Garetosmab

ChenFJMUer团队编辑（原创） 思语湖畔Quote FDA于2026年8月批准  7款新药： 1️⃣用于治疗成人1型发作性睡病的Orzeyful； 2️⃣用于成人认知障碍患者脑部PET扫描以评估阿尔茨海默病、识别脑内Tau神经原纤维缠结病理改变的Tauklarify； 3️⃣用于复发/难治性多发性骨髓瘤治疗的Zenbexus； 4️⃣用于降低成人进行性骨化性纤维发育不良（FOP）患者新发异位骨化病灶产生的Pasatru； 5️⃣用于治疗既往接受过至少一种全身系统治疗、或不适合多药联合系统治疗的转移性胰腺腺癌成年患者的Rasonque； 6️⃣用于治疗成人活动性皮肌炎的Lisraya； 7️⃣用于治疗成人真性红细胞增多症（PV）的Mimrylo； 细说Zenbexus （ChenFJMU原创） Zenbexus（Iberdomide，伊伯度胺），百时美施贵宝研发，获FDA优先审批和孤儿药认定，于2026年8月13日获批上市。这是Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD，分子胶降解剂），与达雷妥尤单抗-透明质酸酶以及地塞米松联合使用，用于治疗已接受过至少一线含蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂方案的特定成人多发性骨髓瘤患者，凭借高效、安全、口服、克服耐药的系统性优势，有望深刻改变多发性骨髓瘤的治疗格局。 黑框警告 ①胚胎-胎儿毒性：Zenbexus对动物的胚胎-胎儿有毒，可导致人类出生缺陷或胚胎-胎儿死亡，怀孕期间禁用。 ②严重的静脉和动脉血栓栓塞：多发性骨髓瘤患者接受Zenbexus联合达雷妥尤单抗和透明质酸酶-fihj和地塞米松治疗时，深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、心肌梗死和中风的风险增加，建议抗血栓预防。 结构与剂型处方 FDA获批分子胶及PROTAC药物汇总 （ChenFJMU原创） Zenbexus胶囊含有盐酸Iberdomide，Iberdomide是一种分子胶靶向蛋白降解剂。盐酸Iberdomide的分子式为C25H27N3O5HCl，分子量为485.97 g/mol，化学结构如下： Zenbexus胶囊在HPMC胶囊中含有0.75 mg或1 mg Iberdomide（分别相当于0.81 mg或1.08 mg盐酸Iberdomide）。非活性成分：无水乳糖、预胶化淀粉和硬脂酸。HPMC胶囊壳含有羟丙甲纤维素、氧化铁黑、氧化铁黄和二氧化钛。0.75 mg胶囊壳还含有氧化铁红。0.75 mg胶囊用白色墨水印制，其中含有聚维酮、丙二醇、虫胶、氢氧化钠和二氧化钛。1 mg胶囊用白色和黑色墨水压印，其中含有氧化铁黑、氢氧化钾、聚维酮、丙二醇、虫胶、氢氧化钠、浓氨溶液和二氧化钛。 作用机制 第一代IMiDs（来那度胺等）虽然能够降解IKZF1/3，但由于其与CRBN的亲和力较弱，随着CRBN表达下调或者产生突变，就会导致疗效下降。Iberdomide是新一代的CELMoD分子，可高亲和力特异性结合E3泛素连接酶复合物的底物识别组分。Iberdomide与CRBN结合后，可特异性识别骨髓瘤细胞赖以生存的核心转录因子IKZF1（Aiolos）和IKZF3（Ikaros），泛素化的IKZF1、IKZF3被蛋白酶体降解；IKZF1/IKZF3下调 → 下游关键转录因子IRF4、MYC表达显著降低；IRF4/MYC是多发性骨髓瘤浆细胞生存、增殖的核心驱动因子，最终诱导骨髓瘤细胞G1期阻滞、凋亡。 Iberdomide的免疫调节特性包括：促进免疫刺激性细胞因子（白介素-2、γ-干扰素）分泌，抑制促炎细胞因子（白介素-6）释放，增强免疫介导的多发性骨髓瘤细胞杀伤作用，并可阻止T细胞耗竭。体外实验中，Iberdomide联合达雷妥尤单抗可提升达雷妥尤单抗针对多发性骨髓瘤细胞的补体依赖细胞毒性（CDC）与抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）活性。体内研究表明，相比Iberdomide、地塞米松或达雷妥尤单抗单药，Iberdomide联合地塞米松或达雷妥尤单抗的抗肿瘤活性更强。 