ANGPTL3

环球视野，深度视角点击图片了解详情！点击这里在此发布！在开始之前，跟大家分享一个恐怖故事：一位股东由于没有星标我们这个小破号，他竟然半年没收到推送！那么，各位股东星标了么？点赞了么？转发了么？在看了么？谢谢！2024年4月2日，美国基因编辑疗法公司Verve Therapeutics发布公告。公司在研的PCSK9 体内碱基编辑（Base Editing）基因疗法VERVE-101临床试验暂停。原因是：0.45m/kg剂量组的第6例患者，出现了3级ALT升高、3级血小板减少症的副作用，副作用在几天之内完全解决。0.45mg/kg剂量组已经入组6例，前5例患者随访至少28天，LDL-C降低范围21-73%，截至2024年3月18日平均降低46%。公司表示将把资源聚焦在VERVE-102的开发上来，也就是说VERVE-101的临床搁置可能是永久性的。VERVE-102靶点同样是PCSK9，但是采用新的LNP体系（新的阳离子脂质体），该LNP递送系统已经在临床中应用并验证了良好的安全性。同时，VERVE-102在LNP中整合了GalNAc，可以强化肝靶向效应。二者适应症均为动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，简称ASCVD）和杂合子家族性高胆固醇血症。开盘后，Verve股价遭受重创，一度跌幅超过30%。2.5亿美元让你尝尝鲜！Beam与Lilly达成合作协议，从Verve手里分一杯羹值得注意的是，2023年10月31日 Beam宣布全球制药巨头Eli Lilly将获取Beam与Verve在心血管疾病领域的Base Editing项目的部分商业化权力，合作涉及的靶点包括PCSK9/ANGPTL3和一个未公开的心血管系统疾病靶点。今天，Beam股价同样出现大跌。从目前看来，体内基因编辑的有效性似乎不需要过多担心，而由药物递送系统造成的安全性问题似乎应该成为大家优先考量的问题。END啊对对对对，扫描这货能联系到我近期文章：Lucid:我的市场600亿美元！Exact Sciences:那我来了哟嘿嘿！说好一起静悄悄，你却偷偷中了标一场秘密简报会，一起针对药明们的阳谋基因检测“样本外送”之殇煎熬的2023与煎熬的2024PacBio静悄悄，ONT热闹闹注1：https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-announces-updates-its-pcsk9-program

创新药行业的寒冬并未过去，但变化在悄然发生。2024年开年以来，国产创新药license out进入新高潮。在这背后，是药企新一代研发成果开始出现，创新药新鲜血液的加速涌现。而在财报季，我们更能看到，部分创新药企研发、商业化环节已经打通，自我造血能力在不断增强。不管是研发能力还是商业化能力，国内创新药企都在持续证明自己。可以预见，一些头部创新药企，接下来将会进入发展新阶段。一方面，这些药企已经打开全球市场大门，国际化布局预期兑现；另一方面，他们此前的研发积累，会随着药物获批、新适应症上市，持续贡献不菲的收入。这些药企往往又是国内创新实力最强的选手，随着自我造血能力的大幅增强，他们将能够摆脱周期的束缚，进入“现金流-创新”飞轮加速的阶段。日前公布财报的君实生物，就在展示这样的发展轨迹。01国际叙事开启从模仿到创新，从国内走向世界舞台，每一步都布满了挑战。然而，正是这些挑战塑造了今天中国创新药企的实力。如今，谈及中国创新药企，我们不再将其视为“追随者”，而是作为“并跑者”，甚至“先行者”和“探索者”，在某些领域取得突破，为全球患者带来了新的治疗方案。这正是君实生物所讲述的故事。作为首个登陆美国市场的国产PD-1，君实生物的特瑞普利单抗，快速放量已经是一张明牌。首先，是独家适应症带来的明确预期。