Tiprelestat(Proteo Biotech AG)

研究背景 阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆症形式，其发病机制仍不明确，现有药物（如lecanemab、aducanumab）仅对早期AD有轻微疗效，多数候选药物研发失败，散发性AD（尤其是晚发性AD）的病因更是亟待解析。目前AD易感脑区（如海马旁回PHG，记忆形成关键脑区）的大规模深度蛋白质组学及先进网络生物学建模研究仍较为缺乏，而蛋白质表达变化比基因组或转录组变化更直接关联AD表型，填补该缺口对解析AD分子机制至关重要。 2025 年 9 月 25 日，来自美国西奈山伊坎医学院张斌团队联合美国圣祖德儿童研究医院的彭隽敏团队、美国明尼苏达大学的蔡东明团队等在Cell（IF:50）杂志上发表题为"Multiscale proteomic modeling reveals protein networks driving Alzheimer’s disease pathogenesis"的论文。研究基于差异表达蛋白（DEP）鉴定，通过蛋白质共表达网络和贝叶斯因果网络分析AD核心调控因子（KDP），并以星型胶质细胞和鼠原代神经元验证AHNAK核蛋白的生物学作用。 主要成果 神经胶质细胞-神经元蛋白质共表达子网络与阿尔茨海默病的关联性最强； 通过整合遗传和蛋白质组学数据构建蛋白质因果网络； 确定了阿尔茨海默病进展的关键驱动蛋白； 星形胶质细胞驱动因子AHNAK的下调会降低pTau和Aβ水平。 研究设计 【样本队列】 MSBB队列：185例死后PHG样本（经质量控制），含76例确诊AD、24例可能AD、25例疑似AD、60例正常对照（NL），鉴定12147种独特蛋白质异构体。 ROSMAP队列：400例背外侧前额叶皮层（PFC）样本，含AD/MCI/NL，匹配蛋白质组与转录组数据。 BLSA队列：47例PFC样本（AD/MCI/NL），用于DEP特征跨队列验证。 5xFAD小鼠队列：6月龄AD转基因小鼠与野生型（WT）小鼠，各3只，用于物种间DEP验证。 【研究内容】 采用“多组学整合+网络建模+细胞实验验证”策略，系统性识别AD发病机制中的蛋白质网络和驱动蛋白。 蛋白质检测：通过串联质谱标签（TMT）标记结合二维液相色谱-串联质谱（LC/LC-MS/MS）定量蛋白表达，并校正性别、年龄、死后间隔（PMI）等协变量。 网络分析：多尺度嵌入式共表达网络分析（MEGENA）识别蛋白质共表达模块，分析模块与AD的关联；贝叶斯因果网络整合基因型（eQTL）与蛋白质组数据，通过关键驱动因子分析（KDA）筛选KDPs。 实验验证：人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生星形胶质细胞（APOE44基因型）AHNAK敲低，及与5xFAD小鼠神经元共培养，多电极阵列（MEA）检测神经元电活动。 实验设计图 研究结果 差异表达蛋白（DEPs）分析 研究首先对来自MSBB队列中185个AD、MCI和健康对照（NL）个体的海马旁回（PHG）进行了深度蛋白质组学分析，以识别与AD进展相关的蛋白质表达变化。识别出超过12147个独特的蛋白质异构体，并对性别、年龄、死后间隔（PMI）和批次等协变量进行校正后，研究者根据Braak评分（低组BS≤2，中组2＜BS≤4，高组BS＞4）、临床痴呆评分（认知正常组CDR=0，受损组0＜CDR≤2，痴呆组CDR大＞2）、斑块平均密度（正常组PMD＝0，轻度组PMD≤9，重度组＞9）和CERAD评分这四种AD神经病理学和临床特征，将受试者分层并进行差异表达分析。 结果显示，在严重AD病理的病例（例如确诊AD相较于可能AD或健康组，图1A，B）中，共鉴定出超过1000个DEPs，这占据了PHG总蛋白质的约10%。这些DEPs中超过70%在严重AD病理中呈现上调趋势（图1C），这有力地指出AD晚期阶段存在广泛的蛋白质功能亢进或累积。 