药效学与药代动力学 药效学： 在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，使用1 mg剂量Iberdomide联合达雷妥尤单抗与地塞米松方案时，B细胞、自然杀伤（NK）细胞及初始型CD8⁺T细胞数量下降；效应记忆CD8⁺T细胞、CD8⁺T细胞表面HLA-DR表达水平升高，Ki-67阳性的CD4⁺、CD8⁺T细胞与NK细胞占比增加。 Iberdomide暴露量-效应分析结果显示：在Iberdomide给药剂量1 mg～1.6 mg（为推荐剂量的1～1.6倍）范围内，全身药物暴露水平与疗效之间不存在具有临床意义的相关性。Iberdomide暴露量升高与3级及以上中性粒细胞减少症风险增加、以及因治疗突发不良事件导致至少一次剂量调整的风险升高相关。 药代动力学： Iberdomide最大血药浓度（Cmax）为6.35 ng/mL，浓度-时间曲线下面积（AUC）为82.6 ng×h/mL。药物蓄积约为2倍。在0.1 mg至6 mg剂量范围内，IberdomideCmax和AUC约与剂量成比例（推荐剂量的0.1-6倍）。 吸收：稳态时，Iberdomide至Cmax（Tmax）的中位时间为2 h。 分布：分布容积（Vss/F）为415 L（40%）。体外血浆蛋白结合率为75%，无浓度依赖性。体外血液-血浆比为0.78。 消除：Iberdomide终末消除半衰期（t1/2）为37h，表观口服清除率（CL/F）为12.3 L/h。 代谢：Iberdomide通过CYP3A代谢。 排泄：健康受试者单次口服[14C]Iberdomide后，约46%的剂量经尿液消除（16%为原型药物），43%的剂量经粪便消除（11%为原型药物）。 特殊人群用药： Iberdomide的药代动力学未见因年龄、性别、种族、体重、体重指数、体表面积或肝功能损害产生具有临床意义的差异。 肾功能损害患者：估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 mL/min/1.73 m²且未接受透析的受试者，其AUC较健康受试者升高1.8倍，Cmax相近。对于eGFR＞30 mL/min/1.73 m²的患者，或eGFR＜30 mL/min/1.73 m²、接受间断血液透析的受试者，Iberdomide药代动力学无具有临床意义的改变。在需间断血液透析的肾衰竭受试者中，透析清除率（3.07 L/h）仅占总清除率的16%。 非临床毒理学 目前尚未开展Iberdomide致癌性研究；毒理试验显示，本品Ames试验无致突变性，仅体外人外周血淋巴细胞试验见染色体断裂，大鼠体内微核试验及肝彗星试验均为阴性，整体判定无遗传毒性。生殖毒性研究中，9个月食蟹猴试验在0.40 mg/kg/日高剂量（稳态AUC约为人推荐剂量3倍）下可见睾丸生精减少、附睾管腔细胞碎屑；家兔生育力与早期胚胎发育毒性试验显示，雄性家兔≥5 mg/kg/日（稳态AUC约为人推荐剂量32倍）可出现生精小管上皮变性、附睾碎屑及精子形态异常，损伤停药可恢复，但该剂量引发雄性死亡，生育力指标未能完成评价；雌性家兔≥5 mg/kg/日（稳态AUC约为人推荐剂量50倍）可见生育力下降，胚胎着床前、后丢失风险显著升高。 临床研究 一项Ⅲ期、两阶段、随机、多中心、开放标签研究（EXCALIBER-RRMM，NCT04975997），在成人复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中评价Zenbexus联合达雷妥尤单抗-透明质酸酶及地塞米松方案（IberDd）对比达雷妥尤单抗-透明质酸酶、硼替佐米及地塞米松方案（DVd）的疗效。本研究纳入既往接受过1线或2线治疗的患者；排除既往抗CD38单克隆抗体治疗耐药或硼替佐米耐药的患者。 IberDd组患者接受Zenbexus联合达雷妥尤单抗-透明质酸酶与地塞米松方案，给药方案如下：IberDd组给药方案（28天为1个治疗周期）Iberdomide（口服）：1 mg，第1～21天；达雷妥尤单抗-透明质酸酶（皮下注射）：1800 mg；第1、2周期于第1、8、15、22天给药；第3～6周期于第1、15天给药；第7周期及以后仅第1天给药；地塞米松（口服）：20 mg或40 mg，第1、8、15、22天给药。