去年，FDA批准特瑞普利单抗用于复发/转移性鼻咽癌的全线（一、二线）治疗，成为美国首个获批鼻咽癌治疗的免疫疗法，填补美国市场空白。除了适应症独家外，特瑞普利单抗还具备极大临床优势：其两项临床研究POLARIS-02和JUPITER-02以极高的试验标准取得了优异的数据结果，患者生存获益显著，获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的首选推荐。这使得特瑞普利单抗在鼻咽癌治疗领域具备获得广泛认可的基础。在美国，医生极其重视基于“数据”和“证据”的治疗选择。君实生物的合作方Coherus正在尝试推动，让特瑞普利单抗跨越患者的所有治疗线。比如，刚刚接受二线化疗的患者，也能够立即获得特瑞普利单抗。据Coherus透露，其在美国与主流医生超50次会议的广泛交流中，这一策略获得了超过90%专家的支持。按照Coherus预期，特瑞普利单抗在鼻咽癌全线治疗的年销售峰值大约会在2亿美金左右。其次，Coheurs对特瑞普利单抗的高度重视，增强了这一预期实现的确定性。在年初，Coheurs完成了战略转型，将眼科产品出售，专注于肿瘤领域。在Coherus的新战略中，特瑞普利单抗占据了核心位置。根据Coherus表述：其计划专注于肿瘤微环境及与PD-1通路互补的高潜力产品线，特瑞普利单抗是与新型药物联合研究的支柱。这意味着，Coherus将投入更多资源以发掘特瑞普利单抗的潜力。实际情况也证明了这一点。目前，Coherus已经在鼻咽癌领域找到了有效的市场策略——精准营销。具体来说，Coheurs部署了与鼻咽癌ICD-10（疾病分类）代码相关的实时理赔系统和电子病历数据源。借助这些工具，一旦肿瘤医生接触到鼻咽癌患者，就会立即提醒公司的团队进行跟进，随后触发两个步骤：针对性地联系医生/专家进行电话营销，向该医生投放高度针对性的品牌数字广告。这种精准营销策略已证明非常有效，贡献了超过60%的新增订购账户。据Coherus统计，自上市以来，已有59个诊所和医院账户订购了特瑞普利单抗。在NCCN指定的33个癌症中心中，55%已经将特瑞普利单抗加入其处方列表，其余则在进行P&T（药学和治疗）审查。照这个势头，特瑞普利单抗在鼻咽癌适应症上达到销售峰值的时间预计不会太长。根据Coheurs的预测，实现这一目标可能只需大约2-3年。当然，特瑞普利单抗在美国市场的潜力，远不止于鼻咽癌适应症。上文提及，Coheurs将特瑞普利单抗视为战略重心。根据财报，Coherus围绕特瑞普利单抗的联合疗法探索，具有两个特点：一方面，适应症覆盖范围广，包括肝癌、肺癌，甚至是PD-1耐药的肿瘤患者；另一方面，则是探索范围广，联用组合包括DNA疫苗等前沿疗法，意味着后续的竞争力可能更强。特瑞普利单抗联合疗法的推进大概率也会超预期。在电话会议中，Coheurs表示在今年就会启动特瑞普利单抗和贝伐珠单抗、IL-27拮抗剂casdozokitug开展肝癌一线疗法的研究。从策略来看，Coheurs追求的不仅是药物的协同，还包括癌种的协同。日前，Coheurs与INOVIO达成的合作，就是这样一个例子。双方将开展INO-3112（靶向HPV 16/18的DNA癌症疫苗）与特瑞普利单抗联合疗法的探索，适应症是局部晚期头颈部鳞状细胞癌，与鼻咽癌具有显著的协同效应，因为两者都属于“头颈部肿瘤”大类范畴，在科室层面不分家。总体而言，特瑞普利单抗美国市场的发展逻辑极为清晰：从鼻咽癌快速出圈，再到覆盖更多适应症的联合疗法不断突围。这意味着，美国市场能为君实生物带来不菲收入。按照Coheursu预期，到2032年特瑞普利单抗销售额有望逼近20亿美金。根据合作条款，君实生物能够享有美国市场销售净利润的两位数分成。而实际上，美国市场只是特瑞普利单抗国际布局的一个起点。君实生物还在同步加速进军东南亚、中东、北非、欧洲等海外市场。目前，与合作伙伴一同，君实生物已在50多个国家或地区铺建商业化网络，并陆续启动了上市注册工作。