为了更细致地理解AD进展，研究比较了基于CDR（评估痴呆严重程度和认知状态）和CERAD（评估神经病理学AD状态）识别的DEPs（图1D）。尽管两者之间存在显著重叠，但仍有大量DEPs是CDR或CERAD独有的，这提示AD的认知损害和神经病理学病变之间存在部分解耦的蛋白质基础，即有些蛋白质的异常表达可能更直接地导致认知障碍，而与核心的淀粉样蛋白斑块或神经纤维缠结关系不那么紧密。例如，与高CDR分数相关的下调DEPs就富集于认知、学习和记忆等生物学过程。 APOE基因型作为AD的主要风险因素，其对蛋白质组的影响也得到了评估。研究发现，在APOE ε4/ε4（APOE44）载体中，AD相关蛋白质表达模式呈现出更显著的改变，尤其表现为AHNAK蛋白表达从APOE33-NL到APOE33-AD再到APOE4-AD的进行性增加（图1F），这暗示APOE4基因型可能通过与疾病状态的相互作用，加剧AD病理进展。 图1 MSBB队列中差异表达蛋白分析 功能富集分析（Gene Ontology，GO）进一步揭示了这些DEPs的生物学意义（图2A）：下调的DEPs显著富集于神经元和突触功能相关的通路，表明AD中神经元功能和突触完整性受到损害；而上调的DEPs则显著富集于免疫反应通路，这与小胶质细胞和星形胶质细胞的激活和炎症在AD中的关键作用相吻合。此外，研究还发现AD风险基因和淀粉样蛋白-β（Aβ）通路基因在这些DEPs签名中显著富集，进一步验证了这些蛋白质变化与AD核心病理机制的紧密联系。此外，研究还揭示了AD相关蛋白质组学变化的显著性别特异性差异，男性和女性AD患者中都存在大量独特的DEPs（图2B），这对于理解AD发病机制的性别差异具有重要意义。 图2 差异表达蛋白（DEPs）的生物学意义及MSBB队列中PHG的性别差异 为了评估上述关键发现，研究考察了MSBB蛋白质组学数据中的DEP特征如何与ROSMAP队列中独立生成的PFC蛋白质组学数据集（实验设计图B，中间左）以及BLSA队列（实验设计图B，底部左）中的DEP特征重叠。为了便于比较三个不同队列的结果，研究以一个最终DEP特征，作为每个队列中关于个体性状的DEPs的并集。这三个最终DEP特征显著地相互重叠（图3A-C）。例如，MSBB队列中的下调和上调DEP特征分别与ROSMAP队列中的下调（富集倍数[FE]=4.3，错误发现率[FDR]=6.2e−75）和上调DEP（FE=3.6，FDR=1.4e−45）显著重叠（图3A）。 图3 使用ROSMAP和BLSA队列对MSBB队列中的DEP特征进行独立验证 蛋白质网络分析 在DEPs分析的基础上，研究进一步利用两种互补的网络分析方法——蛋白质共表达网络分析（MEGENA）和贝叶斯因果网络分析——来揭示AD中蛋白质之间复杂的相互作用结构和潜在的驱动因子。 1. 蛋白质共表达网络分析（MEGENA） 研究以MEGENA方法构建PHG中所有鉴定蛋白质的共表达网络（图4A），共识别出386个共表达蛋白质模块。这些模块的大小各异，代表了在AD中协同变化的蛋白质群。研究者通过将这些模块与之前识别的DEPS特征（图1C）进行交叉，并基于富集分数对模块进行排序（图4B 第2条），从而识别出与AD关联最强的蛋白质模块。 分析结果显示，排名前30的AD关联模块中，有5个主要富集于下调的DEPs，而其他25个则富集于上调的DEPs。这些模块表现出显著的细胞类型特异性（图4C）：许多下调模块（例如M2、M4、M5）富集于神经元标记，提示它们代表了AD中受损的神经元功能；而上调模块（例如M3、M46、M245）则富集于星形胶质细胞或小胶质细胞标记，反映了AD中的胶质细胞激活和炎症反应。这些脑细胞类型特异性模块参与了多种关键的生物学功能（图4D），如M3模块（在AD中上调，图4B）参与代谢过程、抗原呈递、信号转导等（图4D）。 研究发现M3模块在AD中捕捉了神经元、活化星形胶质细胞和活化小胶质细胞之间的关键相互作用（图4E）。