两组均持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性，主要疗效终点为任意时间点达到微小残留病阴性的完全缓解。 患者既往中位治疗线数为1线（范围1～2线），其中67%既往接受过1线治疗，33%接受过2线治疗；90%患者既往使用过免疫调节药物（70%来那度胺、34%沙利度胺、5%泊马度胺），95%既往接受过蛋白酶体抑制剂；仅4%患者既往接受过抗CD38单克隆抗体。对于既往接受过抗CD38单抗治疗或对此类药物耐药的患者，Zenbexus联合达雷妥尤单抗+地塞米松方案的数据有限。 效能结论，任意时间达到MRD阴性的完全缓解患者比例在IberDd组为41%（85例，95%CI：34%~48%），显著高于DVd组的21%（44例，95%CI：15%~27%），组间差异具有统计学意义（p＜0.0001）；在获得完全缓解的患者亚组中，IberDd组89%（85/95）的CR患者实现MRD阴性，DVd组83%（44/53）的CR患者实现MRD阴性。疗效结果见表4。 用药指南 编辑：陈佳财 排版：马婉敏 补充和审核：陈昌买 推送：FDA新药图鉴 （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

2026年9月25日，美国FDA批准了Mirum Pharmaceuticals的Atebrioz（通用名：zilurgisertib）片剂，用于减少12岁及以上进行性骨化性纤维发育不良（FOP）患者的新异位骨化总体积。Atebrioz是一款每日一次的口服药物，预计2026年10月在美国上市。这是FDA批准的第三款FOP治疗药物，也是第一款口服ALK2抑制剂。什么是FOP？FOP的全称是进行性骨化性纤维发育不良，也被称为“石人综合征”。它的根源在于ACVR1基因突变。ACVR1基因编码的蛋白质叫ALK2受体。正常情况下，ALK2参与骨骼的发育和修复，但在严格调控下工作。ACVR1基因突变后，ALK2被持续异常激活，不断向细胞发出“长骨头”的信号。结果是：肌肉、肌腱、韧带等软组织会逐渐变成骨头。这种“骨头长错地方”的过程在医学上叫异位骨化（HO） 。随着HO病灶不断积累，患者的关节逐渐融合、活动能力丧失，最终可能导致早逝。最常见的早期体征是大脚趾先天性畸形，约三分之二的患者在确诊前就出现这一特征。FOP的患病率约为每200万人中1例，全球已知患者约900人，美国约300人。中国估计有超过650名FOP患者，但截至2018年，中国大陆主要医疗中心确诊的不到150人。这个病没有性别、种族或地域倾向。Atebrioz怎么工作？Atebrioz是一款口服小分子ALK2抑制剂。它做的事情，是精准地抑制ALK2受体的活性。ALK2是一种激酶，它的工作是给下游信号蛋白“贴标签”（磷酸化），从而传递“长骨头”的指令。Atebrioz通过与ALK2结合并抑制它的激酶活性，阻断异常激活的信号传导，减少异位骨化的发生。通俗理解：FOP患者的ALK2受体像是一个被卡在“开”位置的开关，不断发出“造骨”指令。Atebrioz做的事情，就是把开关关掉。Atebrioz的推荐起始剂量为100mg，每日一次口服，可与食物同服或空腹服用。关键临床数据FDA的批准基于PROGRESS研究，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验（NCT05090891）。研究设计：Cohort 1入组63名12岁及以上FOP患者，按1:1随机接受Atebrioz 100mg每日一次或安慰剂治疗24周，随后进入为期292周的开放标签延展期。主要终点：第24周出现新HO病灶的患者比例。Atebrioz组为3.1%（1/32），安慰剂组为16.7%（5/30），相对降低81.2%。但这一差异未达到统计学显著性（P=0.0986）。关键次要终点——新HO病灶总体积变化：Atebrioz组平均减少3.2 cm³，而安慰剂组平均增加24.6 cm³（名义P=0.004）。另一个值得关注的数据是新病灶总体积的降幅：Atebrioz组相比安慰剂组降低了99.6%。开放标签延展期：从第24周至第48周，无论患者在双盲期接受的是Atebrioz还是安慰剂，均未报告新病灶。两组患者的总HO病灶体积均出现下降（Atebrioz组-6.37 cm³，交叉组-5.32 cm³）。