Chronic cholecystitis

点击蓝字 关注我们 编者按 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居我国恶性肿瘤的第4位和第2位。原发性肝癌的病理类型主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌和混合型肝癌，其中HCC占85%～90%。HCC的治疗强调多学科（MDT）综合模式，对于可手术HCC，根治性肝切除术或肝移植术是标准的治疗方案；对于不可手术HCC，放射治疗、射频消融（RFA）、经动脉化疗栓塞（TACE）及系统治疗等都是有效治疗手段。近年来随着放疗技术的快速发展，三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、立体定向放疗（SBRT）及图像引导放疗（IGRT）等技术在肝癌治疗中得到广泛应用。在由中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主办、清华大学附属北京清华长庚医院承办的“放疗联合免疫肿瘤治疗学习班”上，海军军医大学第三附属医院放疗科孟岩教授分享了上海东方肝胆外科医院在原发性肝癌的放射治疗方面的临床经验和学术进展。 女性患者，56岁，原发性肝癌Ia期，针对其尾状叶病灶采用了SBRT治疗。治疗时间为2016年3月10日至3月15日，共计6次照射，在7天内完成，总剂量为42 Gy，生物等效剂量10（BED10）为71.4 Gy。放疗后半年复查结果显示完全缓解（CR）。至今，患者已随访7年，一般情况良好，未见肿瘤复发。 整体上，SBRT治疗小肝癌安全有效（表1）。 表1.SBRT治疗小肝癌的疗效 大体积/伴大血管受侵HCC的放疗 孟岩教授团队开展的一项研究[1]旨在对比HCC伴门静脉癌栓（PVTT）患者接受TACE前放疗（即RT+TACE）与TACE后接受放疗（即TACE+RT）的生存结局。2016年8月至2019年12月，本研究对不可切除的HCC伴PVTT患者进行了随机对照试验。患者按1:1的比例随机分配至RT+TACE组或TACE+RT组。主要终点是总生存期（OS）。入组的120例患者被均匀分配至两组。 结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，RT+TACE组1年、2年和3年的OS率分别为61.7%、27.4%和15.6%，而TACE+RT组分别为45.0%、16.1%和4.7%。与TACE+RT组相比，RT+TACE组的中位OS有所增加，差异具有边缘显著性（15.4个月对比11.5个月，HR=0.68，95%CI：0.46-1.01，P=0.054）。RT+TACE组的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月，而TACE+RT组为4.2个月（HR=0.66，95%CI：0.46-0.96，P=0.030）。3个月时的疾病控制率（DCR）分别为86.7%对比66.7%（P=0.017），6个月时分别为61.7%对比46.7%（P=0.099）。 亚组分析显示，在III/IV型PVTT患者中，RT+TACE组的OS（HR=0.48；95%CI：0.33-0.99，P=0.048）和PFS（HR=0.55；95%CI：0.33-0.93，P=0.026）均优于TACE+RT组。RT+TACE组有3例患者，TACE+RT组有2例患者发生≥3级不良事件。研究表明，对于HCC伴PVTT患者，TACE前接受RT的生存结局优于TACE后接受RT，这可能成为一种优化的局部治疗手段，进一步提高局部控制率。 术前新辅助/转化放射治疗 孟岩教授团队开展的一项多中心、前瞻性、随机对照研究[2]揭示，相较于单独手术治疗，术前新辅助/转化放射治疗能显著延长HCC伴PVTT患者的DFS和OS，这一发现为CSCO、NCCN等权威指南提供了重要的更新与补充。研究中采用的3-DCRT技术，以3 Gy×6次的低剂量方案实施，然而结果显示，仍有79.3%的患者未能实现癌栓降期效果，且8.5%的患者出现疾病进展（PD），其中IL-6水平升高被认为是导致放射抵抗的关键因素。鉴于此，当前正积极探索更为优化的放射治疗方案，包括提高放射治疗剂量、结合靶向与免疫治疗策略以及探索SBRT等新型放射治疗方式。 