“没想到接连拿下4个临床批件，对于博济医药中药创新药研发业务来说，确实是一份漂亮的成绩单。”近来，博济医药助力客户拿下硝石甘胆颗粒、金草消毒颗粒、生肌止痛烧伤膏、复方延麦搽剂4个中药创新药的临床批件，谈及此事，博济医药副总经理马仁强总是颇为欣喜。
马仁强所言的成绩单其实只是博济医药在中药研发实力的一次集中展示，其背后的发力源泉都来自博济医药的一块金字招牌——广东省中药活性组分工程技术研究中心。
2015年底，博济医药成立“广东省中药活性组分工程技术研究中心”（以下简称“工程中心”），获广东省科技厅授牌。经过不到3年的经营建设，工程中心在2018年9月顺利通过了广东省科技厅组织的专家验收，标志着博济医药在中药活性组分工程技术研发领域的优势地位得到了政府的认可。
“这次验收对于博济医药的中药研发团队来说，是一次非常重要的鼓舞，对博济医药的中药业务来说，是非常重要的里程碑。”马仁强表示，专家验收后的工程中心，为发展注入新活力，在政策红利、资金支持、人才引进等方面都获得了极大的支持。
受此惠利，博济医药的中药创新药研发业务走向了快车道，如今的工程中心已发展成为以中药处方筛选平台、中药外用制剂研发平台、中药活性组分研究平台为特色的高端中药创新药研发平台，文初提及的4个中药创新药临床批件皆出自于此。
“中药处方筛选成药是中药创新药的重点、难点，但更是突破点。”每每说起处方筛选成药项目，博济医药中药研发团队负责人，似乎有说不完的话。
该负责人介绍，中药1.1类新药（中药复方制剂）研发是处方筛选成药的主要项目，其临床前研究面临多重难题，包括临床价值评估、制剂成型、质量控制、药效模型设计和检测指标设计、非临床安全性评价等。要解决这些难题，需要药学、药理学、毒理学、临床医学等多专业人员的深入协作，还需要采取具体品种具体分析的思路才能有所突破。
“硝石甘胆颗粒项目就是这样一个打破常规、深入分析、多领域联合作业的典型案例。”
该项目团队有关负责人说，硝石甘胆颗粒来自民间医生临床经验方，主要治疗慢性胆囊炎，在早期毒理研究当中发现其处方因芒硝药味量大，引发了非临床安全试验难以开展的问题。
为保证临床使用的安全性，博济医药团队同民间医生制定了两步走方案：第一步，博济医药团队对处方药味量进行了调整，通过动物药效和毒理预试验确认开展前景；第二步，民间医生将调整后的处方应用于临床观察疗效确认，并收集相关病例作为佐证。
两厢并举下，使得项目的药学与药理毒理研究得以顺利开展，最终各项指标顺利通过国家局审核，获得临床试验批件。
“处方筛选成药的关键环节就是有效性安全性评价，这要求处方筛选过程中既要尊重既有现实证据，又要有大胆突破的勇气，这其中的每一步都是细致谨慎的选择，都是科学严谨的判断。”马仁强说。
除了通过处方筛选实现新药研发外，成熟的中药处方利用现代化工艺实现外用制剂的研发也是工程中心的重大技术突破。
“当前市面上的中药外用制剂的剂型有十余种，在临床上应用十分广泛，具有适应症广、起效迅速、使用安全方便、副作用少的特点。”博济医药相关负责人话锋一转，“但中药外用制剂的研发，并非想象那般简单。”
上述负责人介绍，生肌止痛烧伤膏来自民间医生的家传秘方，有超过四十年的使用历史，在临床上治疗疾病亦较广，对皮肤伤口、烧烫伤、糖尿病足等疾病有着良好的疗效。
在研发初期，博济医药医学部就通过提前介入，组织专家论证会，并根据该品种的人用经验特色、临床需求等多方面确定其适应症为治疗轻中度烧伤（深II度）创面。
“目前上市的药品中，只有化学药和生物药用于治疗深II度烧烫伤，中成药是空白，这就意味着相应的临床前药学研究难度也极大。”
药物研究中心中药研究部相关负责人表示，生肌止痛烧伤膏若想制作成外用制剂难度大、难点多，需要在无菌生产、内控标准、工艺研究、质量控制等方面进行专项技术攻关：
治疗的适应症是深II度烧烫伤创面，用药物规定要无菌，首先要解决无菌问题；为保证制剂无菌，根据风险评估，首选灭菌工艺，对多种包材进行了分析与摸索，最终确定采用铝管作为包材； 好的中成药必定来自质量好的药材；为保证制剂的质量，对处方中所有药味进行了产地、采收期等系统研究；并根据制剂特点建立了内控标准； 工艺方面；既要维持传统工艺；又要不拘泥于传统工艺的基础上进行研究； 本品药材用量少；提取成分在制剂中浓度低；且存在基质干扰；质量标准研究难度大；为保证制剂质量的可控性；在去除基质干扰上通过采用多种方法；最终达到了对处方中所有药味进行质控的目标。
