100 项与 ANGPTL3 siRNA(Rona Therapeutics) 相关的临床结果
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项与 ANGPTL3 siRNA(Rona Therapeutics) 相关的新闻(医药)CVM(心血管及代谢),此词重量将堪比ADC、GLP-1。国内心血管疾病患者约3.3亿人、代谢性疾病患者约4.5亿人。据药融云,2018-2022年,中国心血管药物销售额市场规模保持在1450亿元左右。然而,这个超级市场一潭死水,长期被MNC和仿制药企盘踞。死水微澜,创新例外,国内创新药唯一接近百亿大单品,有望诞生于CVM,验证结构性增量逻辑成立。创新靶点成药,以及创新靶点进一步开发小分子药(口服优势)、小核酸药(超长效),让增量Buff拉满。Biotech在站稳肿瘤领域后,正挟创新靶点集体进军CVM。CVM市场将分层,保底层是集采仿制药,量大管饱,承担普惠的社会责任,中间层是口服创新药和次新靶点单抗药或多肽药,顶层是高价值的小核酸药、基因编辑疗法和全新靶点单抗药或多肽药。拿下中间层和顶层,Biotech将改变命运,享受慢病用药品牌依赖度高、生命周期长的红利。散发着腐烂气息的千亿江湖,因为鲶鱼涌入而重生。2023年主要降脂药品种价格梳理,初步呈现价格分层 资料来源:新康界,赛柏蓝,药智网,各药品说明书,华福证券研究所01 MNC凭老药霸屏依旧,仿制药拼老命只赚吆喝国内CVM慢病用药,曾经几乎被MNC垄断。据米内网,2021年中国城市实体药店终端降压药TOP10品牌市场份额、降糖药TOP10品牌市场份额、降脂药TOP10品牌市场份额,外企分别占9席、9席、6席。集采让原研药出局,打破药品阶层板结化?据米内网,2024年Q1-Q3重点省市公立医院终端高血压用药市场品牌TOP20中,外企占据15席;2024年中国零售药店终端糖尿病用药(化+生)品牌TOP20中,外企占据17席;2024年Q1-Q3中国零售药店终端内服血脂调节剂品牌TOP20中,外企占据7席。降压药、降糖药原研霸屏依旧,原研崇拜本质上是一种品牌依赖,客户粘度高,服用周期长,不会轻易中途换药。降脂药市场格局表面上受到国产集采品种的强劲冲击。据药智数据,阿托伐他汀钙片作为首批国家集采的血脂调节药大品种,在执行中标结果前的最后一个完整年度(2018年),在国内公立医疗机构的销售量为16.08亿片,辉瑞原研药为8.87亿片,占比55%,到2023年,阿托伐他汀钙片已增长至30.46亿片,辉瑞原研药为8.51亿片,占比降至28%。齐鲁制药勇夺阿托伐他汀钙片市场销量第一,销量占比47%,紧随其后的是乐普制药和东瑞制药(原兴安药业),销量占比分别为10%和9%。一看销售额,结局就反转。阿托伐他汀钙片2018年国内公立医疗机构销售额为105.01亿元,其中,辉瑞原研药占市场份额71%,集采之后,辉瑞市场份额不降反升,2023年达到83%。国产负责管饱,进口负责赚钱?然而,一旦涉及集采,终究没有赢家。CVM大品种被集采暴击,阿托伐他汀钙片销售额由2018年超100亿下滑至2020年不足55亿元;瑞舒伐他汀钙片由2018年超60亿元下滑至2021年不足25亿元;苯磺酸氨氯地平片由2018年近50亿元下滑至2020年不足23亿元。在CVM未被集采的领域,一个接近百亿元的大单品正冉冉升起。阿斯利康当家花旦达格列净(SGLT-2抑制剂),身披未被集采+原研战袍,据米内网,2024H1在国内三大终端六大市场的销售额接近35亿元,同比增长39.16%,按此趋势(据阿斯利康财报,达格列净全球销售额2024年同比增长31%,2025Q1同比增长16%),2025年或2026年将接近100亿元。达格列净被视为新型降糖药,其实不太新了,最早于2012年11月在欧洲批准上市,2017年3月在中国获批上市,到2022年,达格列净仍然占据国内SGLT-2药物82.6%的市场份额。整个CVM药物迭代缓慢。即使上市近30年,即使是被集采按在地上摩擦,他汀类药物仍是血脂异常治疗基石,据药智数据,2024年前三季度的样本医院血脂调节剂化药销售额中,阿托伐他汀钙片和瑞舒伐他汀钙片的占比超过50%。这一潭死水,体现为药物迭代缓慢,MNC凭借原研老药霸屏依旧,仿制药拼了老命只赚一个吆喝。