术后辅助放疗 孟岩教授团队开展的一项研究[3]旨在探究肝部分切除术±取栓术后，接受术后IMRT的HCC伴PVTT患者的疗效。2013年7月至2016年6月期间，连续入组的HCC伴PVTT并行肝部分切除术的患者将其随机分配至对照组和辅助IMRT组。研究两组患者的生存结局。研究共纳入52例患者，随机均分为两组，且两组患者的临床病理资料相当。辅助放疗组中位DFS为9.1个月，中位OS为18.9个月；而对照组的中位DFS与OS分别为4.1个月和10.8个月。辅助IMRT组的1年、2年和3年总生存率分别为76.9%、19.2%和11.5%，均显著高于对照组的26.9%、11.5%和0%（P=0.005）。研究显示，肝部分切除术±取栓术后，接受术后IMRT的HCC伴PVTT患者的总生存期显著延长。 临床上，HCC肝切除术中常出现切缘不足的情况，导致局部复发率增加，尤其是在存在微血管侵犯（MVI）的患者中。上海东方肝胆外科医院开展的这项研究[4]旨在探讨针对切缘不足的MVI阳性HCC，SBRT作为辅助治疗的疗效。这是一项单中心随机对照试验。入组对象为接受切缘不足肝切除术的MVI阳性HCC患者，将其随机分配至术后辅助SBRT组或单纯手术（SA）组。SBRT使用CyberKnife®系统配合标记追踪装置，在术后1个月针对切缘进行照射。比较两组患者的DFS和OS，并监测不良事件（AE）。共入组76例患者，每组38例。SBRT组的1年、3年和5年DFS率分别为92.1%、65.8%和56.1%，而SA组分别为76.3%、36.8%和26.3%（P=0.005）。SBRT组的1年、3年和5年OS率分别为100%、89.5%和75.0%，而SA组分别为100.0%、68.4%和53.7%（P=0.053）。每位患者SBRT的总剂量为35 Gy，BED为59.5 Gy。放疗相关AE的总发生率为31.6%，且未发生3级或以上AE。研究表明，对于切缘不足的MVI阳性HCC，切缘SBRT提供了一种安全的辅助治疗手段。它能有效预防局部复发，提高DFS。 PVTT是肝癌预后的主要不良因素之一，在肝癌的临床分期系统中占有重要的权重。为了适应肝癌合并PVTT临床诊疗的发展变化，中国医师协会肝癌专业委员会发布《中国肝癌合并门静脉癌栓诊治指南（2021年版）》，旨在为我国肝癌合并PVTT患者的规范化诊疗提供最新的指导性建议，并推出肝癌合并PVTT治疗路径图（图1）[5]。 图1. 肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗路径图 SBRT与免疫治疗 一名59岁女性患者，诊断为HCC伴下腔静脉癌栓及双肺转移。经TACE联合靶向治疗2个月后，肝内病灶有所缩小，但癌栓增大，肺内病灶保持稳定，肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）为471 μg/L，异常凝血酶原（PIVKA-II）为587 mAU/ml。随后采用射波刀SBRT治疗，3个月后复查显示肝内肿瘤及癌栓明显缩小，肺转移瘤及纵隔转移淋巴结完全消失，肿瘤标志物恢复正常水平。考虑存在远隔免疫效应（尽管2017年时免疫治疗尚未应用）。术后病理检查确认肝右叶为综合治疗后坏死性肝癌，伴有混合结节型肝硬化及慢性胆囊炎。术后随访6年半，影像学检查及肿瘤标志物检测均维持正常状态。 新辅助放疗 孟岩教授及其研究团队通过一项RCT[6]，探究了新辅助放疗对于伴有MVI高危因素的、单个且直径不超过5 cm的乙型肝炎病毒（HBV）相关性小肝癌患者的预后影响。主要纳入标准包括：单发肿瘤，最大直径不超过5 cm，无大血管及胆管受累；确诊HBV感染；存在微血管侵犯的高危因素；经综合评估确认可耐受根治性手术切除，且不存在其他手术禁忌证。 自2014年10月至2017年1月，共计60例符合条件的患者被纳入并随机以1:1的比例分配至新辅助放疗组（30例）与直接手术组（30例），确保两组间临床病理特征均衡无显著差异。结果显示，新辅助放疗组的ORR为25.0%。安全性方面，新辅助放疗组中观察到2例发生3级及以上毒副作用。ITT中，两组的中位DFS及OS均未达到预设终点，差异无统计学意义（P=0.399）。 本研究提示，对于符合条件的小肝癌患者，采用新辅助放疗方案（总剂量300 cGy，分6次治疗）展现出一定的客观肿瘤反应和良好的安全性。然而，与直接手术相比，新辅助低剂量放疗并未能显著提升伴有微血管侵犯高危因素的HBV相关性小肝细胞癌患者的术后生存率。