这一发现通过单核RNA测序（snRNA-seq）数据的伪批量分析得到了进一步验证，显示M3中枢纽神经元蛋白与星形胶质细胞蛋白以及小胶质细胞蛋白之间存在广泛而显著的关联，突出了胶质-神经元通信在AD病理中的核心作用，以及这三种主要脑细胞类型在AD进展中的协同失调。 图4 PHG蛋白质组学的蛋白共表达网络分析 研究随后进行了模块保守性分析，以比较SBB队列中PHG蛋白质特异性模块与ROSMAP队列中PHG的基因共表达网络以及PFC的基因和蛋白质共表达网络。在MSBB队列的PHG中共有386个蛋白质模块，其中148个（38.3%）、47个（12.2%）和40个（10.4%）模块分别在与ROSMAP PFC蛋白质、MSBB PHG基因和ROSMAP PFC基因网络的共表达网络中保守（图 5A，左）。在排名前50的AD相关模块中，29个（58%）、22个（44%）和27个（54%）模块分别在与ROSMAP PFC蛋白质共表达网络、MSBB PHG基因共表达网络和ROSMAP PFC基因共表达网络中保守（图5A，右）。表明AD相关PHG蛋白质模块在AD的其他蛋白质和基因共表达网络中具有更好的保守性。图5B显示了在上述三个网络中排名前50位的与AD相关的PHG蛋白质模块及其保守状态，其中许多蛋白质模块是胶质细胞特异性，表明了蛋白质模块反映了特定细胞类型的疾病状态。 图5 PHG蛋白特异性模块与AD相关性的鉴定和表征 2. 贝叶斯因果网络分析： 除了共表达网络，研究还利用贝叶斯因果网络方法来预测蛋白质之间的因果关系（图6A），并系统性地识别了AD的关键驱动蛋白（KDPs）。这一方法超越了简单的相关性，旨在识别那些可能真正驱动疾病进展的关键调控者。 分析共识别出580个不同的KDPs，其中包括一些已知的AD相关蛋白质靶点（图6B），如MSN和PRDX6（后者已被证明在AD中具有功能作用，如减轻缺血氧化损伤和胶质细胞中的抗炎过程），这为研究结果的有效性提供了支持。研究认为这些KDPs是AD治疗靶点识别和优先排序的关键，为开发下一代AD疗法提供了更为直接的线索。AHNAK作为M3模块中的一个枢纽基因，被贝叶斯因果网络识别为排名靠前的KDP，进一步凸显了其在AD发病机制中的潜在核心驱动作用，为后续的实验验证提供了强有力的理论依据。 图6 贝叶斯概率因果网络分析预测阿尔茨海默病中的假想KDPs AHNAK的跨队列与跨物种验证 为了验证计算模型的结果，研究团队进行了关键驱动蛋白的实验验证。研究团队首先通过定量毛细管Western检测或ELISA，对排名靠前的七个KDPs（包括MSN、PRDX6、VIM、AHNAK、RPH3A、OLFM3和NRN1）进行了蛋白质表达验证，结果显示除NRN1外，所有KDPs的表达模式都与蛋白质组学分析预测的一致。随后，研究者选择AHNAK作为深入功能研究的对象，因其在KDPs中的高排名、在AD研究中的潜在生物学意义以及此前研究的相对较少。研究确认AHNAK为星形胶质细胞模块的枢纽基因，且snRNA-seq数据进一步证实其主要在星形胶质细胞中表达。 利用人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的APOE44型星形胶质细胞模型，研究者通过shRNA技术下调了AHNAK的表达。结果发现，AHNAK的下调不仅导致pTau水平显著降低（图7C），还伴随着Aβ42、Aβ40和APOE水平的适度减少。更重要的是，在将下调AHNAK的星形胶质细胞与5xFAD小鼠皮层神经元共培养后，观察到神经元电活动（包括放电、爆发和同步性）显著改善且pTau水平进一步降低（图7D），有力地证明了AHNAK在星形胶质细胞中的下调能够挽救神经退行性病变并促进神经元功能。 分子机制研究进一步揭示，AHNAK的下调影响了数百个蛋白质的表达，并且这些受影响的蛋白质签名在AHNAK为中心的网络邻域中富集（图7E），构建的AHNAK调控通路图涉及代谢、MAPK信号、炎症和脂质代谢等多个与AD相关的关键过程（图7F）。