是时候,来一群鲶鱼了。这群鲶鱼正是迅速崛起的创新药企。创新药大本营在港股,而港股跟踪创新药最权威的指数是HSHKBIO,恒生医药ETF(159892)是HSHKBIO指数下规模最大的ETF,最新规模达到约47亿元。今年以来(截至5月14日),HSHKBIO累计上涨26.35%,跑赢同期恒生科技指数。随着源头创新、差异化创新能力的增强,创新药是未来中国投资主线之一,不要错过这一历史机遇。由于对专业知识要求太高,港股医药投资,最稳妥的选择还是ETF基金(159892恒生医药ETF)。这只基金也有对应的场外基金(A类:016970;C类:016971),费率在同类属于最低档水平,可供长期定投。02 国产创新靶点药物,冲击三大旧格局仿制药未竟的任务,将由国产创新药完成。如果非要给恒瑞医药的创新转型找一个拐点标志,当属2025年3月将Lp (a)口服小分子项目HRS-5346海外权益许可给默沙东,首付款2亿美元,交易总额19.7亿美元。这次BD令人全然耳目一新,不仅含新量远超恒瑞既往BD,而且在整个国产创新药出海事件中都属顶级水平,体现出恒瑞早研能力的巨大飞跃。这次BD不是发生于我们擅长的工程抗体领域,而是长期落后的CVM领域,更加意义非凡。对标海外大厂阿斯利康、罗氏的CVRM(心血管、肾脏及代谢疾病)业务线,信达生物搭建CVM领域全方位能力体系:降脂管线首个国产PCSK9单抗新进入国家医保目录生效;代谢管线玛仕度肽(GLP-1R/GCGR)——全球首个进入III期GLP-1R/GCGR双靶点减重药,预计2025年中获批;痛风管线替古索司他(XO抑制剂)美国II期数据疗效优异,海外II期和国内II期同时推进;降压管线小核酸药物AGT siRNA国内I期已启动。CVM三大旧格局将经受国产创新靶点药物冲击。代谢领域,以信达生物玛仕度肽为代表的GLP-1药物即将汹涌而至,围绕GLP-1升级,以来凯医药LAE102(ActRIIA单抗)为代表的早研药物,在增肌、增加能量消耗、停药不反弹的痛点上进行探索;降压领域,中国约有2.6亿高血压患者,且高血压控制率较低,仅为16%,AGT是RAAS通路的上游靶点,RNA疗法可沉默肝源性AGT基因表达,有望克服RAS逃逸,解决高血压治疗耐药和依从性差的问题,半年给药一次,国产8款靶向AGT小核酸药物已进入临床,包括舶望制药 BW-00163、圣因生物/信达生物SGB-3908、石药集团SYH2062、恒瑞医药HRS-9563、成都先衍生物LDR2402、昂拓生物ART101、施能康/华东医药SNK-2726、大睿生物RN1871;限于篇幅,今天分析重点为新型降脂药。降脂领域仍存较大未满足需求。任何一种他汀类药物剂量倍增时,LDL⁃C(低密度脂蛋白胆固醇)进一步降低幅度仅约6%,此所谓“他汀类药物疗效6%效应,即LDL-C疗效不足;部分患者存在他汀不耐受的情况,包括肝功能异常、他汀类药物相关肌肉并发症、新发糖尿病以及其他不良反应;脂蛋白(a)也称Lp(a),Lp(a)水平的增加与心血管疾病风险的增加直接相关,其浓度几乎完全由遗传决定,传统降脂药物(如他汀类)作用有限。全球靶向PCSK9药物在研情况梳理 截至2025年2月PCSK9PCSK9蛋白与LDL-R直接结合,相较他汀类药物的间接作用,PCSK9抑制剂可以更精准地降低LDL-C水平,对他汀不耐受的血脂异常患者,或难治性高胆固醇血症患者,均有较好疗效,肝肾副作用也相对较小。PCSK9单抗可使LDL-C水平降低达50%~70%,每2周1次皮下注射,但“一辈子打针”的心理负担沉重,长期依从性不佳。安进依洛尤单抗(2015年上市)、赛诺菲/再生元阿利西尤单抗(2015年上市)2024年全球销售额分别为22.2亿美元、12.5亿美元,分别同比增长35.4%、14.7%,并没有成为超级爆款。PCSK9三个潜力方向或可期待。一是开发小核酸药物,诺华Leqvio是全球首款上市的siRNA降血脂药物,2024年全球销售额7.5亿美元,同比增长108.3%,能够强效持久降低LDL-C,长期达标率达80%,亚洲人群降幅高于PCSK9单抗,关键是一年仅需两针(第三个月加强针后)。