目前，特瑞普利单抗已在欧盟、英国、澳大利亚、新加坡、印度、南非、智利、约旦等国家和地区提交了多项适应症的上市申请，其中欧盟已完成对生产现场的GMP核查。特瑞普利单抗获FDA批准后，后续在海外其他国家和地区的注册进程加快是大概率事件。一方面，可以通过一些合作框架走特殊通道。比如，特瑞普利单抗作为第一个加入奥比斯项目（Project Orbis）的国产创新药，有望在澳大利亚、新加坡等多个国家加速上市进程；另一方面，FDA批准之后，在一些非ICH国家（比如中南亚、中东等）也可以简化流程，只做行政审评。不难预见，未来两年，特瑞普利单抗海外里程碑将会密集到来。随着这一系列战略布局陆续落地，君实生物在国际市场上的竞争力和影响力会逐渐展露。除特瑞普利单抗外，君实生物还有另一张“隐藏王牌”，BTLA单抗tifcemalimab。目前，tifcemalimab已启动两项III期注册临床：一项是tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于治疗局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），正在开展国际多中心III期临床，已完成中、美、欧三地的首例患者入组及给药；另一项是tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），即覆盖了实体瘤和血液瘤。另外还有多项tifcemalimab联合特瑞普利单抗的Ib/II期临床研究正在中国和美国同步开展中。特瑞普利单抗和BTLA单抗这对王牌组合，未来有望联合解锁更多瘤种的应用，为国际业务的扩展奠定基础。02商业化增长预期兑现先研发后变现的发展模式，决定了创新药企在丰收之前，可能要面对长时间的孤独和等待；但一旦战略布局成熟，步入收获季节，便是连绵不绝的爆发之时。君实生物的崛起印证了这一点。作为国内创新药行业的先行者，君实生物在靶点、疾病适应症的布局上始终保持着前瞻性，静默耕耘织就了一张增长之网。截至目前，君实生物在国内已经有3款创新药进入商业化阶段，分别为：特瑞普利单抗、新冠口服药民得維、阿达木单抗类似药君迈康。3款商业化产品驱动君实生物收入持续增长。2023年，君实生物来自药品的收入同比增长58%。其中，特瑞普利单抗销售收入9.19亿元，同比增长25%。在肿瘤和自免领域之外，君实生物在心脑血管领域的布局也即将迎来首个商业化产品：昂戈瑞西单抗（PCSK9）预计在2024年上市。未来新药物、新适应症的持续获批，保证了君实生物未来业绩增长的可持续性。以PD-1特瑞普利单抗为例。截至目前，特瑞普利单抗在全球开展了超过40多项由公司发起的临床研究。接下来，特瑞普利单抗将会进入有节奏的收获阶段：每年有新适应症逐步上市、进入医保。2023年，特瑞普利单抗3项适应症（1LnsqNSCLC、NPC、ESCC）入围医保；2024年，仍是特瑞普利单抗的密集收获期，特瑞普利单抗联合化疗用于可手术NSCLC围手术期治疗的适应症已获NMPA批准，另外还有用于晚期三阴性乳腺癌、晚期肾细胞癌一线治疗、广泛期小细胞肺癌一线治疗等新适应症的上市申请已获NMPA受理。由于君实生物在以上多个适应症均进度领先，且此类适应症用药周期较长，未来其在市场推广中有望取得先发优势。例如，围手术期NSCLC适应症具有覆盖范围广,“首个+唯一”的特点。围手术期指术前新辅助和术后辅助阶段，覆盖癌症II期或III期癌症患者。太平洋研报数据显示，在NSCLC领域，大约40%患者在确诊时，处于上述阶段。II期或III期患者通常可以手术切除，但30-55%患者面临复发，传统的术前新辅助或术后辅助化疗仅提升5年OS率约5%，免疫治疗的加入带来了治疗革新。目前，国内围手术NSCLC领域，获批的仅有特瑞普利单抗。实际上，不仅是围手术期NSCLC，今年特瑞普利单抗还有望获批的适应症中，包括一线TNBC、一线RCC都具有“独家”特点。