这些综合性的实验证据不仅强有力地验证了多尺度蛋白质组学建模所识别的KDPs的生物学功能，也具体揭示了AHNAK在星形胶质细胞中通过调控pTau水平和促进神经元活动，在AD病理中发挥的关键作用。 图7 AHNAK 的功能验证 总结 本研究通过整合大规模多组学数据与创新的多尺度蛋白质网络建模方法，对阿尔茨海默病（AD）的复杂分子机制进行了深入剖析。研究不仅系统性地揭示了PHG脑区中数千个AD相关的差异表达蛋白质，更通过蛋白质共表达和贝叶斯因果网络分析，识别出数百个关键驱动蛋白（KDPs）和多个细胞类型特异性蛋白质模块。核心发现是AD中神经元与胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）之间失调的相互作用对疾病进展至关重要。特别是，研究通过严谨的体外iPSC模型实验，强有力地验证了AHNAK作为顶级KDP的功能：其在星形胶质细胞中的下调能够显著改善神经元活动，并降低pTau水平，提示AHNAK及其相关通路是AD治疗的潜在新靶点。这些成果为理解AD的复杂病理学提供了系统性框架，并为开发下一代精准诊断标志物和创新治疗策略奠定了坚实基础。 原文链接:                https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.08.038 参考文献 Wang, Erming, Kaiwen Yu, Jiqing Cao, et al. "Multiscale proteomic modeling reveals protein networks driving Alzheimer’s disease pathogenesis." Cell (2025). 旦生医学简介 旦生医学（http://proteomics-era.com/）由深耕欧美科研领域多年科学家团队创立，总部位于北京昌平中关村生命科学园，深度对接《北京高端科学仪器创新发展行动计划（2025-2027年）》和《昌平区生物医药产业十四五规划》双战略。公司技术源自美国哈佛大学，在全球率先提出并构建人工智能驱动的工业化抗原组芯片技术体系，并开发出AAgAtlas1.0抗原组芯片。该技术平台以高通量、高灵敏度、强重复性及高性价比为核心优势，仅需1-2微升血清血浆样本，即可高效精准采集人体数千种人体免疫系统产生的抗体数据，且检测特异性高，实验流程与数据分析标准化，保障数据可靠。通过深度分析采集数据，能系统解析人体从生理到病理、健康到疾病过程中免疫分子的动态变化规律，挖掘重要功能机制、生物标志物及药物靶点。 旦生医学蛋白质组芯片技术获国际高度认可，《Nature Methods》期刊赞誉其为“高通量蛋白制备和功能筛选技术平台”，入选美国化学会技术经典案例，还被《Nature》等权威期刊大量引用。 在此基础上，旦生医学建立了包括ALERT（人体抗体组大数据采集和管理）、FIND（标志物和靶点发现）、CURE（抗体药物研发）和CLIN（临床转化）四大服务平台，依托以上平台在《Nature》系列《AnnRheum Dis》等期刊发表超百篇学术论文。 与哈佛大学、斯坦福大学以及北京协和医院等100+家科研和临床机构合作，为医学研究、体外诊断和药物研发提供一站式解决方案，涵盖技术支持、设备供应、试剂研发及临床转化等全流程服务。技术和咨询服务，联系方式：010-85885591，18601967980。 编译：子涵 校对：小李 LL 排版：缪 封面来源：Vecteezy 往期推荐 Nat Aging丨阿尔茨海默病诊断新进展：血浆蛋白组学发现潜在早期检测标志物 2025-10-27 引领链接赋能∣旦生医学参加2025中国蛋白质组大会 2025-10-19 Nat Med┃司美格鲁肽新突破：MASH治疗新策略及生物标志物发现 2025-10-13 科普专栏|解码生命蛋白：蛋白质组学如何为乳腺癌诊疗开辟新路径 2025-10-11 Adv Sci | 里程碑：临床多中心队列验证首个银屑病有效分子标志物Elafin 2025-10-06 了解更多蛋白芯片、组学进展请关注下方名片 本文来源于公开发表论文，仅供学习交流，不构成商业目的。转载需注明来源芯医学。投稿与合作请留言或联系我们(xinyixue2022@126.com)。