阿斯利康反义寡核苷酸(ASO)AZD8233可显著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%,这是迄今为止报道的所有PCSK9靶向药物中可使LDL-C水平降低最高的药物。国内石药集团、悦康药业、瑞博生物、圣因生物均在开发PCSK9 siRNA。二是开发口服药物。默沙东MK-0616是全球首个口服PCSK9抑制剂,属于大环肽类药物,可阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合,IIb期临床研究中30mg组降低LDL-C水平达60.9%,已推至临床III期。阿斯利康AZD0780是一种PCSK9小分子抑制剂,基于瑞舒伐他汀再用药,LDL-C水平下降52%(联用下降78%)。三是开发PCSK9基因编辑技术。通过CRISPR–Cas基因编辑技术可实现PCSK9的永久抑制,有望实现一次注射,终生降血脂。今年4月,信立泰从尧唐生物引进的靶向PCSK9碱基编辑药物YOLT-101临床试验申请获得受理。YOLT-101 IIT研究数据显示,4周时,高剂量组受试者LDL-C最高降幅近80%。Lp(a)Lp(a)作为降脂治疗的新靶点,全球暂无药物获批上市。在中国,约有20%人群的Lp(a)水平异常。目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段,其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验,分别为ASO疗法诺华Pelacarsen,以及siRNA疗法安进Olpasiran、礼来Lepodisiran。今年3月,礼来长效siRNA疗法II期研究结果出炉,lepodisiran在最高剂量(400mg)下,使Lp(a)水平在治疗后60至180天期间平均降低93.9%,达到主要终点,其中一些患者的降低时间持续近1.5年。国内进展最快的为舶望制药siRNA药物BW-01,已进入II期临床。恒瑞医药、石药集团、信立泰、京新药业、靖因药业均在布局靶向Lp(a)药物。APOC3siRNA热门靶点之一,改善脂质紊乱的新途径,主要针对高甘油三酯血症及罕见疾病。瑞博生物RBD5044是全球第二个进入临床开发的APOC3 siRNA。Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻研发的APOC3 siRNA 药物Plozasiran(VSA001),2025年 3 月针对中国家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)患者的 III 期临床试验获得积极顶线数据,成功达到主要疗效终点和所有关键次要终点。ANGPTL3主要针对他汀类药物无效的高甘油三酯血症和家族性混合型高脂血症,有望成为罕见遗传病患者的曙光,目前全球仅有一款药物获FDA批准上市。恒瑞医药SHR-1918是ANGPTL3靶向单抗药物,进入Ⅲ期临床。润佳医药/君实生物、Arrowhead Pharmaceuticals/维亚臻、诺华/舶望制药均在开发ANGPTL3 siRNA。CETP一度被视为心血管重要靶点,却成为MNC的坟场,辉瑞、罗氏、礼来和默沙东均受阻。现存在研药物仅4款,均为口服小分子,NewAmsterdam制药公司于2024年12月公布了ObicetrapibⅢ期BROADWAY试验的积极结果,或成为该靶点的破局者。在CVM创新靶点上,国内创新药与MNC不存在技术代差,部分甚至站在同一起跑线上。恒瑞医药、信达生物、信立泰已成为CVM领军企业,大量Biotech更是风起云涌,不仅分享国内千亿市场的增量机会,还将出现更多大型BD。
