A Phase 1/2 First-Time-in-Human, Open-label, Multicenter, Dose Escalation and Expansion Study of the Oral DNA Polymerase Theta Inhibitor (POLQi) GSK4524101 and the PARP Inhibitor (PARPi) Niraparib in Adult Participants With Solid Tumors

The primary purpose of this study is to determine the maximum tolerated dose of GSK4524101 monotherapy (MTD) and GSK4524101 in combination with niraparib (MTDc). The study consists of two parts - Part 1 (Dose Escalation) and Part 2 (Dose Expansion).

开始日期2023-10-24

申办/合作机构

GSK Plc

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2025-10-01·CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN

Identification of Novel Selective Transient Receptor Potential Vanilloid 4 (TRPV4) Agonists

Article

作者: Zhang, Yixin ; Liu, Meiying ; Jia, Yuxin ; Xu, Heng

Aims::

We aimed to synthesize small-molecule compounds by modifying the chemical structure of GSK101 and screening for novel TRPV4 agonists with high specificity and selective sensory response.

Background::

GSK1016790A (GSK101) effectively activates Transient Receptor Potential Vanilloid 4 (TRPV4) and simultaneously induces mechanical allodynia and acute itch. However, as a commonly used tool compound for studying sensory function, its dual effects of pain and itch can interfere with each other.

Objective::

To design and synthesize a series of small-molecule compounds targeting TRPV4, evaluate their properties to identify the most specific tool compounds targeting TRPV4, and determine the correlation between TRPV4 activation and sensory response.

Methods::

In this study, live-cell Ca2+ imaging in a heterogeneous expression system was employed to evaluate the activity of synthetic compounds, molecular docking was performed to predict binding interactions and behavioral tests for itch and pain were combined with pharmacological and genetic strategies to assess physiological responses.

Results::

We synthesized nine GSK101 analogues and identified six small-molecule agonists that exhibited TRPV4- targeting excitability, preserved TRPV4-mediated mechanical pain perception, and attenuated the acute itch response.

Conclusion::

Our study provides new insight into the role of TRPV4 in pain and itch sensation and introduces LM0038, the most potent agonist, as a novel alternative to GSK101. With enhanced biological activity, it may serve as a valuable tool for studying TRPV4 function.

2025-04-01·HEART RHYTHM

TRPV4 inhibition suppresses myocardial ischemia-reperfusion arrhythmia of mice by alleviating calcium handling abnormalities

Article

作者: Dong, Qian ; Lu, Yang ; Du, Yimei ; Zhao, Ning ; Wu, Yuwei ; Pu, Jiu ; Wang, Haixiong ; Yang, Shuaitao ; Yu, Jinfang ; Wu, Qiongfeng

BACKGROUND:

Transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4), a calcium (Ca²⁺) permeable channel, is upregulated during myocardial ischemia-reperfusion (IR). Although TRPV4 inhibition has cardioprotective effects, its impact on arrhythmogenesis remains unclear.

OBJECTIVE:

This study aimed to evaluate the antiarrhythmic effects of TRPV4 inhibition, using the TRPV4 antagonist GSK2193874 (GSK219) and TRPV4 knockout (TRPV4^-/-) mice, after IR.

METHODS:

Surface electrocardiogram and optical mapping recordings were performed during 15 minutes of global ischemia and 10 minutes of reperfusion in Langendorff perfused mouse hearts. Ca²⁺ sparks were detected by confocal microscopy, and protein expression was analyzed by Western blot.

RESULTS:

GSK219 or TRPV4 deletion significantly decreased the incidence and duration of ventricular tachycardia during reperfusion. TRPV4 inhibition shortened Ca²⁺ transient (CaT) recovery, suppressed CaT alternans, and decreased Ca²⁺ leak without affecting IR-induced prolongation of action potential duration (APD) and APD alternations. Activation of TRPV4 by GSK101790A (GSK101) increased arrhythmia susceptibility and Ca²⁺ leak. Moreover, GSK101 prolonged CaT recovery and promoted CaT alternans, which were greatly avoided by pretreatment with Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) inhibitor. Interestingly, IR or GSK101 markedly increased the phosphorylation of CaMKII, ryanodine receptors, and phospholamban, which was significantly blocked by TRPV4 inhibition.

CONCLUSION:

TRPV4 inhibition exerts antiarrhythmic effects after IR by modulating CaMKII-dependent Ca²⁺ handling abnormalities, reducing CaT alternans and Ca²⁺ leak, without affecting APD.