基于这些发现，研究者推测提高剂量强度的放疗及联合靶向免疫疗法可能成为未来肝癌新辅助治疗领域的一个重要发展方向。 此外，动物实验[7]结果显示，针对抗PD-1免疫治疗抵抗型的“冷”肿瘤，不同治疗策略的效果存在显著差异。具体而言，单用抗PD-1治疗未能有效激活免疫反应；连续照射结合抗PD-1治疗以及一周内间隔4天的照射加抗PD-1治疗同样未能显著改变“冷”肿瘤状态，免疫激活不明显。相比之下，采用分段递增强度治疗（间隔10天）可能显著激活免疫反应，导致肿瘤明显缩小（P<0.001）。目前，相关课题研究正在进行中，结果值得期待。 小 结 放疗是肝癌各期治疗中的有效手段。对于可手术的肝癌患者，特别是伴有癌栓或属于“中央型肝癌”的病例，建议实施术前新辅助放疗或转化放疗，以及在采用窄切缘切除或MVI阳性术后进行辅助放疗。SBRT不仅能够迅速减小肿瘤负荷，还可能增强免疫治疗的疗效，预示着它可能成为未来肝癌放疗的主导模式。对于晚期肝癌患者，低剂量放疗（LDRT）可通过调节免疫微环境，进一步提升免疫治疗的效果。 参考文献：（上下滑动查看更多） 1. Hepatol Int. IF: 5.9Q12022 Dec;16(6):1368-1378. doi: 10.1007/s12072-022-10423-7. Epub 2022 Oct 21 2. J Clin Oncol. 2019 Aug 20;37(24):2141-2151. 3. Radiother Oncol. IF: 4.9Q12019 Nov:140:20-25. doi: 10.1016/j.radonc.2019.05.006. Epub 2019 Jun 5. 4. Eur J Cancer. IF: 7.6Q12022 May:166:176-184. doi: 10.1016/j.ejca.2022.02.012. Epub 2022 Mar 15 5. Liver Cancer. IF: 11.6Q12022 Mar 17;11(4):315-328. doi: 10.1159/000523997. eCollection 2022 Jul. 6. Int J Surg. IF: 12.5Q12023 Oct 1;109(10):3052-3060. 7. Int JRadiat Oncol Biol Phys.2021 August 01;110(5):1306-1316.doi:10.1016/j.jrobp.2021.03.047. 专家简介 孟岩 中国医师协会肝癌专业委员会放疗委员会副主任委员 中华医学会上海肿瘤放射治疗学会委员 军队放射肿瘤学会委员 中国抗癌学会肝癌治疗学会委员 《中国肿瘤临床》等杂志编委 海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）放射治疗科教授，主任医师。1987年毕业于原第二军医大学，师从我国著名老一辈放射治疗专家余友渔教授，至今已从事放射肿瘤临床和研究近40年，擅长肝胆、妇科、泌尿及胸部等恶性肿瘤的内、外放射治疗。尤其在复杂肝胆恶性肿瘤的放、化疗结合手术的综合治疗方面具有鲜明的特色。获得军队医疗成果奖一项，上海市科技进步一等奖一项。国内核心期刊发表论文40余篇，SCI 10余篇。获得多项国家、军队和上海市科委基金，“973”科研基金子课题一项。 （来源：《国际肝病》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

上海 2024年10月17日 /美通社/ -- 随着医学技术的不断进步，胆囊结石的治疗方法也在不断革新。胆囊结石是胆道系统的常见病变，可引起剧烈的胆绞痛、急性胆囊炎、胆管炎等一系列并发症。胆囊结石通常以切除胆囊来进行治疗，但伴随对胆囊功能认识的深入，越来越多的研究表明胆囊具有重要的消化和免疫功能，盲目切除胆囊可能会给患者带来消化不良、胆总管结石和结肠癌风险增加等远期并发症。 内镜保胆取石术与中药协同：优化胆囊结石治疗 随着医疗技术的发展和患者对生活质量要求的提高，医学界开始寻求既能去除结石又能保留胆囊功能的治疗方案。在这样的背景下，内镜保胆取石术（CGPC）作为一种新兴的微创手术方式，因其能够保留胆囊、减少创伤和加快恢复等优点而受到广泛关注。CGPC通过胆道镜直视下取出胆囊内结石，既去除了结石，又保留了胆囊及其功能，成为治疗胆囊结石的新选择。 