创新药行业的寒冬并未过去,但变化在悄然发生。2024年开年以来,国产创新药license out进入新高潮。在这背后,是药企新一代研发成果开始出现,创新药新鲜血液的加速涌现。而在财报季,我们更能看到,部分创新药企研发、商业化环节已经打通,自我造血能力在不断增强。不管是研发能力还是商业化能力,国内创新药企都在持续证明自己。可以预见,一些头部创新药企,接下来将会进入发展新阶段。一方面,这些药企已经打开全球市场大门,国际化布局预期兑现;另一方面,他们此前的研发积累,会随着药物获批、新适应症上市,持续贡献不菲的收入。这些药企往往又是国内创新实力最强的选手,随着自我造血能力的大幅增强,他们将能够摆脱周期的束缚,进入“现金流-创新”飞轮加速的阶段。日前公布财报的君实生物,就在展示这样的发展轨迹。01国际叙事开启从模仿到创新,从国内走向世界舞台,每一步都布满了挑战。然而,正是这些挑战塑造了今天中国创新药企的实力。如今,谈及中国创新药企,我们不再将其视为“追随者”,而是作为“并跑者”,甚至“先行者”和“探索者”,在某些领域取得突破,为全球患者带来了新的治疗方案。这正是君实生物所讲述的故事。作为首个登陆美国市场的国产PD-1,君实生物的特瑞普利单抗,快速放量已经是一张明牌。首先,是独家适应症带来的明确预期。去年,FDA批准特瑞普利单抗用于复发/转移性鼻咽癌的全线(一、二线)治疗,成为美国首个获批鼻咽癌治疗的免疫疗法,填补美国市场空白。除了适应症独家外,特瑞普利单抗还具备极大临床优势:其两项临床研究POLARIS-02和JUPITER-02以极高的试验标准取得了优异的数据结果,患者生存获益显著,获得美国国家综合癌症网络(NCCN)指南的首选推荐。这使得特瑞普利单抗在鼻咽癌治疗领域具备获得广泛认可的基础。在美国,医生极其重视基于“数据”和“证据”的治疗选择。君实生物的合作方Coherus正在尝试推动,让特瑞普利单抗跨越患者的所有治疗线。比如,刚刚接受二线化疗的患者,也能够立即获得特瑞普利单抗。据Coherus透露,其在美国与主流医生超50次会议的广泛交流中,这一策略获得了超过90%专家的支持。按照Coherus预期,特瑞普利单抗在鼻咽癌全线治疗的年销售峰值大约会在2亿美金左右。其次,Coheurs对特瑞普利单抗的高度重视,增强了这一预期实现的确定性。在年初,Coheurs完成了战略转型,将眼科产品出售,专注于肿瘤领域。在Coherus的新战略中,特瑞普利单抗占据了核心位置。根据Coherus表述:其计划专注于肿瘤微环境及与PD-1通路互补的高潜力产品线,特瑞普利单抗是与新型药物联合研究的支柱。这意味着,Coherus将投入更多资源以发掘特瑞普利单抗的潜力。实际情况也证明了这一点。目前,Coherus已经在鼻咽癌领域找到了有效的市场策略——精准营销。具体来说,Coheurs部署了与鼻咽癌ICD-10(疾病分类)代码相关的实时理赔系统和电子病历数据源。借助这些工具,一旦肿瘤医生接触到鼻咽癌患者,就会立即提醒公司的团队进行跟进,随后触发两个步骤:针对性地联系医生/专家进行电话营销,向该医生投放高度针对性的品牌数字广告。这种精准营销策略已证明非常有效,贡献了超过60%的新增订购账户。据Coherus统计,自上市以来,已有59个诊所和医院账户订购了特瑞普利单抗。在NCCN指定的33个癌症中心中,55%已经将特瑞普利单抗加入其处方列表,其余则在进行P&T(药学和治疗)审查。照这个势头,特瑞普利单抗在鼻咽癌适应症上达到销售峰值的时间预计不会太长。根据Coheurs的预测,实现这一目标可能只需大约2-3年。当然,特瑞普利单抗在美国市场的潜力,远不止于鼻咽癌适应症。上文提及,Coheurs将特瑞普利单抗视为战略重心。根据财报,Coherus围绕特瑞普利单抗的联合疗法探索,具有两个特点:一方面,适应症覆盖范围广,包括肝癌、肺癌,甚至是PD-1耐药的肿瘤患者;另一方面,则是探索范围广,联用组合包括DNA疫苗等前沿疗法,意味着后续的竞争力可能更强。特瑞普利单抗联合疗法的推进大概率也会超预期。在电话会议中,Coheurs表示在今年就会启动特瑞普利单抗和贝伐珠单抗、IL-27拮抗剂casdozokitug开展肝癌一线疗法的研究。从策略来看,Coheurs追求的不仅是药物的协同,还包括癌种的协同。日前,Coheurs与INOVIO达成的合作,就是这样一个例子。双方将开展INO-3112(靶向HPV 16/18的DNA癌症疫苗)与特瑞普利单抗联合疗法的探索,适应症是局部晚期头颈部鳞状细胞癌,与鼻咽癌具有显著的协同效应,因为两者都属于“头颈部肿瘤”大类范畴,在科室层面不分家。总体而言,特瑞普利单抗美国市场的发展逻辑极为清晰:从鼻咽癌快速出圈,再到覆盖更多适应症的联合疗法不断突围。这意味着,美国市场能为君实生物带来不菲收入。按照Coheursu预期,到2032年特瑞普利单抗销售额有望逼近20亿美金。