2024-07-01·JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE

LPS exacerbates TRPV4‐mediated itch through the intracellular TLR4‐PI3K signalling

Article

作者: Wang, Yuhui ; Shan, Dongmei ; Hao, Yanping ; Feng, Jing ; Wang, Ting ; Liu, Yifei ; Chang, Yi ; Wu, Liyan

Abstract:

Pruritus is often accompanied with bacterial infections, but the underlying mechanism is not fully understood. Although previous studies revealed that lipopolysaccharides (LPS) could directly activate TRPV4 channel and TRPV4 is involved in the generation of both acute itch and chronic itch, whether and how LPS affects TRPV4‐mediated itch sensation remains unclear. Here, we showed that LPS‐mediated TRPV4 sensitization exacerbated GSK101‐induced scratching behaviour in mice. Moreover, this effect was compromised in TLR4‐knockout mice, suggesting LPS acted through a TLR4‐dependent mechanism. Mechanistically, LPS enhanced GSK101‐evoked calcium influx in mouse ear skin cells and HEK293T cells transfected with TRPV4. Further, LPS sensitized TRPV4 channel through the intracellular TLR4‐PI3K‐AKT signalling. In summary, our study found a modulatory role of LPS in TRPV4 function and highlighted the TLR4‐TRPV4 interaction in itch signal amplification.

项与 GSK-4524101 相关的新闻（医药）

2025-12-28

·药携信息

Repare的Polθ抑制剂RP-3467被吉利德重金收购

最近，生物制药巨头吉利德科学（Gilead Sciences）宣布收购Repare Therapeutics公司开发的一种实验性药物RP-3467，这引起了医学界的关注。这笔交易最高可达3000万美元，标志着RP-3467从一家小型生物技术公司转向大型制药企业的开发轨道，有望加速其进入临床应用。 RP-3467是什么？ RP-3467是一种口服小分子抑制剂，主要针对DNA聚合酶θ（Polθ，也称POLQ）的ATPase活性。Polθ是一种在癌症细胞中发挥重要作用的酶，它帮助肿瘤细胞修复DNA损伤，特别是当细胞的正常DNA修复途径（如BRCA基因相关的同源重组修复）出现缺陷时，Polθ会成为肿瘤细胞的“备用”修复机制。简单来说，许多癌症（如携带BRCA1/2突变的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等）由于DNA修复缺陷而对某些治疗敏感，但肿瘤细胞往往通过激活Polθ来“逃脱”死亡。RP-3467正是通过阻断Polθ来破坏肿瘤细胞的这种逃逸机制，实现合成致死（synthetic lethality）效应——正常细胞不受影响，而缺陷细胞无法存活。为什么它有潜力？ - 针对性强：RP-3467特别适用于具有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤，包括BRCA突变或其他基因组不稳定癌症。