免疫性疾病的先河，长期占据TNF抑制剂市场的重要份额。 竞争格局尽管面临来自修美乐（Humira学子药话·用心说药 | 修美乐（阿达木单抗）—— 守护自身免疫健康的“炎症终结者”）、可善挺（Cosentyx学子药话·用心说药 | 可善挺（司库奇尤单抗）—— “锁住”IL-17A，为免疫性疾病打开精准治疗新窗口）等后起之秀的冲击，但Enbrel凭借先发优势和良好的安全性，仍在类风湿关节炎、银屑病等适应症领域保持稳定的市场需求，在多个国家仍保持医保首选地位，尤其在儿科风湿病领域占据优势。其专利虽在部分区域到期，但凭借深厚的临床数据和患者信任度，持续占据重要市场份额。 五、药物联用禁忌与副作用 ⚠️ 联用禁忌 1. 避免与阿巴西普、利妥昔单抗等其他生物制剂联用，可能增加感染风险； 2. 不建议与活疫苗同时使用，会降低疫苗效果并增加感染概率。 🔻 主要副作用 1. 常见反应：注射部位反应（红肿、疼痛、瘙痒）、头痛、乏力、恶心； 2. 严重风险：增加严重感染（如结核、真菌性感染）、淋巴瘤等恶性肿瘤的发生风险，罕见肝功能异常、血液系统异常。 注：用药期间需定期监测感染指标、肝肾功能，出现发热、咳嗽等感染症状需及时停药并就医。 六、它从何而来？ 🧪 关键的研发里程碑故事 1990年代，科学家发现 TNF-α 在类风湿关节炎等疾病中扮演核心炎症推手。Immunex 团队突破性设计出“受体-Fc 融合蛋白”，既能中和 TNF，又凭借 Fc 段延长半衰期。 1998年，Enbrel 获 FDA 批准上市，成为全球首款 TNF 抑制剂，一举改写了风湿病治疗格局。此后其适应症不断拓展，并推动了中国自身免疫疾病生物治疗的普及。2012年进入中国后，已成为众多患者信赖的长期治疗选择。 后续通过剂型优化（如预充式注射器），进一步提升了用药便利性。 从实验室的靶点发现到临床的广泛应用，恩利的研发历程见证了生物制药在免疫治疗领域的重大突破，也为后续同类药物的研发提供了重要参考。Enbrel 不仅仅是一款药，更是免疫治疗时代的开拓者。它在科学上的精准设计，在市场上的长盛不衰，在患者中的口碑积累，共同构成了一个“药王”传奇。（作者：肖泽坤）