安全性方面，Atebrioz在24周双盲期内总体耐受性良好。最常见的不良反应包括头痛、关节痛、上呼吸道感染、鼻出血和恶心。大多数不良事件为轻至中度，没有不良事件导致治疗中断或剂量减少。需要特别注意的是，Atebrioz可能对胎儿造成伤害，有生育潜力的患者应使用有效避孕措施。同类药物有哪些？目前FDA已批准三款FOP治疗药物：药物商品名研发公司获批时间给药方式适用年龄PalovaroteneSohonosIpsen2023年8月口服女性≥8岁，男性≥10岁GaretosmabPasatruRegeneron2026年8月静脉输注，每4周一次成人ZilurgisertibAtebriozMirum/Incyte2026年9月口服，每日一次≥12岁Palovarotene是2023年获批的首款FOP药物，作用机制是维甲酸受体γ激动剂，与Atebrioz的靶点不同。Pasatru（garetosmab） 于2026年8月获批，是一款靶向Activin A的单克隆抗体，通过静脉输注给药，每4周一次，仅限成人使用。Atebrioz的差异化优势：口服给药比Pasatru的静脉输注更方便；适用年龄下探至12岁，覆盖了青少年患者群体。生产厂家Atebrioz由Incyte发现和开发。Novartis最初开发了zilurgisertib，后授权给Incyte，由Incyte完成了II期临床试验。2026年5月，Mirum Pharmaceuticals与Incyte达成独家许可协议，获得zilurgisertib的全球商业化权益。根据协议，Mirum支付了1600万美元首付款，另有监管和销售里程碑付款。Mirum Pharmaceuticals是一家专注于罕见病的生物制药公司。Incyte将继续主导zilurgisertib的后续开发，Mirum负责商业化。进了医保吗？Atebrioz尚未进入中国医保，甚至尚未在中国获批上市。美国市场方面，Atebrioz预计2026年10月上市。Mirum运营着Mirum Access Plus（MAP）患者支持计划，为符合条件的患者提供保险覆盖支持、经济援助和个性化服务。通过MAP，符合条件的患者每月自付费用可能低至0美元。欧洲市场方面，zilurgisertib的上市许可申请目前正在接受欧洲药品管理局的审评。对于中国FOP患者而言，这款药的可及性目前面临双重障碍：尚未在中国获批，且即便未来通过特殊渠道获取，费用也极为高昂。FOP已被纳入中国《第一批罕见病目录》，但国内尚无针对该病的获批药物。FOP患者群体有一个特殊的名字——他们被称为“石头人”。这种病的残酷之处在于：身体在不断地“背叛”自己，把本该柔软的肌肉和韧带一点点变成骨头。在2023年之前，FOP患者没有任何获批的药物可用。不到三年时间，FDA批准了三款药物，其中Atebrioz是第一款口服药、第一款ALK2抑制剂、第一款覆盖青少年患者的药物。从“无药可用”到“有三款药可以选”，这条路走了几十年。对于全球约900名FOP患者来说，每一次选择增加，都意味着多一分与疾病共存的余地。如果觉得有帮助，可以点个赞支持一下。关注我，第一时间获取靠谱的医药新药解读。参考资料：FDA. FDA Approves Third Treatment for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. September 25, 2026.Mirum Pharmaceuticals and Incyte. U.S. FDA Approval of Atebrioz™ (zilurgisertib) for Adult and Pediatric Patients with Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. September 25, 2026.PROGRESS Study (NCT05090891) Interim Results. ENDO 2026.FDA. FDA Approves Treatment for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (Pasatru). August 19, 2026.