根据合作条款,君实生物能够享有美国市场销售净利润的两位数分成。而实际上,美国市场只是特瑞普利单抗国际布局的一个起点。君实生物还在同步加速进军东南亚、中东、北非、欧洲等海外市场。目前,与合作伙伴一同,君实生物已在50多个国家或地区铺建商业化网络,并陆续启动了上市注册工作。目前,特瑞普利单抗已在欧盟、英国、澳大利亚、新加坡、印度、南非、智利、约旦等国家和地区提交了多项适应症的上市申请,其中欧盟已完成对生产现场的GMP核查。特瑞普利单抗获FDA批准后,后续在海外其他国家和地区的注册进程加快是大概率事件。一方面,可以通过一些合作框架走特殊通道。比如,特瑞普利单抗作为第一个加入奥比斯项目(Project Orbis)的国产创新药,有望在澳大利亚、新加坡等多个国家加速上市进程;另一方面,FDA批准之后,在一些非ICH国家(比如中南亚、中东等)也可以简化流程,只做行政审评。不难预见,未来两年,特瑞普利单抗海外里程碑将会密集到来。随着这一系列战略布局陆续落地,君实生物在国际市场上的竞争力和影响力会逐渐展露。除特瑞普利单抗外,君实生物还有另一张“隐藏王牌”,BTLA单抗tifcemalimab。目前,tifcemalimab已启动两项III期注册临床:一项是tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于治疗局限期小细胞肺癌(LS-SCLC),正在开展国际多中心III期临床,已完成中、美、欧三地的首例患者入组及给药;另一项是tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),即覆盖了实体瘤和血液瘤。另外还有多项tifcemalimab联合特瑞普利单抗的Ib/II期临床研究正在中国和美国同步开展中。特瑞普利单抗和BTLA单抗这对王牌组合,未来有望联合解锁更多瘤种的应用,为国际业务的扩展奠定基础。02商业化增长预期兑现先研发后变现的发展模式,决定了创新药企在丰收之前,可能要面对长时间的孤独和等待;但一旦战略布局成熟,步入收获季节,便是连绵不绝的爆发之时。君实生物的崛起印证了这一点。作为国内创新药行业的先行者,君实生物在靶点、疾病适应症的布局上始终保持着前瞻性,静默耕耘织就了一张增长之网。截至目前,君实生物在国内已经有3款创新药进入商业化阶段,分别为:特瑞普利单抗、新冠口服药民得維、阿达木单抗类似药君迈康。3款商业化产品驱动君实生物收入持续增长。2023年,君实生物来自药品的收入同比增长58%。其中,特瑞普利单抗销售收入9.19亿元,同比增长25%。在肿瘤和自免领域之外,君实生物在心脑血管领域的布局也即将迎来首个商业化产品:昂戈瑞西单抗(PCSK9)预计在2024年上市。未来新药物、新适应症的持续获批,保证了君实生物未来业绩增长的可持续性。以PD-1特瑞普利单抗为例。截至目前,特瑞普利单抗在全球开展了超过40多项由公司发起的临床研究。接下来,特瑞普利单抗将会进入有节奏的收获阶段:每年有新适应症逐步上市、进入医保。2023年,特瑞普利单抗3项适应症(1LnsqNSCLC、NPC、ESCC)入围医保;2024年,仍是特瑞普利单抗的密集收获期,特瑞普利单抗联合化疗用于可手术NSCLC围手术期治疗的适应症已获NMPA批准,另外还有用于晚期三阴性乳腺癌、晚期肾细胞癌一线治疗、广泛期小细胞肺癌一线治疗等新适应症的上市申请已获NMPA受理。由于君实生物在以上多个适应症均进度领先,且此类适应症用药周期较长,未来其在市场推广中有望取得先发优势。例如,围手术期NSCLC适应症具有覆盖范围广,“首个+唯一”的特点。围手术期指术前新辅助和术后辅助阶段,覆盖癌症II期或III期癌症患者。太平洋研报数据显示,在NSCLC领域,大约40%患者在确诊时,处于上述阶段。II期或III期患者通常可以手术切除,但30-55%患者面临复发,传统的术前新辅助或术后辅助化疗仅提升5年OS率约5%,免疫治疗的加入带来了治疗革新。目前,国内围手术NSCLC领域,获批的仅有特瑞普利单抗。实际上,不仅是围手术期NSCLC,今年特瑞普利单抗还有望获批的适应症中,包括一线TNBC、一线RCC都具有“独家”特点。并不意外。一直以来,在管线布局方面,君实生物追求的不仅是数量上的增加,更注重的是深度。