A Phase 3 Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Parallel-group Study To Assess The Efficacy, Safety And Tolerability Of Bococizumab (Pf-04950615) In Asian Subjects With Primary Hyperlipidemia Or Mixed Dyslipidemia At Risk Of Cardiovascular Events

This study is a Phase 3, double blind, placebo controlled, randomized, stratified, parallel group, multi-center clinical trial designed to compare the efficacy and safety of bococizumab 150 mg SC Q2wks to placebo for LDL-C lowering in subjects with primary hyperlipidemia or mixed dyslipidemia at high or very high risk for CV events. The study will enroll a total of approximately 750 subjects from 4 - 5 Asian countries/areas (including China mainland); of which approximately 600 subjects will be from sites in China. Subjects will be randomized into a bococizumab treatment arm and a placebo arm in a 1:1 ratio.

开始日期2016-10-31

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT02524106

/ Terminated临床3期IIT

Bococizumab HIV Evaluation (B-HIVE) Study: A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study to Assess the Efficacy and Safety of Bococizumab, a PCSK9 Inhibitor, in HIV-Infected Subjects

B-HIVE is a Phase 3, double blind, placebo-controlled, randomized, parallel group study, designed to compare the efficacy and safety of bococizumab 150 mg subcutaneously every 2 weeks to bococizumab placebo subcutaneously every 2 weeks for LDL-C lowering in HIV-infected subjects.

开始日期2016-08-01

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

[+2]

NCT02667223

/ Terminated临床1期

A Phase 1, Open Label, Randomized, Single Dose, Dose Escalation Study To Assess The Subcutaneous Pharmacokinetics And Pharmacodynamics Of Bococizumab (pf 04950615) Alone And In Co Mixture With Recombinant Human Hyaluronidase (rhuph20, Pf 06744547) In Healthy And Hypercholesterolemic Adult Subjects

This is a Phase 1, open-label, single-dose, randomized, dose escalation study in healthy and hypercholesterolemic subjects. Each subject will receive 1 of 5 treatments as a single subcutaneous injection. Subjects will remain confined at the research clinic for approximately 2 days. After discharge, subjects will return to the research clinic 15 times during 12 weeks.

开始日期2016-02-01

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

100 项与 Bococizumab 相关的临床结果

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100 项与 Bococizumab 相关的转化医学

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100 项与 Bococizumab 相关的专利（医药）

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项与 Bococizumab 相关的文献（医药）

2024-12-31·mAbs

Nonclinical immunogenicity risk assessment for knobs-into-holes bispecific IgG ₁ antibodies

Article

作者: Tsai, Wen-Ting K. ; Tran, Peter ; Brumm, Jochen ; Peng, Kun ; Wu, Patrick ; Li, Yinyin ; Phung, Qui ; Cohen, Sivan ; Tam, Sien ; Ye, Zhengmao ; Spiess, Christoph ; Carter, Paul J. ; Wong, Manda ; Qin, Dan ; Yin, Zhaojun ; Zhou, Zhenru

Bispecific antibodies, including bispecific IgG, are emerging as an important new class of antibody therapeutics. As a result, we, as well as others, have developed engineering strategies designed to facilitate the efficient production of bispecific IgG for clinical development. For example, we have extensively used knobs-into-holes (KIH) mutations to facilitate the heterodimerization of antibody heavy chains and more recently Fab mutations to promote cognate heavy/light chain pairing for efficient in vivo assembly of bispecific IgG in single host cells. A panel of related monospecific and bispecific IgG₁ antibodies was constructed and assessed for immunogenicity risk by comparison with benchmark antibodies with known low (Avastin and Herceptin) or high (bococizumab and ATR-107) clinical incidence of anti-drug antibodies. Assay methods used include dendritic cell internalization, T cell proliferation, and T cell epitope identification by in silico prediction and MHC-associated peptide proteomics. Data from each method were considered independently and then together for an overall integrated immunogenicity risk assessment. In toto, these data suggest that the KIH mutations and in vitro assembly of half antibodies do not represent a major risk for immunogenicity of bispecific IgG₁, nor do the Fab mutations used for efficient in vivo assembly of bispecifics in single host cells. Comparable or slightly higher immunogenicity risk assessment data were obtained for research-grade preparations of trastuzumab and bevacizumab versus Herceptin and Avastin, respectively. These data provide experimental support for the common practice of using research-grade preparations of IgG₁ as surrogates for immunogenicity risk assessment of their corresponding pharmaceutical counterparts.

2023-12-31·mAbs

Rapid in vitro assessment of the immunogenicity potential of engineered antibody therapeutics through detection of CD4 ⁺ T cell interleukin-2 secretion

Article

作者: Mishima, Masayuki ; Ikuno, Tatsuya ; Mizuno, Hideaki ; Takeiri, Akira ; Yano, Mariko ; Arata, Yoshiyuki ; Motoyama, Shigeki ; Nishito, Yukari ; Tabo, Mitsuyasu ; Yabuki, Nami ; Matsushita, Tomochika ; Kiyokawa, Jumpei ; Suzuki, Hiromi ; Ito, Shunsuke ; Chiba, Shuichi ; Kubo, Chiyomi ; Honda, Masaki ; Sampei, Zenjiro