并不意外。一直以来，在管线布局方面，君实生物追求的不仅是数量上的增加，更注重的是深度。例如，特瑞普利单抗除了围绕一线疗法展开布局外，还前瞻预判了免疫2.0时代的发展趋势，顺势完成卡位。一方面，在辅助/新辅助治疗领域，君实生物处于全球第一梯队、国内遥遥领先的位置。上文提及，特瑞普利单抗联合化疗用于可手术NSCLC围手术期治疗的适应症已获NMPA批准，是率先突破该适应症的国产PD-1。这只是开始。在术后辅助和围手术期领域，特瑞普利单抗还覆盖了胃癌、肝癌、食管癌等国内高发癌种，公司预计食管鳞癌围术期研究将会在2024年读出数据。另一方面，在与免疫疗法、ADC、抗血管生成药物等诸多前沿领域的联合疗法探索中，君实生物同样基于差异化理念，通过自有搭建的管线和广泛合作具备全球竞争力。因此，随着这些新药物、新适应症的持续上市，君实生物的收入将会持续增厚。03“现金流-创新”飞轮加速一家创新药企的崛起，并非源于某种神秘力量，而是源自不懈的努力和持续的积累。说白了，成功是努力的积累，不是偶然。君实生物的成长故事也是如此。我们能够看到，君实生物发展提速背后，在于其各个环节能力的持续提升。随着邹建军博士等行业顶尖好手的加入，君实生物的执行效率在大幅提升。2023年，君实生物在全球范围内，有6项NDA获得监管机构受理，是数量最多的创新药企之一。在商业化方面，君实生物也是继续加速度。截至报告期末，特瑞普利单抗已累计在全国超过五千家医疗机构及约两千家专业药房及社会药房销售。可以预见的是，君实生物销售效率将会持续改善。毕竟，销售团队的扩张规模是可控的，随着销售额的攀升，人均产能将会显著增加，推动君实生物更快走向盈亏平衡点。而随着君实生物具备更强的造血能力，也将进入“现金流-创新”飞轮加速的发展新周期。在研发储备方面，君实生物已经成功打造了7个技术平台，包括单抗、双抗、ADC、siRNA等。由于这些这些平台均具有一定特色，未来君实有能力依托这些平台在多个前沿领域构筑具有全球竞争力的管线。例如，在siRNA领域，君实生物的技术平台具备提高siRNA稳定性、降低副作用以及高效等特点。因此，其ANGPTL3靶点能够快速展露头角。JS401是基于公司siRNA平台开发的ANGPTL3 siRNA药物，目前已经进入临床1期阶段。在同靶点、同机制领域，JS401的进度处于国内第一，全球前三。当然，对于创新药企来说，能否快速推动核心管线向前，除了能力之外，资金等资源也不可或缺。自我造血能力不断增强的君实生物将加速走入正循环：“特瑞普利单抗等商业化管线带来丰厚的现金流反哺创新，创新成果增厚现金流，现金流继续加速创新成果兑现”的飞轮加速的过程。注：以上图片来源氨基观察来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 蔡九责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队编辑信使核糖核酸（mRNA）是一类可指导细胞产生蛋白质的核酸分子，其编码蛋白的能力正在被用于开发新型药物。基于mRNA的治疗应用，譬如酶替代、抗体疗法、基因编辑等，依赖于持续且高水平的蛋白质表达。然而，由于RNA的不稳定性和表达效率低下等因素，传统的mRNA药物通常需要高剂量给药，这可能导致细胞毒性。因此，增强mRNA的翻译持续时间及蛋白质总产量成为了mRNA治疗领域的关键挑战。近期，哈佛大学与麻省理工学院的研究团队开发了一种长效mRNA，该技术能显著提升治疗性蛋白在细胞及动物体内的表达量，进而拓宽了mRNA疗法在治疗需要进行长期基因编辑或替换缺陷蛋白的疾病方面的应用潜力。该研究成果已在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）期刊上发表。多聚腺苷酸，即poly（A），是mRNA结构的关键组成部分，在防止mRNA在细胞内被降解方面起着重要作用。