例如,特瑞普利单抗除了围绕一线疗法展开布局外,还前瞻预判了免疫2.0时代的发展趋势,顺势完成卡位。一方面,在辅助/新辅助治疗领域,君实生物处于全球第一梯队、国内遥遥领先的位置。上文提及,特瑞普利单抗联合化疗用于可手术NSCLC围手术期治疗的适应症已获NMPA批准,是率先突破该适应症的国产PD-1。这只是开始。在术后辅助和围手术期领域,特瑞普利单抗还覆盖了胃癌、肝癌、食管癌等国内高发癌种,公司预计食管鳞癌围术期研究将会在2024年读出数据。另一方面,在与免疫疗法、ADC、抗血管生成药物等诸多前沿领域的联合疗法探索中,君实生物同样基于差异化理念,通过自有搭建的管线和广泛合作具备全球竞争力。因此,随着这些新药物、新适应症的持续上市,君实生物的收入将会持续增厚。03“现金流-创新”飞轮加速一家创新药企的崛起,并非源于某种神秘力量,而是源自不懈的努力和持续的积累。说白了,成功是努力的积累,不是偶然。君实生物的成长故事也是如此。我们能够看到,君实生物发展提速背后,在于其各个环节能力的持续提升。随着邹建军博士等行业顶尖好手的加入,君实生物的执行效率在大幅提升。2023年,君实生物在全球范围内,有6项NDA获得监管机构受理,是数量最多的创新药企之一。在商业化方面,君实生物也是继续加速度。截至报告期末,特瑞普利单抗已累计在全国超过五千家医疗机构及约两千家专业药房及社会药房销售。可以预见的是,君实生物销售效率将会持续改善。毕竟,销售团队的扩张规模是可控的,随着销售额的攀升,人均产能将会显著增加,推动君实生物更快走向盈亏平衡点。而随着君实生物具备更强的造血能力,也将进入“现金流-创新”飞轮加速的发展新周期。在研发储备方面,君实生物已经成功打造了7个技术平台,包括单抗、双抗、ADC、siRNA等。由于这些这些平台均具有一定特色,未来君实有能力依托这些平台在多个前沿领域构筑具有全球竞争力的管线。例如,在siRNA领域,君实生物的技术平台具备提高siRNA稳定性、降低副作用以及高效等特点。因此,其ANGPTL3靶点能够快速展露头角。JS401是基于公司siRNA平台开发的ANGPTL3 siRNA药物,目前已经进入临床1期阶段。在同靶点、同机制领域,JS401的进度处于国内第一,全球前三。当然,对于创新药企来说,能否快速推动核心管线向前,除了能力之外,资金等资源也不可或缺。自我造血能力不断增强的君实生物将加速走入正循环:“特瑞普利单抗等商业化管线带来丰厚的现金流反哺创新,创新成果增厚现金流,现金流继续加速创新成果兑现”的飞轮加速的过程。注:以上图片来源氨基观察来源 | 氨基观察(药智网获取授权转载)撰稿 | 蔡九责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
Part 1与仿制药企业山德士官宣“分手”2023年9月15日,诺华和山德士(Sandoz)官宣“分手”,诺华董事会以99.7%的高支持率决定将在10月4日分拆子公司山德士。由此,诺华发起向创新药领域进军的号角。作为超级仿制药企业,山德士与梯瓦、晖致并称为“仿制药三巨头”,为何诺华着急剥离这份“优质资产”?最可能的原因是,目前全球仿制药企业都面临着价格压力,欧洲、美国、中国、日本都在积极推进集采或限价政策,无数仿制药企业面临生存危局。不仅如此,发展中国家得益于庞大的市场,本土也在大量崛起仿制药公司,蚕食着第一梯队的市场份额。纵使三巨头产品过硬、销量领先,也难以抵挡各种不利因素的综合影响。相关文章:诺华放弃仿制药中国市场,意味着什么?Part 22024开年两笔巨额收购2024年1月5日,诺华通过收购信瑞诺医药来加强在肾脏疾病领域的布局。此次收购主要集中在信瑞诺医药的两个针对IgAN的管线项目——atrasentan和zigakibart在中国和新加坡的独家权益。考虑到亚洲国家IgAN的高发率,市场需求非常强大,但目前尚缺乏有效用于治疗IgAN的药物。据预测,到2030年,我国IgAN患者人数将增长至240万人,市场规模预计将达到5.437亿美元。作为一种小分子拮抗剂,atrasentan有望成为治疗中国IgAN的FIC。2024年1月8日,舶望制药(Argo Biopharma)宣布与诺华就RNAi疗法达成了两项心血管领域的独家许可合作协议。