标题：Narrative review on bacteria-derived metabolites in the pathogenesis of ulcerative colitisDOI：10.1128/cmr.00210-24日期：2025.7.21(如需PDF文件、科研服务、进本硕博单身交流群，见文末) 这篇文章是一篇关于细菌源性代谢物在溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）发病机制中的作用的综述文章，文章系统总结了当前关于肠道菌群及其代谢产物在UC等炎症性肠病（IBD）中的研究进展，重点探讨了不同类型细菌如何通过其代谢产物影响肠道免疫、屏障功能和炎症反应。🧪 文章核心内容概览：1. 背景介绍 UC 是一种慢性、复发性肠道炎症疾病，发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素、肠道菌群失调等。 肠道微生态失衡（dysbiosis）在UC的发生发展中起关键作用。 2. 细菌代谢物分类与作用机制 文章详细分析了以下几类细菌代谢产物及其在UC中的作用： 代谢物类型 主要功能 与UC的关系短链脂肪酸（SCFAs） 如丁酸、丙酸、乙酸 维持肠道屏障、抗炎、调节免疫 UC患者中SCFAs水平普遍下降，相关菌（如Faecalibacterium prausnitzii）减少色氨酸代谢产物 如吲哚、吲哚丙酸、色胺 激活AhR/PXR受体，抗炎、维持屏障 缺乏吲哚类物质与UC活动性相关酚类化合物 如苯酚、对甲酚 有毒，增加肠道通透性 UC患者解毒能力下降，可能导致病情加重多胺类 如腐胺、亚精胺 调节细胞增殖与免疫 有研究认为其水平升高与炎症程度相关γ-氨基丁酸（GABA） 神经递质，调节肠道运动与免疫 UC患者中GABA水平下降，相关菌减少胆汁酸代谢产物 调节菌群结构、炎症、干细胞功能 UC患者中次级胆汁酸减少，初级胆汁酸积累 3. 细菌功能群 文章还重点介绍了不同功能类型的细菌： 蛋白/氨基酸代谢菌：如某些Clostridium、E. coli，产生毒性代谢物（如氨、酚类）。 SCFA产生菌：如Roseburia、Faecalibacterium，具有抗炎作用。 胆汁酸代谢菌：如某些Clostridium clusters，参与胆汁酸转化，影响肠道免疫。 黏蛋白降解菌：如Akkermansia muciniphila、Bacteroides，过度降解黏蛋白可能破坏屏障。4. 菌群调控机制 群体感应（Quorum Sensing）：细菌通过信号分子（如AHLs）协调群体行为，影响炎症和菌群结构。 生物膜形成：与慢性炎症密切相关，保护病原菌免受宿主免疫清除。 交叉喂养（Cross-feeding）：菌群之间通过代谢产物互相支持，维持生态平衡。 5. 总结与展望 细菌代谢物在UC的发病机制中扮演重要角色，具有潜在的诊断、治疗和预防价值。 未来可能通过益生菌、益生元、代谢物补充、群体感应调节剂等方式调控菌群，替代抗生素治疗。✅ 总结一句话： 这篇文章系统综述了肠道细菌通过其代谢产物（如SCFAs、吲哚、胆汁酸等）如何影响肠道免疫、屏障功能和炎症反应，为理解UC的发病机制提供了新的视角，并指出了微生态干预作为潜在治疗策略的前景。 微生物组调控因素 这一部分集中说明维持和扰乱肠道菌群平衡的核心调控机制，主要围绕以下三类因素展开： 群体感应（Quorum Sensing, QS） 革兰阴性菌主要用酰基高丝氨酸内酯（AHLs，AI-1类），革兰阳性菌用加工后的寡肽（AIPs）。 