Therapeutic antibodies sometimes elicit anti-drug antibodies (ADAs) that can affect efficacy and safety. Engineered antibodies that contain artificial amino acid sequences are potentially highly immunogenic, but this is currently difficult to predict. Therefore, it is important to efficiently assess immunogenicity during the development of complex antibody-based formats. Here, we present an in vitro peripheral blood mononuclear cell-based assay that can be used to assess immunogenicity potential within 3 days. This method involves examining the frequency and function of interleukin (IL)-2-secreting CD4⁺ T cells induced by therapeutic antibodies. IL-2-secreting CD4⁺ T cells seem to be functionally relevant to the immunogenic potential due to their proliferative activity and the expression of several cytokines. The rates of the donors responding to low and high immunogenic proteins, mAb1, and keyhole limpet hemocyanin were 1.3% and 93.5%, respectively. Seven antibodies with known rates of immunogenicity (etanercept, emicizumab, abciximab, romosozumab, blosozumab, humanized anti-human A33 antibody, and bococizumab) induced responses in 1.9%, 3.8%, 6.4%, 10.0%, 29.2%, 43.8%, and 89.5% of donors, respectively. These data are comparable with ADA incidences in clinical settings. Our results show that this assay can contribute to the swift assessment and mechanistic understanding of the immunogenicity of therapeutic antibodies.

2023-12-01·CPT: pharmacometrics & systems pharmacology

Population PK/PD modeling of low‐density lipoprotein cholesterol response in hypercholesterolemic participants following administration of bococizumab, a potent anti‐PCSK9 monoclonal antibody

Article

作者: Sweeney, Kevin ; Yunis, Carla ; Gibiansky, Leonid ; Wang, Ellen Q ; Plowchalk, David ; Kaila, Nitin

Abstract:

We sought to characterize the population pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) relationship of bococizumab (RN316/PF‐04950615), a humanized IgG2Δa monoclonal antibody that binds to secreted human proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9), using data derived from 16 phase I, II, and III clinical studies (36,066 bococizumab observations, 46,790 low‐density lipoprotein cholesterol [LDL‐C] measurements, 3499 participants). A two‐compartment disposition model with parallel linear and Michaelis–Menten elimination and an indirect response model was used to characterize the population PK and LDL‐C response of bococizumab. Potential model parameters and covariate relationships were explored, and visual predictive checks were used for model assessment and validation. Key covariates included the effect of anti‐drug antibodies (ADAs) on exposure through impact on clearance and bioavailability; impact of statins on bococizumab elimination (maximal rate of metabolism); and impact of statins, Asian race, and male sex on LDL‐C efficacy (maximum effect). ADAs and neutralizing ADAs did not have additional effects on LDL‐C beyond the influence on bococizumab exposure. In conclusion, the population PK/PD model adequately describes bococizumab concentration and LDL‐C efficacy. The covariate effects are consistent with the presumed mechanism of action of PCSK9 inhibitors. With increasing availability of antibody‐based therapeutics, improved understanding of the effect of ADAs and statins on bococizumab PK/PD adds to the literature and enhances our pharmacological understanding of how immunogenicity and concomitant medications may impact the PK/PD of biotherapeutics.

项与 Bococizumab 相关的新闻（医药）

2026-01-02

·药物杂谈

T细胞表位是诱发抗体药物免疫原性的“导火索”