按照协议,舶望将从诺华获得首付款1.85亿美元,并有权获得潜在的期权和里程碑付款,以及商业销售的分级版税。这两项交易的总价值高达41.65亿美元。而诺华将获得一项针对1/2a期心血管资产的中华区独家授权,一项针对1期心血管资产的全球独家授权,以及针对最多两个心血管靶点的化合物的许可选择权。据猜测,这两款产品可能是ANGPTL3 siRNA和AGT siRNA。这一举动很可能是在和靶点同样是AGT的罗氏的高血压RNAi疗法Zilebesiran暗暗较劲。Part 3拒绝盲目跟风 聚焦创新疗法1.为何押注小核酸?关于siRNA疗法,诺华有自己的明星降脂药。诺华/Alnylam开发的英克司兰Inclisiran(Leqvio)是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA基因疗法,作为目前全球首款且唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的siRNA药物,英克司兰于2020年12月在欧盟获批,用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常,并于2021年12月获得FDA批准上市,2023年8月22日其在中国获批上市。英克司兰每针9988元,推荐皮下注射给药,首次给药后间隔3个月给药一次,之后每6个月给药一次,维持期一年只需给药2次,一年两针的总治疗费用不超过2万元。10月14日,英克司兰钠注射液(Inclisran)在北京开出首批处方。随后,英克司兰在中国多个地区开出处方,帮助高胆固醇患者更好地长期管理血脂。据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计,英克司兰上市后迅速放量,2022全年英克司兰销售额为1.12亿美元,同比大涨833%;2023年销售额预计达到2.26亿美元。诺华财报显示,2023年上半年,其销量涨近3倍(+293%),销售额达到1.42亿美元,由此跻身诺华公司2023年Q2单季十大业绩增长引擎之一。诺华认为英克司兰与沙库巴曲+缬沙坦(Entresto)放量速度基本一致,而后者2022全年销售额已达46.44亿美元,有望成为诺华的下一个核心增长点。图1: 英克司兰全球销售额来源:Pharma ONE智能药物大数据分析平台,中国医药工业信息中心心血管疾病一直是诺华的核心布局领域,在降血脂适应症上诺华囊获了如此重磅的产品,在高血压适应症上又岂会坐以待毙?2023年7月24日,罗氏(Roche)宣布将收购Alnylam的RNAi平台中的一款针对血管紧张素原(AGT)的高血压治疗候选药物zilebesiran。根据协议,Alnylam将获得3.1亿美元的预付款,并有资格获得额外的大量近期付款,包括未来几年的开发里程碑付款,以及监管和销售里程碑付款,总额可能达到28亿美元。2023年9月,罗氏宣布了用于治疗高血压的RNAi疗法Zilebesiran在Ⅱ期临床试验达到了主要终点。相关文章:28亿美元!长效降压药赛道首枪已正式打响罗氏通过这笔交易,迈出了进军代谢疾病领域的关键一步。在这个几乎无竞争对手的领域,国内却涌现出一家新兴生物科技公司挑战行业巨头。公开资料显示,舶望制药成立不到三年,已经完成了三轮融资,筹集资金总额超过7亿元人民币。舶望在AGT、LPA、PKK、C3、XDH等多个治疗靶点上均布局了专利申请,显示出其研发实力和市场潜力。尤其舶望公司自主研发的RADS平台与Alnylam技术平台进行头对头比较发现,公司的技术平台产生的药物有望在更低的剂量下达到更好的药效。基于这一平台,在某些适应症的临床实践中,药物甚至可以达到每年注射一次的预期效果。图2: 舶望制药siRNA技术平台:RADS此外,在心血管治疗领域,诺华也有不可言说的痛点,其超重磅品种沙库巴曲缬沙坦钠片(商品名:Entresto)即将在2026年面临专利悬崖。诺欣妥(Entresto)是诺华公司开发的一种创新药物,属于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类。这款药物在2015年获得了FDA的批准上市,标志着心衰和高血压治疗领域的一项重大突破。