这些信号分子可跨物种、跨域作用（“inter-kingdom signaling”），影响宿主免疫，例如3-oxo-C12:2-HSL通过苦味受体T2R38抑制促炎通路。 通过“群体淬灭”（quorum quenching）或抑制剂降解信号分子，可在不使用抗生素的情况下抑制病原菌。 生物膜形成 炎症肠黏膜中生物膜增多，核心菌包括黏附侵袭性大肠杆菌、Listeria、Helicobacter等。 生物膜基质（多糖、eDNA、蛋白）保护病原菌；其中蛋白水解酶可降解细胞因子和黏附蛋白，维持生物膜稳定。 铁离子浓度是关键环境因子：肠内出血或补铁可升高游离铁，促进Proteobacteria生长并进一步形成生物膜。 交叉喂养（Cross-feeding）与宿主遗传背景 细菌间互养：如产H₂菌为产甲烷菌、产乙酸菌提供底物；产乙酸菌又为丁酸菌提供前体，形成代谢链。 宿主基因决定黏液成分、IgA水平、抗菌肽谱等，反过来筛选特定菌群；IBD风险等位基因（如ATG16L1-T300A）与特定菌（Fusobacteriaceae）富集相关。 简言之，该部分强调“菌群间化学对话（QS）、结构屏障（生物膜）及代谢合作（交叉喂养）”三者共同维持微生态稳态；一旦这些机制失衡，加之宿主遗传易感性，就会促进以UC为代表的肠道炎症。 肠道细菌对蛋白质、肽和氨基酸的代谢 这一部分系统阐述肠道细菌对未被宿主消化吸收的膳食及内源性蛋白/肽/氨基酸的发酵过程，以及由此产生的有益或有害代谢产物对溃疡性结肠炎（UC）的影响。核心内容可归纳为四点： 蛋白水解菌与酶 列举Alcaligenes、Bacillus、Clostridium、Pseudomonas、Enterobacteriaceae等属，它们分泌胞外蛋白酶、胶原酶、氨肽酶等，可：– 降解黏液层中的MUC2、杯状细胞表面蛋白，破坏机械屏障；– 激活PAR（蛋白酶激活受体），诱导促炎细胞因子；– 直接降解IL-8等趋化因子，干扰中性粒细胞招募。 宿主自身蛋白酶（Trypsin、MMP-3/7/9、Caspase-3/8等）在UC中升高，与细菌蛋白酶协同加重“肠漏”。 发酵产物谱：毒性与信号分子并存氨基酸经脱氨、脱羧、氧化还原后生成： 氨（NH₃）——高浓度毒害结肠上皮，抑制丁酸氧化； 支链脂肪酸（异丁酸、异戊酸）——反映缬氨酸、亮氨酸发酵，高浓度具细胞毒性； 酚/对甲酚（来自酪氨酸、苯丙氨酸）——被肝脏硫酸化后排出；UC患者解毒能力降低，肠腔内累积可加剧屏障损伤； 硫化氢（含硫氨基酸）——抑制丁酸脱氢酶，阻断结肠细胞能量供应，同时破坏二硫键，使黏液层变薄； 吲哚/色胺（来自色氨酸）——在低浓度时通过激活AhR、PXR维持屏障，但过量可生成肾毒性硫酸吲哚酚。 高蛋白质饮食的实验证据 大鼠模型：高蛋白摄入→盲肠pH升高、Faecalibacterium prausnitzii显著下降、对甲酚与氨增加，呈现类似UC患者的微生态与代谢谱。 体外连续培养：以蛋白为唯一能源，Enterobacteriaceae、Ruminococcaceae、Lachnospiraceae中蛋白水解种增殖，而产丁酸的Firmicutes与Bacteroidetes比例下降，提示高蛋白饮食本身就是触发菌群失调、减少有益SCFA菌的一个外部因素。 病理意义与干预思路 蛋白发酵总体被视为“对宿主不利”的代谢途径：不仅直接生成毒性代谢物，还选择性促进机会致病菌扩张，形成恶性循环。 调节策略包括：– 减少膳食蛋白过量摄入；– 补充可发酵碳水化合物（抗性淀粉、低聚果糖），让菌群“优先”走糖酵解途径，减少氨基酸发酵；– 使用工程菌（如表达人源Elafin的E. coli Nissle 1917）抑制细菌蛋白酶活性，恢复屏障与SCFA水平。 简言之，这一部分强调：肠道细菌对蛋白/氨基酸的发酵是UC微生态失调的重要驱动力；其生成的氨、酚、硫化氢等毒性产物破坏黏液与上皮，而有益代谢物（吲哚、支链酸）浓度相对较低；通过饮食调整和靶向抑制蛋白水解菌，有望减轻炎症。 