T细胞表位（T-cell Epitopes）确实是诱发免疫原性（Immunogenicity）的“导火索”。即便我们现在通过人源化（Humanization）甚至全人源（Fully Human）技术降低了抗体的异源性，但由于 CDR 区（互补决定区）为了结合抗原必须具备独特的氨基酸序列，这些序列仍可能被免疫系统视为“非己”。为了更直观地理解这一生物学过程，我们可以将其拆解为以下几个关键环节：1. 免疫识别的“第一现场”当治疗性抗体药物进入体内，它会被抗原提呈细胞（APC，如树突状细胞）内吞并降解成小的肽段。这些肽段中，如果包含能与 MHC II 类分子紧密结合的特定序列，就会被转运至细胞表面。 2. T细胞表位的核心作用这些展示在 APC 表面的“抗体碎片”就是 T细胞表位。 * 识别：幼稚 T 细胞通过其表面的 T 细胞受体（TCR）识别这些表位。 * 激活：一旦识别并接收到协同刺激信号，T 细胞就会增殖分化为辅助性 T 细胞（Th 细胞）。 * 级联反应：激活后的 Th 细胞会分泌细胞因子，并寻找能识别同一抗体的 B 细胞，促使其转化为浆细胞。 3. ADA 的产生与后果最终，这些浆细胞会大量分泌针对药物的特异性抗体（ADA）。影响维度与具体表现如下药代动力学 (PK) ，加速药物清除，缩短半衰期。药效学 (PD) ，中和抗体 (NAb) 会直接结合在药物的活性位点，使其失效。安全性，可能引起过敏反应、输注反应，极端情况下甚至诱发针对内源性蛋白的交叉免疫。 4. 现代抗体药物开发的应对策略由于氨基酸序列是内因，现在的药物研发在早期阶段就会进行“去免疫原性”（De-immunization）设计 * 计算生物学预测：利用算法（如 NetMHCIIpan）扫描抗体序列，识别潜在的高风险 T 细胞表位。 * 体外验证：使用人外周血单核细胞（PBMC）进行 T 细胞增殖实验，验证预测的表位是否真的具有活性。 * 序列优化：在不影响抗体亲和力的前提下，通过氨基酸替换来破坏这些表位，使其不再被 MHC 分子识别。小结：抗体药物的研发本质上是在“功能性（结合抗原）”与“隐身性（逃避免疫监控）”之间寻找平衡。对于绝大多数治疗性抗体产生的 ADA 反应，T 细胞对表位的识别是“开关”和“引擎”。虽然 B 细胞受体（BCR）负责直接“抓住”药物分子，但如果没有 T 细胞的“许可”，B 细胞通常无法完成从识别到产生高亲和力抗体的转变。为了彻底理清两者的关系，我们可以把免疫反应看作一场“双重身份验证”1. 第一阶段：B 细胞的“初步发现”（BCR 的角色）B 细胞表面的 BCR 就像一个巡逻哨兵。它直接识别抗体药物表面的构象表位（通常是蛋白质折叠后的表面结构）。 * 动作： B 细胞通过 BCR 结合药物分子，并将其内吞、降解。 * 结果：此时 B 细胞虽然被“激活”了一点点，但它还处于待命状态。如果没有后续信号，这个 B 细胞要么会凋亡，要么进入无反应（Anergy）状态。2. 第二阶段：T 细胞的“终极授权”（TCR 与 T 表位的角色）这是决定免疫原性强弱的关键环节。B 细胞将降解后的药物肽段（T 细胞表位）展示在自己的 MHC II 类分子上，等待 T 细胞（TCR）**来审核。 * 识别：辅助性 T 细胞（Th 细胞）识别了这些 T 表位。 * 授权： T 细胞释放细胞因子（如 IL-4）并提供共刺激信号（如 CD40L）。 * 爆发：得到 T 细胞“授权”后的 B 细胞才会真正发生生发中心反应，进行： * 亲和力成熟：让产生的 ADA 结合得更紧。 * 同种型转换：产生临床上最常见的 IgG 型 ADA。为什么说 T 细胞表位是“核心内因”？T 细胞依赖性路径 (TD)，T 细胞表位被识别，ADA 类型为高亲和力 IgG（最危险、最持久），产生免疫记忆（下次给药反应更强），决定因素是抗体序列中的氨基酸排列。非 T 细胞依赖性路径 (TI) ，触发点多为药物分子高度聚集（如蛋白质聚集体），产生低亲和力 IgM（通常较弱且短暂），且几乎不产生记忆，决定因素是药物的物理状态（聚集、杂质）结论：“抗体序列是核心内因”，因为只有序列中的 T 细胞表位能诱导那类最持久、最强烈、具有 IgG 记忆性的 ADA 反应。 B 细胞虽然是 ADA 的直接制造者，但 T 细胞才是这场反应的幕后总指挥。补充一点：极少数情况下，如果抗体药物发生了严重的聚集（Aggregation），形成像树林一样的重复结构，确实可以绕过 T 细胞直接强行激活 B 细胞（TI 路径），但这不是由氨基酸序列表位决定的，而是物理质量问题。在药物研发中，通过点突变（Point Mutation）来“隐藏”T 细胞表位的过程被称为去免疫原性”（De-immunization）。这就像是一场精密的“微外科手术”：既要切除免疫系统能识别的特征，又要保证抗体本身的“战斗力”（亲和力）不受损。以下是科研人员实现这一目标的标准流程：1. 定位：寻找那几个“罪魁祸首”并不是所有的氨基酸都会引发免疫反应。一个典型的 T 细胞表位通常由 9-15 个氨基酸组成。 * 计算预测 (In silico)：利用算法模拟肽段与人类主要组织相容性复合物（MHC II）的结合力。如果某个片段结合力极强，它就是高风险表位。 * 关键残基识别：在这 9 个氨基酸中，通常有 3-4 个锚点残基（Anchor Residues），它们像楔子一样插在 MHC 分子的结合槽里。只要改变其中一个，整个表位就无法被展示。2. 手术：实施点突变一旦锁定了高风险的肽段，研究人员会尝试以下几种突变策略： * 保守性替换 (Conservative Substitution)：用化学性质相似的氨基酸代替。例如，用异亮氨酸（I）代替亮氨酸（L）。 * 目的：尽可能减少对蛋白质折叠的影响。 * 极性/电荷调整：如果锚点位置需要疏水侧链，换成带电荷或极性的氨基酸（如天冬酰胺 N），能彻底破坏其与 MHC 的结合。 * 人源化回归：优先选择在人类天然抗体序列中该位置最常出现的氨基酸。3. 难点：平衡“隐身性”与“活性”这是最难的部分。很多 T 细胞表位恰好位于 CDR 区（互补决定区），即抗体抓取抗原的“手掌”位置。 * 风险：改变了这里的氨基酸，虽然免疫原性降低了，但抗体可能也“抓不住”病毒或肿瘤靶点了。 * 对策：研究人员会同时筛选数十个突变版本，通过 Surface Plasmon Resonance (SPR) 等技术测量亲和力，只留下那些“成功隐身且武力不减”的候选者。4. 验证：它真的“透明”了吗？突变完成后的抗体需要经过严苛的生物学验证：验证方法有以下几种MAPPs 质谱分析 | 将抗体给到树突状细胞，看它降解后是否还有危险肽段被展示在 MHC 上。 T 细胞增殖实验 | 将突变前后的药物加入到志愿者（含多种 MHC 背景）的 PBMC 中，观察 T 细胞是否还“激动”。举个例子假设某个抗体的一段序列是 FLVAAAVGV，算法发现 F（苯丙氨酸）是一个核心锚点。 * 原始： F 牢牢插入 MHC 槽位 \rightarrow 激活 T 细胞 \rightarrow 产生 ADA。 * 突变后：将 F 突变为 A（丙氨酸）。序列变为 ALVAAAVGV。 * 结果：肽段无法与 MHC 结合，T 细胞视而不见，抗体成功“隐身”。这种技术的挑战虽然点突变很强，但人类的 MHC 分子（HLA 基因）具有极大的多态性。某一个突变可能在东亚人种中有效，但在欧洲人种中却产生了新的表位。因此，现代研发倾向于寻找能覆盖全球大多数人口的高频 HLA 型号进行普适性设计。在抗体药物开发史上，有几个非常经典的案例，它们从正面或反面证明了 T 细胞表位工程（T-cell Epitope Engineering）的重要性。以下是几个具有代表性的案例：1. 著名的“反面教材”：Bococizumab (PCSK9 抑制剂)这是医药史上最昂贵的教训之一。辉瑞（Pfizer）在 2016 年由于免疫原性问题，被迫在 III 期临床试验中关停了 Bococizumab 项目，直接损失超过 10 亿美元。 * 问题所在： Bococizumab 是一款人源化抗体，但在设计时未能有效去除某些 T 细胞表位。 * 后果：临床数据显示，高达 48% 的患者产生了 ADA，其中 29% 的患者产生了中和抗体。这些抗体导致药物在体内的半衰期骤减，疗效几乎完全丧失。 * 启示：仅仅做到“人源化”是不够的，如果 CDR 区（决定亲和力的部分）隐藏了强效的 T 细胞表位，依然会引发剧烈的免疫反应。2. 经典的去免疫原性案例：Campath-1H (Alemtuzumab)Campath-1H（阿仑单抗）是治疗慢性淋巴细胞白血病和多发性硬化的药物，也是早期应用“去免疫原性”设计的成功范例。 * 操作：研究人员利用早期的算法识别了抗体可变区中的潜在 T 细胞表位。 * 突变：通过点突变替换了关键的锚点氨基酸。 * 结果：改造后的抗体在保留对 CD52 极高亲和力的同时，显著降低了临床上的 ADA 发生率，使其能够作为长期给药的生物制剂上市。3. 表位精确打击案例：Natalizumab (Tysabri)这款用于治疗多发性硬化的药物在研发过程中，科学家发现其产生 ADA 的主要原因指向了一个单一的强 T 细胞表位。 * 发现：研究发现，该抗体的一段特定序列能与人类常见的 HLA-DRB1*11:01 等等位基因产生强结合。 * 改进：在研发流程中，这种通过鉴定“显性表位（Dominant Epitope）”并进行氨基酸替换（例如将疏水性残基换成极性残基）的方法，已成为规避中和抗体产生的标准路径。4. 纳米抗体的挑战：VHH 结构域的改造目前非常火热的纳米抗体（如来自骆驼科的 VHH）虽然由于体积小、性质稳定备受青睐，但也面临免疫原性风险。 * 案例：某些在研的 VHH 抗体在临床前期测试中表现出较高的 T 细胞激活率。 * 应对：研究人员通过 “Germlining” (种系化) 策略，将 VHH 的骨架区（Framework）氨基酸突变为最接近人类种系序列（如人类 DP-47 基因）的氨基酸。这本质上也是在消除与人类不兼容的 T 细胞表位。