到了2017年,Entresto进入中国市场,以“诺欣妥”作为商品名销售,主要用于治疗心力衰竭。随后,该药被纳入了2020年中国的国家医保目录。2021年6月,诺欣妥在中国进一步获批,扩展了其用于原发性高血压的治疗适应症。同年,在医保谈判中,诺欣妥不仅成功续约,还新增了原发性高血压的适应症。据诺华目前公布的前三季度财报来看,旗下多款创新药强劲增长,Entresto以44亿美元的销售额稳居榜首,同比增长31%,据预测,诺华预计于2024/01/31(美东)发布Q4及年度财报,敬请期待,全年有望突破60亿美元。图3: 诺华财报2023Q1-Q3而国内仿制药市场对此早已虎视眈眈,据Pharma ONE数据库显示,国内共有66家公司在进行沙库巴曲+缬沙坦复方仿制药的研究,2023年08月24日,南京一心和医药科技有限公司申报的沙库巴曲缬沙坦钠片(一心坦®)正式获批上市。方生和医药表示,一心坦®拥有自主创新晶型且通过了生物等效(BE)临床试验,是我国首家申报的沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药,也是全球法规市场首个通过自主创新突破原研专利壁垒成功获批上市的该品种药物。图4: 沙库巴曲+缬沙坦的国内研发情况来源:Pharma ONE智能药物大数据分析平台,中国医药工业信息中心诸此种种,我们对诺华此次41亿美元押注siRNA疗法背后的布局逻辑有了进一步的了解。2.加速布局核药和细胞基因疗法图5: JPM NOVARTIS在今年刚结束的JPM大会上,诺华向我们展示了未来要重点推进的三个突破性的技术,分别是:siRNA、RDC(放射性核素偶联药物)以及CAR-T为代表的CGT(细胞基因疗法),这些技术可能为诺华带来可观的中长期增长。放射性核素偶联药物(RDC)是一种创新的药物形式,它通过连接臂(也称为链接物)将精确靶向分子(例如单克隆抗体、多肽/小分子或配体)与高效的杀伤因子(即放射性核素或放射性同位素)结合在一起进行设计和开发。尽管目前RDC药物市场以诊断性产品为主导,2020年全球诊断用核药市场的规模约为77亿美元,占据了整个核药市场约83%的份额。诺华公司的两款治疗性核药已经在市场上得到验证。2022年,FDA批准了Pluvicto用于治疗去势抵抗性前列腺癌。到了2023年前三季度,Pluvicto的销售额达到了7.1亿美元,年增长率高达217%。同时,用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的Lutathera销售额达到了4.6亿美元,同比增长率为34%。诺华也十分重视在细胞基因治疗领域的探索,2022年与George Church创办的AAV衣壳开发公司Dyno Therapeutics和锌指核酸酶龙头公司Sangamo Therapeutics展开了合作,诺华在2023年签署的超15项战略协议中,就有多项细胞基因治疗领域合作,包括收购Avrobio用于胱氨酸病的研究性造血干细胞(HSC)基因治疗项目并斥资11.1亿美元从传奇生物引进靶向DLL3的CAR-T疗法,2024年1月2日,诺华与Voyager达成合作,获得与SMA相关的TRACER衣壳的目标独家使用权,并将负责所有开发和商业化。总结图6: JPM NOVARTIS诺华目前聚焦于四大疾病领域:心血管、免疫学、神经科学、肿瘤。每个疾病领域下,都有着重磅产品压阵。目前,有两家MNC强生和辉瑞刚刚公布了2023年财报,诺华不久也将交出2023年的答卷,我们也很期待看看这些产品在财报中的销售表现。在如今资本寒冬笼罩的环境下,不管诺华的营收同比去年是增长还是下降,我们都看到了其在困境中的取舍与革新,不破不立,这份勇气和魄力也值得尊重。当大部分MNC都在ADC、GLP-1等赛道卷的热火朝天时,诺华能够保持冷静的头脑不轻易入局,坚持探索属于自己的创新之路,这一点也希望能对国内的药企有所启发。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作,请联系医药地理小助手微信号:pharmadl001
100 项与 ANGPTL3 siRNA(Rona Therapeutics) 相关的药物交易