产短链脂肪酸细菌 这一部分集中说明产生短链脂肪酸（SCFAs）的肠道细菌群及其在溃疡性结肠炎（UC）中的保护性作用。内容可概括为五点： SCFA的种类与基础功能 主要三种：乙酸（C₂）、丙酸（C₃）、丁酸（C₄），正常比例≈60:20:20。 95 %被结肠上皮快速吸收，作为能量底物（丁酸供结肠细胞60–70 %能量）并进入门静脉循环影响肝、脑、脂肪等远端器官。 通过激活G蛋白偶联受体（GPR41/43/109A、Olfr78等）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），发挥抗炎、增强屏障、促进抗菌肽的作用。 产丁酸菌与UC的关联 核心菌属：Faecalibacterium、Roseburia、Eubacterium、Coprococcus、Anaerostipes等。 UC患者粪便及黏膜内上述菌显著减少，伴随丁酸水平下降；丁酸减少直接削弱结肠细胞能量供应，降低紧密连接蛋白（Claudin-1）表达，加重“肠漏”。 外源丁酸或促进丁酸的膳食纤维（抗性淀粉、菊粉）在动物和早期临床中可减轻炎症评分、恢复屏障。 产丙酸菌及丙酸的多效作用 主要菌：Bacteroides、Dialister、Roseburia、Veillonella、Akkermansia等；三条生化途径——琥珀酸途径、丙烯酰-CoA途径、丙二醇途径（后者利用脱氧糖岩藻糖/鼠李糖）。 丙酸通过GPR41/43激活后，诱导调节性T细胞（Treg）分化、抑制脂合成、降低血胆固醇，并刺激肠道激素（瘦素）释放产生饱腹感。 但过量或代谢障碍（如先天丙酰-CoA羧化酶缺乏）可致丙酸血症，提示需维持适宜浓度。 产乙酸菌与全身代谢 乙酸产量最高（约占总SCFA 60–70 %）。菌属包括Bifidobacterium、Lactobacillus、Akkermansia、Prevotella等；可通过糖酵解或乙酰-CoA途径（利用H₂+CO₂）生成。 功能：– 在外周组织转化为乙酰-CoA，参与胆固醇合成、糖异生；– 增加结肠血流与氧摄取，具轻泻和抑菌效应；– 通过FFAR2/3调控脂质代谢，减少脂肪肝风险。 UC患者中乙酸同步减少，与产乙酸菌下降一致。 临床与转化前景 多项临床试验（NCT05456763、NCT05058131）正评估丁酸-释放纤维或丁酸盐作为辅助疗法的安全有效性。 GPR受体激动剂（如FFAR2激动剂4-CMTB、FFAR3激动剂AR420626）在动物模型中显示降低炎症因子、促进IL-10/IL-18的潜力，成为新药研发方向。 文章强调：恢复产SCFA菌种群或补充其底物/产物，是无需抗生素、精准调控菌群以治疗UC的核心策略之一。 简言之，该部分阐明：产SCFA菌是维持结肠能量、免疫与屏障稳态的关键有益菌；UC状态下其数量及代谢产物普遍下降，直接削弱抗炎程序；通过饮食、益生菌或受体激动剂增强SCFA生成，可望成为安全、有效的微生态干预手段。 胆汁酸代谢细菌 这一部分系统阐述肠道细菌对胆汁酸的代谢过程及其在溃疡性结肠炎（UC）中的双重作用。核心内容可归纳为五点： 胆汁酸代谢流程与菌群参与 初级胆汁酸（PBAs，如胆酸CA、鹅脱氧胆酸CDCA）在肝脏由胆固醇合成，与甘氨酸/牛磺酸结合后进入肠道。 细菌通过胆盐水解酶（BSH）去结合，再由7α-脱羟酶等将PBAs转化为次级胆汁酸（SBAs，如脱氧胆酸DCA、石胆酸LCA）。 主要代谢菌：Bacteroides、Clostridium（clusters IV/XIVa）、Enterococcus、Lactobacillus、Listeria、Eubacterium等。 菌群-宿主互作机制 SBAs作为信号分子，激活宿主FXR、TGR5、PXR等核/膜受体，调控脂质-糖代谢、抗菌肽表达及干细胞增殖/凋亡。 