细胞疗法临床研究

2025-12-12

·百度百家

「热门靶点解析」PCSK9结构及生理学功能

PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是近年来降脂药物研发的重要靶点，主要由肝脏细胞产生，在小肠、肾脏间质细胞和神经元中也有表达。它不仅与常染色体显性高胆固醇血症密切相关，还在调控体内脂质代谢中发挥关键作用，影响动脉粥样硬化及冠心病的发生与发展，因此成为心血管疾病防治的热点分子。一、PCSK9结构 PCSK9是前蛋白转化酶家族的第九个成员，基因位于1p32，编码692个氨基酸。其蛋白由信号肽、前结构域、催化结构域和C端CHRD组成。酶原在内质网自催化裂解为约60 kDa活性片段。PCSK9通过催化结构域与LDLR的EGF-A结合，其CHRD结构域对诱导LDLR降解至关重要，从而调控胆固醇代谢。二、PCSK9生理功能 PCSK9主要在肝脏内质网和囊泡中表达，也在肠道、肾脏和血管平滑肌等组织中存在。其通过与肝细胞表面LDL受体（LDL-R）结合，促进LDL-R在溶酶体中降解，减少其再循环，从而抑制LDL-C的清除，导致血中LDL-C水平升高。遗传学研究表明，PCSK9功能增强突变可升高LDL-C，增加心血管风险；而功能丧失突变则显著降低LDL-C水平，且未见明显不良影响，表明抑制PCSK9可有效降脂且安全性良好，是治疗高胆固醇血症的重要靶点。三、多种疾病的潜在治疗靶点研究表明，PCSK9在心血管病、肝病、感染、自身免疫病、癌症等多种疾病中扮演重要角色。在癌症免疫治疗中，敲除小鼠癌细胞PCSK9基因可抑制肿瘤生长；多种炎症因子可上调PCSK9表达，促进动脉粥样硬化等心血管疾病发生。四、PCSK9抑制剂 2017年美国国家脂质协会指出，PCSK9抑制剂适用于稳定性或进展性ASCVD、LDL-C≥4.90 mmol/L的高胆固醇血症患者（包括HeFH、HoFH及多基因性高胆固醇血症）以及他汀类药物不耐受的高危人群。PCSK9通过促进LDL受体降解，阻碍肝脏对LDL-C的清除，导致血脂异常，进而引发动脉粥样硬化、冠心病等疾病。尽管他汀类药物广泛应用，但可能升高PCSK9水平，限制疗效。PCSK9抑制剂通过不同机制发挥作用：单克隆抗体可阻断PCSK9与LDLR结合；反义寡核苷酸或siRNA抑制PCSK9表达；小分子肽诱导PCSK9变构失活。其中，皮下注射人源单抗可显著降低LDL-C水平，稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块，减少心血管事件风险，为高危患者提供安全有效的治疗选择。五、PCSK9靶点药物研发进展随着科技进步和研究创新，PCSK9已成为继他汀类药物后备受瞩目的高效降脂靶点。目前全球已有三款PCSK9靶向药物获批上市。众多企业看好这一市场潜力，积极开发更多相关药物，如lerodalcibep、Bococizumab等数种药物正处于III期临床试验阶段。预计未来几年内，PCSK9靶向药物市场将迎来显著增长。