先前的研究表明，通过化学修饰添加poly（A）尾部结构，可以有效减缓mRNA的自然衰减过程，从而在更多的治疗应用中扩大其潜力。这些经过修饰的mRNA分子被称为mocRNAs。基于这些初步成果，研究团队提出了一个新的假设：如果能设计出一种包含多条经化学修饰的poly（A）尾部、结构更加复杂的mRNA，或许可以进一步提升mRNA的治疗潜力。在最新的研究中，研究团队制造出了含有多条poly（A）尾部的mRNA（以下简称多尾mRNA），并在人类细胞模型中进行了测试。实验结果显示，这些包含多条poly（A）尾部的mRNA比天然mRNA和mocRNA在细胞内的稳定性更高，并且能更持久地维持mRNA的翻译活性。随着时间的推移，每剂给药产生的蛋白质数量最多可增加20倍。这一发现为以mRNA为基础的治疗策略提供了新的方向。▲含有化学修饰的poly（A）尾部的mRNA和包含多条poly（A）尾部的mRNA分子图示（图片来源：参考资料[1]）为评估多尾mRNA分子在体内的表达性能，研究人员将多尾mRNA和mocRNA分子分别封装入脂质纳米颗粒（LNPs）中，并通过眼眶后（RO）途径向小鼠注射给药。研究人员观察到，单次注射多尾mRNA就足以在小鼠体内维持长达14天的蛋白质表达，这几乎是使用之前mRNA技术时间的两倍。从注射后6小时至第2天，以及在随后的时间点，多尾mRNA处理的小鼠体内检测到的荧光信号显著高于单条poly（A）化学修饰的mRNA以及载体对照。此外，研究团队还利用多尾mRNA来编码Cas9蛋白，并将其作为CRISPR-Cas9基因编辑系统的一部分，在小鼠体内针对与高胆固醇相关的Pcsk9和Angptl3基因进行编辑实验。结果表明，与使用常规未经修改的mRNA或mocRNA编码的Cas9蛋白相比，使用单剂多尾mRNA编码的Cas9蛋白能达到更高水平的基因编辑效果，有效降低小鼠血液中的胆固醇水平。这一发现进一步证实了多尾mRNA在增强mRNA疗法效率方面的巨大潜力。综上所述，本研究成功开发了一种合成方法，能够显著增强mRNA的蛋白质翻译能力。这些mRNA具备独特的多聚腺苷酸尾部拓扑结构，不仅保留了依赖于帽子结构的翻译启动机制，还通过增强RNA稳定性来提升单个RNA分子的整体翻译效率。从临床应用角度考虑，这项技术在改进基于mRNA的疗法平台上展现出巨大潜力，包括但不限于基因治疗、多价疫苗开发和个体化T细胞疗法，以及其他生物医学应用范畴。研究团队目前正致力于提升多尾mRNA合成与纯化流程的扩展性。同时，他们也在深入探究mRNA修饰对其治疗效果和稳定性的影响，以及如何从结构设计角度进一步优化mRNA，以增强其治疗功效和使用效率。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Chen, H., Liu, D., Guo, J. et al. Branched chemically modified poly(A) tails enhance the translation capacity of mRNA. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02174-7[2] Messenger RNAs with multiple “tails” could lead to more effective therapeutics，Retrieved March 26, 2024，from https://chemistry.mit.edu/chemistry-news/messenger-rnas-with-multiple-tails-could-lead-to-more-effective-therapeutics/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新