这类癌症患者约占某些肿瘤类型的20-50%。 - 联合治疗前景好：前期研究显示，RP-3467与PARP抑制剂（如奥拉帕尼）、放射配体疗法、化疗或抗体-药物偶联物（ADC）联合使用时，能产生协同效应，甚至在动物模型中观察到完全肿瘤消退，且毒性不增加。 - 口服便利：作为口服药物，比许多注射型癌症疗法更方便患者使用。当前进展 RP-3467目前处于I期临床试验阶段（试验代号：POLAR），主要评估其单独使用或与奥拉帕尼联合的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。试验针对晚期实体瘤患者，包括： - 上皮性卵巢癌 - 转移性乳腺癌 - 转移性去势抵抗性前列腺癌 - 胰腺癌吉利德收购后，将利用其在肿瘤学领域的强大研发资源，推动RP-3467进入更高级别临床试验，并探索更多联合方案。这对患者意味着什么？癌症治疗正从“一刀切”向“精准医学”转型。像RP-3467这样的靶向Polθ药物，为BRCA突变或HRD阳性患者提供了新希望，尤其对那些对现有PARP抑制剂产生耐药的患者。目前PARP抑制剂已是部分癌症的标准治疗，但耐药问题突出，Polθ抑制剂有望克服这一难题。当然，RP-3467仍处于早期开发阶段，疗效和安全性需更多临床数据验证。预计未来几年，我们会看到更多关于它的更新。癌症研究从未停止，每一个新药的出现都点亮了希望之光。让我们期待RP-3467能在吉利德的推动下，早日惠及患者！如果您或家人有相关癌症病史，建议咨询专业医师，关注基因检测（如BRCA检测），以了解是否适合类似精准疗法。还有其他Polθ抑制剂嘛？ RP-3467（Repare Therapeutics开发，现由Gilead Sciences收购）是一种口服小分子，主要抑制Polθ的ATPase活性（helicase域）。它在I期试验（POLAR试验）中显示出良好的药代动力学和初步抗肿瘤活性，尤其在与奥拉帕尼联合时，可产生协同效应，导致动物模型中肿瘤完全消退。优势在于口服便利、潜在最佳-in-class选择性和低正常细胞毒性；缺点是仍处于早期阶段，长期安全性和耐药机制需进一步验证。 ART6043（Artios Pharma开发）是一种新型口服Polθ抑制剂，针对聚合酶域，在I/IIa期试验（NCT05898399）中作为单药或与奥拉帕尼联合使用。2025年ESMO大会报告显示，它具有吸引人的耐受性、预期药效学活性，并观察到HRD肿瘤患者的初步临床信号（如肿瘤缩小）。优势包括良好的口服生物利用度和与PARP抑制剂协同潜力，可能推进至II期专用队列；缺点是剂量依赖性毒性（如血液学事件）需优化，且对非HRD肿瘤活性有限。 Novobiocin（一种老药再利用，针对Polθ ATPase域）在I期试验中针对BRCA突变或DNA修复缺陷实体瘤患者，显示出对PARP抑制剂耐药肿瘤的活性。优势在于已知安全谱（作为抗生素有历史数据）和在HRD模型中克服耐药的潜力；缺点包括药代动力学较差（如需较高剂量）、代谢稳定性一般，以及潜在脱靶效应导致的胃肠道毒性。 GSK4524101（GlaxoSmithKline开发）是一种口服Polθ抑制剂，在I/II期试验中单药或与尼拉帕尼联合，针对HRD实体瘤。初步数据显示良好的靶点结合和耐受性。优势在于潜在与PARP抑制剂的强协同，以及针对更广DDR缺陷的适用性；缺点是试验仍在早期，完整疗效数据预计2025-2029年完成，可能存在肝酶升高或其他DDR抑制剂常见毒性。 MOMA-313（MOMA Therapeutics开发）是一种选择性口服Polθ helicase抑制剂，在I期试验（NCT06545942）中单药或与奥拉帕尼联合。预临床显示深化PARP抑制剂应答并克服耐药。优势包括高选择性和潜在延长PARP疗效；缺点是新进入临床，安全性和最佳联合方案需确认。其他早期候选物如ART4215（Artios，先前I/II期，与talazoparib联合，2025年数据预期）和一些预临床化合物（如RP-6685）尚未全面进入后期试验。总体而言，这些Polθ抑制剂的优势在于肿瘤选择性高（正常细胞Polθ表达低）、与现有疗法协同潜力强（如克服PARP耐药、增强放疗），并多为口服形式便于患者使用；共同缺点包括多数仍处I/II期（疗效需更多数据证实）、可能血液/胃肠毒性，以及对非HRD肿瘤活性较弱，需要生物标志物（如BRCA/HRD状态）指导患者筛选。未来几年，这些药物的联合方案数据将决定其临床定位，预计将为精准肿瘤治疗带来新选项关注我们，下期聊更多前沿。健康，从觉醒开始！点赞、转发吧~