2025-11-22

·R和生物医学

利用QSP模型预测生物药的免疫原性

免疫原性是生物治疗药物开发的关键挑战——抗药物抗体（ADA）可能改变药物药代动力学（PK）、降低疗效，但并非所有ADA都具有临床相关性（部分可通过剂量调整管理）。现有预临床策略仅预测ADA生成倾向，无法评估其对PK的影响。本文通过定量系统药理学（QSP）模型（整合生物机制、生理及药物特异性参数）评估免疫原性风险，对13种单克隆抗体（单抗）和融合蛋白验证发现：虽ADA发生率预测仍存挑战，但10种药物的ADA对PK的影响被准确预测；提出ADA:药物浓度比这一新型模型指标，可高效预测临床相关免疫原性及药物暴露量的变化。生物治疗药物近30年研发与获批数量激增，过去10年占FDA批准药物近30%，但免疫原性问题（ADA激活体液免疫，影响药物清除、疗效甚至引发安全风险）尚未有效解决。然而ADA阳性≠临床意义（部分无疗效/安全风险），预临床需同时预测“ADA发生率”和“ADA临床相关性”。FDA推动替代动物实验，转向更具预测性的体外（in vitro）和计算机模拟（in silico）方法；现有预临床方法（如体外树突状细胞实验、MHC相关肽组学）仅评估单一免疫环节，难以整合多因素风险。本文基于QSP平台“免疫原性模拟器（IG Simulator）”，整合免疫机制数学模型与生理药代动力学（PBPK）模型，此前已验证10种单抗，本文进一步评估其对PK影响的预测能力，并提出新指标。模型和方法描述1. 模型描述（IG Simulator V7）核心改进基于Chen等人的免疫模型，替换原PK模块为“血浆+淋巴结+组织（血管/内体/间质）”的简化PBPK模块；抗原呈递优化移除原细胞内亚模型，改用NetMHCIIpan 4.0预测的“肽-HLA等位基因洗脱排名（EL_rank）”，并纳入树突状细胞对药物的摄取率（DC_Uptake）作为 scaling factor；甲氨蝶呤整合通过双室PK模型（口服吸收）和抑制性Emax模型，描述其对T细胞增殖的抑制作用（IC50=283 nM），解释其降低ADA发生率的机制。2. 化合物特异性参数PBPK参数优化血浆清除率、生物利用度（皮下给药）等，匹配临床数据；T细胞表位筛选优先用MHC相关肽组学（MAPPs）数据，无数据时分析蛋白序列，通过BLAST排除与人类内源性蛋白同源的序列，筛选至多5个高风险表位（NetMHCIIpan预测洗脱排名最低）；HLA遗传变异基于Allele Frequency Net数据库，纳入北美/欧洲人群中11种DRB1等位基因、6种DQ/DQ单倍型，随机分配给虚拟受试者。3. 虚拟临床试验受试者设计 250个虚拟个体，涵盖生理参数（房室体积、血流）、药物清除率、HLA基因型的变异；临床匹配复刻13种药物的临床研究设计（剂量、给药间隔、采样时间）；ADA阳性判定以临床研究阈值为准，无阈值时采用FDA推荐最低灵敏度（100 ng/mL）；PK影响评估用Wilcoxon秩和检验（p<0.05）比较ADA阳性/阴性受试者的游离药物浓度，同时计算“无ADA时的药物浓度”，推导ADA:药物浓度比。关键结果PBPK模型拟合 13种药物在无ADA情况下的单剂量/多剂量血浆浓度曲线，均与临床数据良好匹配。ADA发生率预测偏差高免疫原性药物（ADA发生率>10%）：4/6预测正确；低免疫原性药物（ADA发生率≤10%）：仅2/7预测正确，多数被高估；原因：同一药物在不同临床研究中ADA发生率差异大（如阿达木单抗0-95.9%），数据变异性影响模型校准。在报告的药代动力学（PK）采样时间点，抗药物抗体（ADA）阳性（红色）、低滴度 ADA 阳性（绿色，仅阿达木单抗）和 ADA 阴性（蓝色）受试者的预测血浆浓度与观察到的血浆浓度对比。实线为模拟虚拟人群的中位数，虚线为第 5 百分位数和第 95 百分位数，空心圆为报告的临床数据。（A）阿达木单抗 40mg 皮下注射，每 2 周 1 次（Q2W）（B）贝伐珠单抗 15mg/kg 静脉注射，每 3 周 1 次（Q3W），共 6 剂（C）博科珠单抗 150mg 皮下注射，每 2 周 1 次（Q2W）（D）培塞利珠单抗聚乙二醇 400mg 皮下注射，每 2 周 1 次（Q2W），共 3 剂，随后改为培塞利珠单抗聚乙二醇 200mg 皮下注射，每 2 周 1 次（Q2W）（45）（E）依那西普 50mg 皮下注射，每周 1 次（Q1W）（F）英夫利昔单抗 3mg/kg 静脉注射，分别在第 0、2、6 周给药，随后每 8 周 1 次（Q8W）（G）伊克珠单抗初始剂量 160mg 皮下注射，随后每 2 周 1 次（Q2W）80mg 至第 12 周，之后每 4 周 1 次（Q4W）80mg 至第 60 周（H）那他珠单抗 300mg 静脉注射，每 4 周 1 次（Q4W），持续 120 周（I）利妥昔单抗 1000mg 静脉注射，分别在第 0 周和第 2 周给药（J）司库奇尤单抗 300mg 皮下注射，前 5 周每周 1 次（Q1W），之后每 4 周 1 次（Q4W）（K）托珠单抗 162mg 皮下注射，每周 1 次（Q1W），持续 24 周（65）（L）曲妥珠单抗初始剂量 4mg/kg 静脉注射，随后每周 1 次（Q1W）2mg/kg（M）乌司奴单抗初始剂量 130mg 静脉注射，之后每 8 周 1 次（Q8W）90mg。