正常微生态通过FXR负反馈抑制肝脏CYP7A1，减少PBAs过度合成；菌群缺失或失调时该回路中断，PBAs累积并进一步抑制FXR，形成促炎循环。 UC中的胆汁酸谱变化 患者粪便/血清显示：– SBAs（DCA、LCA）显著下降，PBAs及结合型胆汁酸升高；– 伴随Clostridium XIVa减少、BSH/7α-脱羟酶基因丰度降低。 高通量代谢组还发现牛磺酸、尸胺↑与支链氨基酸↓，提示菌群代谢能力全面受损。 饮食与特定菌的放大效应 高脂饮食→牛磺酸-结合胆汁酸↑→选择性促进Bilophila wadsworthia（Deltaproteobacteria）增殖。 该菌利用牛磺酸产生H₂S，抑制丁酸氧化、破坏黏液，与肠道炎症呈正相关；动物模型中补充胆酸可迅速增加Firmicutes并加剧炎症。 治疗视角 “UDCA（熊脱氧胆酸）”临床试验显示93.7 % efficacy预防复发性艰难梭菌感染，提示调节胆汁酸池可改善菌群-免疫平衡。 策略包括：– 补充或限制特定胆汁酸；– 使用BSH活性益生菌恢复SBAs生成；– 开发FXR/TGR5激动剂或拮抗剂精细调控宿主信号。 简言之，该部分强调：胆汁酸代谢菌通过“去结合-脱羟-表位化”级联，将宿主胆汁酸转化为具有抗菌、抗炎或信号功能的SBAs；UC状态下该菌群减少→SBAs下降、PBAs累积，削弱FXR介导的保护信号，加剧炎症与菌群失衡；靶向恢复胆汁酸代谢网络是UC微生态干预的新路径。 黏蛋白降解细菌 这一部分集中说明能够分解肠道黏蛋白（mucin）的细菌及其在溃疡性结肠炎（UC）中的破坏性与“双刃剑”作用。核心内容可归纳为四点： 黏蛋白屏障与降解步骤 MUC2等黏蛋白形成双层黏液，外层为菌群栖息地，内层无菌且致密。 细菌依次通过硫酸酯酶→硫氧还蛋白/谷氧还蛋白→糖苷酶→蛋白酶/肽酶四级反应，将黏蛋白寡糖侧链与蛋白骨架拆解，获得碳、氮、硫源。 关键酶与对应菌种 硫酸酯酶：Prevotella spp.、B. fragilis、H. pylori——先“去硫酸化”，释放硫酸盐供硫酸盐还原菌产生H₂S，进一步破坏二硫键。 唾液酸酶、岩藻糖苷酶、半乳糖苷酶等糖苷酶：Akkermansia muciniphila、Bacteroides、Ruminococcus、Clostridium、Paraclostridium、Prevotella。 蛋白酶：R. gnavus、R. torques、D. desulfuricans、B. vulgatus——直接裂解MUC2蛋白核心，使黏液层变薄。 UC中的变化与后果 UC患者上述黏蛋白降解菌丰度显著升高，同时硫酸酯酶活性增强→外层黏液被快速消耗，形成“薄弱或断裂的黏液毯”。 变薄的内层黏液无法阻挡细菌与上皮直接接触，促发异常免疫反应；实验表明即使非病原共生菌也可在黏液严重缺损时诱发结肠炎-相关癌。 双向作用与干预思路 破坏性：过度降解→屏障缺损、毒素/细菌易位、炎症级联放大。 有益性：A. muciniphila、B. thetaiotaomicron等适度降解可释放寡糖，交叉喂养产丁酸菌（F. prausnitzii），刺激杯状细胞合成新鲜MUC2，维持稳态。 因此策略上：– 抑制硫酸酯酶/蛋白酶活性（小分子抑制剂或铁螯合降低H₂S）；– 补充可发酵纤维，引导菌群“先利用膳食多糖”而减少黏蛋白掠夺；– 精准补充A. muciniphila等“可控型”黏蛋白降解菌，兼顾营养与屏障修复。 简言之，该部分强调：黏蛋白降解菌是UC黏液屏障变薄的关键执行者；其酶解作用既可直接破坏屏障，也能通过“糖-菌交叉喂养”间接促进有益代谢物生成；调控降解程度、恢复菌群-黏液平衡是UC微生态治疗的新靶点。 想(获取原文或广告合作、进入临床知识交流群、肠道菌群移植技术交流合作群、本硕博单身群)，请加小编，认证通过后可邀请进群，加请备注：专业+相关群   我们可以提供的服务如下： 1、临床实验方案设计； 2、SCI、本硕博毕业论文润色； 3、国、省、院基金申报； 4、生信分析；