并购放射疗法抗体药物偶联物临床2期临床1期

2025-12-15

·华益药业

药闻动态 | 一周药闻 12.08-12.14

法规公告 NMPA：国家药品监督管理局关于马来酸依那普利口服溶液说明书增加儿童用药信息的公告（2025年第118号）为更好满足儿童临床用药需求，经研究论证，马来酸依那普利口服溶液的说明书可以按要求增加儿童使用人群及用法用量。现将有关事项公告如下：一、该品种的上市许可持有人可依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应修订建议（见附件），向国家药监局药品审评中心提出补充申请，修订说明书【适应症】和【用法用量】项有关内容，并同时完善说明书安全性信息等相关内容。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订。二、相应补充申请批准后，该品种的上市许可持有人应当及时收集并报告不良反应信息，做好儿童用药的风险控制及药物警戒工作。 https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20251211142951156.html NMPA：国家药监局综合司关于印发化妆品企业生产质量管理体系提升三年行动计划（2026—2028年）的通知　各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团药品监督管理局：现将《化妆品企业生产质量管理体系提升三年行动计划（2026—2028年）》印发给你们，请结合实际，认真贯彻落实。 https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjhzhp/20251212100210113.html 卫健委：关于印发老年护理服务能力提升行动方案的通知为深入贯彻实施积极应对人口老龄化国家战略，着力提升老年护理服务能力，有效对接老年人多元化、差异化护理服务需求，国家卫生健康委、国家医保局、国家中医药局、国家疾控局制定了《老年护理服务能力提升行动方案》。现印发给你们，请结合工作实际，认真组织实施。 https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202512/6306d857609542b781dd970b2f22ccc0.shtml 企业动态 1、复星医药的控股子公司复宏汉霖的地舒单抗生物类似药HLX14的上市申请获得承办。地舒单抗注射液是影响骨结构及其矿化的药物（化+生）市场TOP1产品，2024年销售额达18.7亿元，2025上半年暴涨103.13%，销售额已接近去年全年，潜力正在爆发。 2、海思科的1类新药HSK39297片完成了在既往未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者的有效性和安全性的多中心、随机、开放、阳性对照III期临床。另外其新适应症全身型重症肌无力、年龄相关性黄斑变性的临床申请均已获批。 3、康缘药业开发的中药1.1类新药苏辛通窍颗粒提交NDA获受理，该产品是基于国医大师晁恩祥教授临床验方开发而来的中药1.1类新药，用于治疗持续性变应性鼻炎（风邪犯肺证）。 4、翼思生物医药的两款新药获批上市，盐酸索安非托片用于改善阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA, Obstructive Sleep Apnea)伴有日间过度嗜睡的成人患者的觉醒程度；西诺氨酯片获批用于成人癫痫患者部分性发作的治疗。 5、桂林南药的利伐沙班干混悬剂、膦甲酸钠注射液获批上市、视同过评。米内网数据显示，利伐沙班2024年在中国三大终端六大市场销售额超30亿元，桂林南药拿下利伐沙班干混悬剂的国内首仿+首家过评；膦甲酸钠注射液属于广谱抗病毒药，桂林南药为国内第三家获批。 6、信立泰旗下化药1类新药SAL0140片两项适应症接连获批临床，拟用于慢性肾脏病和原发性醛固酮增多症。本品属于醛固酮合酶抑制剂，其有望通过直接抑制醛固酮的合成，降低原醛症患者的醛固酮水平，进而降低血压及器官损伤。 7、宜昌东阳光长江药业的注射用吗替麦考酚酯一致性评价补充申请获批过评，成为该产品第3家过评企业。吗替麦考酚酯是一种抗代谢免疫抑制剂，和环孢霉素和皮质类固醇联合用于预防接受同种异体肾移植或肝移植患者的急性器官排斥反应。 8、国家药监局官网显示，开喉剑喷雾剂申请中药品种保护初保获受理。该产品是贵州三力制药的独家品种，数据显示，开喉剑喷雾剂在2024年中国三大终端六大市场销售规模超过3亿元，是咽喉中成药TOP6产品和TOP4品牌。 9、近日，上海医药开发的1类新药苹果酸司妥吉仑片获批上市，这是一款全球创新的新一代口服非肽类小分子肾素抑制剂，通过对肾素的直接抑制，拮抗由肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活造成的血压上升，适用于原发性高血压的治疗。 10、苑东生物公司的布瑞哌唑片获批上市并视同过评，为国内首仿。布瑞哌唑用于治疗成人精神分裂症，原研产品于2015年在美国获批上市，2024年全球销售额超过20亿美元。原研的布瑞哌唑片在2024年获批进入中国市场。 11、正大天晴药业集团的化药1类新药库莫西利胶囊成功获批，该新药是全球首个CDK2/4/6抑制剂，可对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，且对CDK4激酶有较强的选择性抑制能力，有助于延缓临床上CDK4/6抑制剂的耐药问题、减轻骨髓抑制。 12、康缘药业的中药3.1类新药泻白散颗粒成功上市，为首家获批。泻白散具有清泻肺热、止咳平喘的显著疗效，是中医临床上的经典方剂之一，该新药适应症为小儿肺热咳喘证。 13、CDE官网显示，辉瑞提交的扎维吉泮鼻喷雾剂的上市申请已获受理，拟用于治疗成人偏头痛。这款药物是全球首个且唯一用于急性偏头痛治疗的CGRP（降钙素基因相关肽）受体拮抗剂鼻喷剂型。扎维吉泮（Zavegepant）是一款第三代、高亲和力、选择性小分子CGRP受体拮抗剂。 14、健康元药业集团旗下1类创新药玛帕西沙韦胶囊（壹立康®）正式获批上市。作为国内创新采用“一次口服完成全疗程”的新型帽依赖性核酸内切酶抑制剂，该药物以机制创新、依从性突破与广谱疗效，为12岁及以上青少年和成人甲型、乙型流感患者带来全新治疗选择。 15、GSK通报终止与IDEAYA Biosciences关于实体瘤合成致死药物的合作，退回两款合成致死机制药物的临床项目IDE275和IDE705，代表GSK又一次放弃了对合成致死机制药物的开发努力。 16、BioBAY园内上市企业小核酸领域龙头企业圣诺医药与行业标杆企业上海睿智医药及其子公司正式签署全球非独占许可协议，围绕GalAhead及相关核酸药物递送技术平台开展深度协作，为国内外小核酸创新研发注入新活力。 17、中国生物制药库莫西利胶囊上市申请已获批准，用于联合氟维司群治疗既往内分泌经治的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者。 18、诺诚健华 1 类新药佐来曲替尼在国内获批上市，该药物是诺诚健华自主研发的泛 TRK 抑制剂，可以克服第一代 TRK 抑制剂的获得性耐药。用于治疗携带 NTRK 融合基因的晚期实体瘤成人和青少年（12~18周岁）患者。 19、齐鲁制药的帕尼单抗生物类似药（QL1203）获批上市，用于联合mFOLFOX一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者。原研帕尼单抗是武田与安进合作开发的一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，暂时未在中国获批上市。 20、中国生物制药旗下泰德制药自主研发的利多卡因凝胶贴膏（商品名：得百宁®）新适应症获批上市，用于缓解糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）治疗，成为全球首个、国内唯一获批 DPNP 治疗的贴剂药物。来源|国家药监局、药审中心、医药魔方、米内网编辑整理|华益药业