观察数据来源见表 1。Table 1. Summary of predicted versus observed ADA incidence and impact of ADA on PK. Drug ADA+ incidence (%) Impact of ADA positivity on plasma concentration Reference Observed (comparator study [range]) Predicted Observed Predicted Adalimumab 50 [0-95.9] 3.2 ↓ ↓ (20, 30, 38, 39) Bevacizumab 2.5 [0-16.1] 37.2 → → (40–42) Bococizumab 48 [7-50.3] 40.4 ↓ ↓ (31, 43, 44) Certolizumab pegol 25.3 [3.1-37] 73.2 ↓ ↓ (45–47) Etanercept 6.9 [0-14.1] 0 → NA (48–50) Infliximab 35 [5.1-61] 14.8 ↓ ↓ (51–53) Ixekizumab 17.4 [5-17.4] 4.4 → → (54, 55) Natalizumab 9.1 [3-92] 43.2 ↓ ↓ (56–58) Rituximab 23 [5.5-37] 18 ↓ ↓ (59–62) Secukinumab 0–1 [0-2.3] 4.8 → ↓ (63, 64) Tocilizumab 0.8 [0-91.9] 12.4 → → (65–67) Trastuzumab 0.3 [0-10] 44.8 → ↓ (68–70) Ustekinumab 2.3 [2.3-48.2] 30 ↓ ↓ (71, 72) ADA对PK影响的预测准确性 10/13药物预测正确，仅2种（司库奇尤单抗、曲妥珠单抗）预测偏差（临床ADA阳性少<1%）；3种被高估ADA发生率的药物（贝伐珠单抗、依奇珠单抗、托珠单抗），其“ADA不影响PK”的结论仍与临床一致。 ADA:药物浓度比的特征无PK影响：比值<1，且不超过3，游离药物浓度与比值无关；有PK影响：比值<1时药物浓度无变化，>1后浓度显著下降；比值>3时，药物浓度降至无ADA时的90%以下； ADA 浓度与药物浓度的摩尔比（[ADA]:[Drug]）和血浆中游离药物浓度之间的关系。每个点代表在匹配的临床研究设计中使用的最终测量时间点的游离药物浓度和 [ADA]:[Drug]，这些虚拟受试者被分为 ADA 阳性（红色）或 ADA 阴性（蓝色）。灰色点表示在关闭免疫反应模型进行模拟的情况下，相同虚拟受试者在无 ADA 时的血浆游离药物浓度。灰色虚线表示 [ADA]:[Drug] 等于 1。（A）ADA 对药代动力学（PK）无影响的药物的指纹图谱，如（ (B) bevacizumab (C) etanercept (D) ixekizumab and (E) tocilizumab. (F) Fingerprint profile for drugs in which ADA have a significant impact on PK, as observed for (G) adalimumab (H) bococizumab (I) certolizumab pegol (J) infliximab (K) natalizumab (L) rituximab (M) secukinumab (N) trastuzumab (O) ustekinumab. For visualization, all virtual subjects with [ADA]:[Drug] < 1E-3 are plotted as a single group. 剂量调整潜力加倍剂量或减半给药间隔，可减少“比值>1”的虚拟个体比例，提示剂量调整可缓解ADA对PK的影响。总体上说，QSP模型相比单一预临床方法，能整合多维度数据（免疫机制、生理参数、临床设计），核心优势是“预测临床相关免疫原性”（而非仅发生率）。在评估“ADA对PK的临床影响”上表现优异，为生物治疗药物免疫原性风险评估提供有效工具；提出的ADA:药物浓度比是首个模型驱动的定量指标，可指导剂量调整以维持治疗浓度。比如：预临床/早期临床：指导剂量调整方案（如基于药物溶解度、毒性确定可行剂量范围）；后期临床：结合药效（PD）模型，评估ADA对疗效的影响；提升ADA检测灵敏度：明确“需检测的最低ADA浓度”（即能使比值>1的浓度但是文章有很大的局限性，仅13种单抗/融合蛋白，半衰期4-28天，未涵盖双特异性抗体、肽类等其他 modality；ADA发生率预测不足，临床数据变异大等。未来需结合更多非临床评估方法，扩展药物 modality 范围，提升免疫原性预测的全面性与准确性。。如需转载请注明出处，如有错误欢迎指正。引用图表版权归原始作者及出版方，仅用于学术传播，如有侵权请联系删除。