经过了1年多的博济医药各部门的协作攻关；成功拿下生肌止痛烧伤膏的临床批件；标志该项目的临床前研究顺利完成；即将进入临床试验研究阶段。
无独有偶；除了对民间处方实现外用制剂开发外；在工程中心；博济医药团队针对于地方健字号产品；同样实现了中药外用制剂的新药研发。
“复方延麦搽剂来自地方健字号产品；原产品具有良好止痛作用；在治疗骨性关节炎方面有较好的疗效；为了造福骨性关节炎患者；处方发明人希望能将该健字号产品进行按中药新药研发要求进行研究；目标是取得国药准字号。”该项目团队有关负责人介绍；非药处方要在基本维持原已上市产品的基础上；针对制剂成型研究不足的缺陷；按照外用搽剂的要求进行研究。
“原产品处方药味含煅牡蛎；在液体喷雾剂长期存放过程中会产生较多不溶物；为解决该问题；制剂研究过程中对处方的辅料种类、pH值、溶液处理方式进行了系统考察；并通过影响因素试验对比；最终解决了该问题。”在质量标准研究中；由于搽剂中药材含量浓度低；研究人员采用了富集、纯化的方式进行了研究；最终实现了对处方中所有药味进行质控的目标。“外用制剂生药浓度低；除了传统的质控方式；有必要探索生物效应检测方法的可行性；以整体反映外用制剂的有效性。”团队负责人如是说。
对于身处中药工程技术中心的博济人来说；如果把处方筛选的中药1.1类新药和外用制剂研发看作是一道道开胃菜；那么真正的硬骨头便是中药1.2类新药的研发项目。
“中药1.2类新药是工程技术中心近年来的发力重点；中药1.2类新药的开发成本高；药学研发难度一般高于中药1.1类新药。”博济医药相关负责人说；中药1.2类新药要从药材或提取物中获取单体；其原料药的工艺研究除了需要现代中药纯化技术外；还需要化药原料药精制技术；对纯化、精制的软件和硬件提出了新的要求。
相关负责人介绍；无论是从提取物中纯化、精制；还是从药材开始提取、纯化、精制；其目标成份的含量都非常低。此外；杂质种类也多种多样；精制阶段的有关物质的化学、物理性质都处于未知状态；需要更多的探索、发现。
质量源于设计；原料药的工艺研究需要借鉴中药提取、纯化思路；当纯化到一定的程度后；还需要参考化药精制思路；先打通工艺路线；后进行参数优化；并建立多个质量内控标准。
“中药1.2类新的工艺路线研究不可局限于实验室条件；需要考虑生产理顺性、商业化后成本可行性、质量可控性；所以在设计工艺路线的阶段就要全面综合评估才能得到一个可以上市的药品。”博济医药相关负责人表示；为了能够实现项目攻关；博济医药组建了拥有中药单体制备方面经验丰富、人员稳定的技术团队并建设了不同规模的现代中药纯化车间可实现药材（粗提物）提取浓缩、树脂分离、膜分离、葡聚糖凝胶分离、C18分离等的中试及小规模放大生产。
在人力、物力的双重保障下1.2类新药水学研究也迎来了开花结果的“丰收季”。目前博济医药团队自主研发的银杏内酯B注射液已进入临床研究阶段羟基红花黄色素A、续断皂苷Ⅵ、西红花酸等多个潜力项目处于临床前研究阶段。
处方筛选成药、中药外用制剂研发、中药活性组分在工程中心的金字招牌下博济医药的中药创新药业务发展如火如荼成功卓著。自工程中心立项以来博济医药已先后开展了CRN、ASP、HYA、CRA、GB1、GB2等十余项中药单体有效部位项目的临床前研究目前在研中药新药项目近20个覆盖了中药单一成分、中药有效部位、中药复方、改良型中药新药（口服改外用）剂型包含口服固体制剂外用制剂（乳膏搽剂等）等其中已有多个新药项目正在申报IND多个复方已到中试放大研究阶段预计2022年会有诸多项目进入IND申报阶段。
“博济医药药物研究中心未来三年将继续加大人才引进技术研发与设备的投入更进一步加强中药纯化技术和模拟剂技术领域研究增加老年病用药（心血管糖尿病及其并发症抗肿瘤药物）外用制剂（雾化皮肤用药）评价方法和条件建设建立有特色的实用高效的技术服务平台为中药研发提供更好的服务。”在马仁强眼中经过16年来的锻炼成长如今的中药研发团队不仅经验丰富而且朝气蓬勃。“未来博济医药将继续在技术创新的平台上熠熠生辉推进中药科研行业的发展为中国中药研发产业贡献力量。”