生物类似药临床3期临床1期

2025-12-10

·氨基观察

18A注意：香港证监会致函券商，注意劣质IPO申请；FDA批准创新基因疗法上市

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 黄凯港股IPO可能收紧。据彭博社报道，香港证监会及香港交易所上周联合发函予新股保荐人，部分申报资料质量欠佳，且令人担忧，某些从业者可能不熟悉相关监管要求，甚或缺乏处理香港新上市申请的足够经验。尚不清楚该信函发送予多少间保荐机构。 18A是申请最密集的领域之一。这是否会对某些企业，造成影响呢？基因疗法又有新进展。日前，美国FDA宣布，批准Fondazione Telethon开发的基因疗法Waskyra（etuvetidigene autotemcel）上市，用于治疗6个月及以上、携带WAS基因突变的Wiskott-Aldrich综合征（WAS）患者。Waskyra适用于那些适合进行造血干细胞移植（HSCT），但无法找到合适供体的患者。新闻稿指出，这是FDA批准用以治疗Wiskott-Aldrich综合征患者的首款基因疗法。在过去的一天里，国内外医药市场还有哪些热点值得关注？让氨基君带你一探究竟。 / 01 / 资本信息 1）香港证监会致函券商，注意劣质IPO申请日前，据彭博社报道，香港证监会及香港交易所上周联合发函予新股保荐人，部分申报资料质量欠佳，且令人担忧，某些从业者可能不熟悉相关监管要求，甚或缺乏处理香港新上市申请的足够经验。尚不清楚该信函发送予多少间保荐机构。 / 02 / 医药动态 1）阿斯利康注射用AZD0292获临床许可 12月10日，据CDE官网，阿斯利康注射用AZD0292获临床许可，拟用于支气管扩张症的治疗。 2）创和生物LPM6690176胶囊获临床许可 12月10日，据CDE官网，创和生物LPM6690176胶囊获临床许可，拟与mFOLFOX6+贝伐珠单抗或FOLFIRI+贝伐珠单抗方案联合应用于RAS基因突变型转移性结直肠癌的一线治疗。 / 03 / 海外药闻 1）GSK放弃两款合成致死机制药物合作日前，GSK通报终止与IDEAYA Biosciences关于实体瘤合成致死药物的合作，退回两款合成致死机制药物的临床项目IDE275和IDE705。 2）FDA批准创新基因疗法上市日前，美国FDA宣布，批准Fondazione Telethon开发的基因疗法Waskyra（etuvetidigene autotemcel）上市，用于治疗6个月及以上、携带WAS基因突变的Wiskott-Aldrich综合征（WAS）患者。Waskyra适用于那些适合进行造血干细胞移植（HSCT），但无法找到合适供体的患者。新闻稿指出，这是FDA批准用以治疗Wiskott-Aldrich综合征患者的首款基因疗法。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

基因疗法IPO上市批准

100 项与 GSK-4524101 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2低表达乳腺癌	临床2期	美国	GSK Plc	2023-10-24
HER2低表达乳腺癌	临床2期	巴西	GSK Plc	2023-10-24
HER2低表达乳腺癌	临床2期	加拿大	GSK Plc	2023-10-24
HER2低表达乳腺癌	临床2期	巴拿马	GSK Plc	2023-10-24
实体瘤	临床1期	美国	IDEAYA Biosciences, Inc.	-