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10621	Bococizumab	-	DB12456

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
家族性混合型高脂血症	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2016-10-31
动脉粥样硬化	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2016-08-01
颈动脉狭窄	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2016-08-01
冠心病	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2016-08-01
血脂障碍	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2016-08-01
HIV感染	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2016-08-01
高血压	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2016-08-01
外周动脉疾病	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2016-08-01
心血管疾病	临床3期	智利	Pfizer Inc.	2013-10-29
心血管疾病	临床3期	印度	Pfizer Inc.	2013-10-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02524106 (B-HIVE, CTgov)	临床3期	心血管疾病 \| 冠心病 \| 血脂障碍 ... 更多	11	Bococizumab (Bococizumab)	衊餘膚鹹壓廠蓋憲廠鏇(醖範願襯構蓋網鑰構齋) = 選構鏇築網壓觸鏇構鬱憲廠憲膚餘淵簾淵糧網 (選襯願觸衊築膚鑰衊餘, 醖壓選選艱遞觸餘顧構 ~ 壓蓋築鹹鏇蓋鑰積鬱鹹) 更多	-	2019-06-19
				Placebo (Placebo)	衊餘膚鹹壓廠蓋憲廠鏇(醖範願襯構蓋網鑰構齋) = 廠顧顧衊遞鬱衊選簾夢憲廠憲膚餘淵簾淵糧網 (選襯願觸衊築膚鑰衊餘, 觸壓窪壓鑰齋願壓壓艱 ~ 壓網鹹壓餘窪壓淵膚蓋) 更多
NCT02043301 (CTgov)	临床1期	高胆固醇血症	75	Bococizumab (Bococizumab 150 mg Abdomen)	鹽鹹廠醖鹽艱襯鹹糧遞(鬱夢糧夢齋網廠範製遞) = 蓋廠窪廠窪壓積餘鬱製窪憲顧壓餘膚夢鏇膚顧 (齋範膚製選觸衊廠齋蓋, 53) 更多	-	2019-05-31
				Bococizumab (Bococizumab 150 mg Thigh)	鹽鹹廠醖鹽艱襯鹹糧遞(鬱夢糧夢齋網廠範製遞) = 範構廠鑰衊繭廠齋鹽顧窪憲顧壓餘膚夢鏇膚顧 (齋範膚製選觸衊廠齋蓋, 30) 更多
NCT02055976 (CTgov)	临床2期	高胆固醇血症	218	Atorvastatin+PF-04950615 (Atorvastatin + PF-04950615 50 mg)	繭選觸鏇範齋艱鏇遞鑰(繭醖構遞夢願壓鹽窪構) = 選鑰窪願窪鹽壓顧餘憲膚憲製鬱齋艱窪網範夢 (顧鏇壓積網醖遞齋蓋遞, 15.748) 更多	-	2019-02-08
				Atorvastatin+PF-04950615 (Atorvastatin + PF-04950615 100 mg)	繭選觸鏇範齋艱鏇遞鑰(繭醖構遞夢願壓鹽窪構) = 壓鏇鹽襯構範鬱範鑰餘膚憲製鬱齋艱窪網範夢 (顧鏇壓積網醖遞齋蓋遞, 18.769) 更多
NCT01243151 (CTgov)	临床1期	高胆固醇血症	68	placebo+PF-04950615 (Placebo)	衊糧鹹網築獵遞醖積鏇 = 鑰蓋膚範糧襯齋窪積繭憲鏇衊壓襯鬱選鬱淵鏇 (糧淵鬱窪築觸鹹醖鑰製, 醖齋觸餘構鑰築艱艱壓 ~ 範鏇膚鹹獵艱膚窪築製) 更多	-	2019-01-22
				PF-04950615 (PF-04950615 0.25 mg/kg)	衊糧鹹網築獵遞醖積鏇 = 獵網積積憲壓遞製廠鬱憲鏇衊壓襯鬱選鬱淵鏇 (糧淵鬱窪築觸鹹醖鑰製, 蓋鏇鹹壓鹽觸選襯鑰窪 ~ 繭積糧選築選壓醖鏇窪) 更多
NCT02458209 (Pubmed \| Clin Pharmacol Drug Dev)	临床1期	-	470	PFS using DS manufactured by Pfizer	鬱網餘膚糧築獵簾膚願(糧構蓋窪鑰構積觸範襯) = 餘選襯繭鑰糧壓糧餘鹹糧鑰積衊製顧壓觸積顧 (鹹積構繭鏇製膚觸憲衊 ) 更多	-	2019-01-01
				PFS using DS manufactured by Boehringer Ingelheim Pharma	鬱網餘膚糧築獵簾膚願(糧構蓋窪鑰構積觸範襯) = 膚衊壓夢簾積夢淵鏇築糧鑰積衊製顧壓觸積顧 (鹹積構繭鏇製膚觸憲衊 ) 更多
NCT01435382 (CTgov)	临床1期	高胆固醇血症	49	PF-04950615 (PF-04950615 IV 200 mg)	顧鏇製鑰鏇築齋憲範獵(顧願窪積衊簾積繭觸網) = 願醖簾範齋積齋簾築繭窪遞鏇繭繭鹽壓淵鬱願 (構觸積遞選範膚遞醖積, 14047) 更多	-	2018-07-23
				PF-04950615 (PF-04950615 SC 200 mg (2 Injections of 1 mL))	顧鏇製鑰鏇築齋憲範獵(顧願窪積衊簾積繭觸網) = 醖願襯衊糧顧獵製獵鹽窪遞鏇繭繭鹽壓淵鬱願 (構觸積遞選範膚遞醖積, 18289) 更多
NCT01975376 \| NCT01975389 (SPIRE-1 and SPIRE-2, Pubmed \| Circulation)	临床3期	炎症 high sensitivity C-reactive protein (hsCRP) \| LDL-C	9,738	Statin therapy and bococizumab	顧衊鑰糧遞鬱壓衊觸壓(積齋醖夢淵願願糧膚蓋) = 構鬱廠獵鏇鹽範積繭獵糧遞鹹簾選憲艱窪襯選 (築鹹衊夢獵膚醖淵顧衊, -61.2 ~ -59.8)	-	2018-07-10
NCT01968954 \| NCT01975376 \| NCT01968967 \| NCT01975389 \| NCT01968980 \| NCT02100514 (SPIRE, Pubmed \| J Clin Lipidol)	临床3期	家族性高胆固醇血症	1,578	bococizumab	構鏇憲築遞壓網壓鹹蓋(鏇選醖淵獵簾鹽餘壓顧) = 憲淵範鬱蓋繭壓顧鏇廠膚鑰構觸鹽範獵顧積築 (鹹繭繭獵製觸壓構衊鏇 )	-	2018-07-01
				bococizumab	構鏇憲築遞壓網壓鹹蓋(鏇選醖淵獵簾鹽餘壓顧) = 鹽簾夢構鹽夢製觸膚積膚鑰構觸鹽範獵顧積築 (鹹繭繭獵製觸壓構衊鏇 )
NCT01975389 (SPIRE-2, CTgov)	临床3期	心血管疾病	10,564	Placebo (Placebo)	窪觸構鬱鏇構夢築築廠 = 壓鬱製製製製觸網鬱製積構糧簾鬱糧壓鹹鏇襯 (觸鹽餘選顧膚鑰簾鹹醖, 鑰窪窪膚衊願糧選簾壓 ~ 淵襯鏇選鏇範鹹築膚積) 更多	-	2018-06-12
				bococizumab (PF-04950615) (Bococizumab (PF-04950615))	窪觸構鬱鏇構夢築築廠 = 獵餘鬱鬱築構網襯簾範積構糧簾鬱糧壓鹹鏇襯 (觸鹽餘選顧膚鑰簾鹹醖, 鏇鑰願鏇鏇壓醖積鏇製 ~ 鹹壓顧齋艱憲窪襯願顧) 更多
NCT01975376 (SPIRE-1, CTgov)	临床3期	心血管疾病	16,784	Placebo (Placebo)	糧蓋鬱積蓋淵築鬱蓋鹹 = 鏇憲膚廠鹹憲衊膚壓餘蓋蓋築廠艱壓積憲膚鹽 (鏇獵鹹構繭淵憲製齋齋, 鹽鏇蓋願廠鬱願簾願積 ~ 鏇淵夢淵醖鬱淵鏇艱鹽) 更多	-	2018-06-12
				bococizumab (PF-04950615) (Bococizumab (PF-04950615))	糧蓋鬱積蓋淵築鬱蓋鹹 = 簾窪衊襯網顧積顧膚鏇蓋蓋築廠艱壓積憲膚鹽 (鏇獵鹹構繭淵憲製齋齋, 積鬱鬱願襯齋繭廠鹹網 ~ 糧築鏇獵襯夢鏇築鹹夢) 更多