但在临床实践中，CGPC的开展也面临诸多挑战，包括术前如何迅速消除急性胆囊炎患者的水肿，术后如何促进胆囊功能的快速恢复以避免胆汁淤积，以及如何长期有效降低结石复发率等。针对上述问题，中药通过其独特的多组方协同原则，发挥了重要作用。术前利用中药如 胆宁片（生产厂家：上海和黄药业有限公司，批准文号：国药准字 Z10910040） 的疏肝利胆、清热化湿功效，可以有效减轻胆囊炎症和水肿，为手术创造更有利的条件。术后，继续运用中药调理，不仅有助于加速胆囊功能的恢复，减少胆汁淤积风险，还能通过长期调节胆汁成分和肝脏代谢，有效预防结石的再次形成。 此外，胆宁片等中药在CGPC中的应用，还显示出在促进术后恢复和预防结石复发方面的显著效果。其中，胆宁片通过其利胆、抗炎、防石的药理作用，以及对肝脏的保护作用，不仅解决了手术前后的相关问题，还为降低胆囊结石复发提供了新的治疗策略，为CGPC手术患者提供了一种有效的辅助治疗手段。 胆宁片在内镜保胆取石术中的应用指南： 2024版专家共识解读 近年来，胆宁片等中药用于CGPC术前及术后的辅助治疗中，取得了良好的疗效。2016年，《中药在内镜微创保胆手术治疗胆囊结石中应用专家共识（2016版）》发表于《中国内镜杂志》。随着相关临床研究的深入开展，中国医师协会内镜医师分会内镜微创保胆专业委员会专家组于2024年8月讨论并通过了《中药在内镜保胆取石术中应用的专家共识（2024版）》，将中药对CGPC的辅助作用、胆宁片的疗效安全性、胆宁片在CGPC术前术后的应用进行了详细介绍，为临床规范应用提供了指导。 胆宁片的药效、药理和安全性 胆宁片组方由大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金、山楂和白茅根七味药组成，具有疏肝利胆、清热通下的作用。其可用于肝郁气滞和湿热未清所致的右上腹隐痛、食入作胀、胃纳不香、嗳气、便秘，以及慢性胆囊炎和胆石症见上述证候者。 胆宁片的药理作用体现在其利胆、抗炎、防石和抗肝脏脂肪变性的多重效果。它通过提高肝细胞膜钠泵功能，增加胆汁分泌量，促进胆汁成分的调节，减轻胆囊炎症，以及降低血清和胆汁中促成核因子的含量，从而抑制胆石形成。此外，胆宁片还具有改善肝脏功能和抗脂肪变性的能力，能够保护肝细胞，改善血脂和肝功能指标，显示出对非酒精性脂肪肝等疾病的治疗潜力。 胆宁片在 CGPC术前及术后的作用 在CGPC的术前阶段，应用胆宁片的主要作用为减轻胆囊炎症和缓解症状。胆宁片通过其疏肝利胆的特性，有助于缓解因胆囊炎引起的胆绞痛和腹胀，减少胆囊的炎症和水肿，这为手术提供了更为有利的条件。此外，胆宁片能够降低体内炎性细胞因子水平，从而减轻全身炎症反应，增强抗感染疗效，为手术的顺利进行打下基础。 术后使用胆宁片则着重于促进胆囊功能的恢复和预防结石复发。胆宁片的利胆作用有助于促进胆汁分泌和胆囊收缩，加速胆囊炎症水肿的消退，从而有助于恢复胆囊的排空功能，减少胆汁淤积的风险。长期服用胆宁片还可以通过调节胆汁成分，改善肝脏代谢，有效降低胆囊结石的复发率，特别是在胆固醇性结石和胆色素结石的预防上，胆宁片显示出与胆酸类药物相当或更优的疗效。 2024版专家共识对胆宁片的推荐意见 胆宁片对于慢性胆囊炎及急性胆囊炎的作用 对于胆囊结石伴慢性胆囊炎患者，给予胆宁片治疗，能起到疏肝利胆、松弛奥迪括约肌和降低胆道压力的作用，可以明显减轻右上腹隐痛和腹胀等症状，预防胆绞痛的发作，降低急性胆囊炎的发生风险。 急性胆囊炎是CGPC的相对适应证，需经过适当的治疗使胆囊炎症水肿消退，才能提供择期施行CGPC的治疗选择。对于胆囊结石伴急性胆囊炎的患者，在常规治疗基础上加用胆宁片，能明显降低体内各种炎性细胞因子水平，减轻全身炎症反应，增强抗感染疗效，减轻胆囊炎症水肿。在胆囊急性炎症恢复期，结合适当的饮食限制措施，应用胆宁片治疗，能明显加快胆囊水肿消退。 胆宁片在 CGPC中的应用建议 对于表现肝郁气滞和湿热未清证候的慢性胆囊炎患者，尤其超声检查提示胆囊壁增厚，胆囊黏膜毛糙，胆汁透声欠佳，胆总管轻度扩张但无梗阻者，应即刻开始应用胆宁片治疗，直至术前。 对于胆囊结石伴急性胆囊炎，尤其合并腹胀、便秘和结肠大便淤积者，在常规治疗的同时加用胆宁片。症状缓解后，继续严格限制饮食，根据具体证候应用胆宁片治疗，直至胆囊炎症水肿消退。 CGPC术后饮食恢复即开始规律口服胆宁片，可起到加快胆囊恢复的作用，疗程2至3个月，必要时可延长疗程。 胆宁片可作为 CGPC 术后预防结石复发的药物，此时需长期用药。分两个阶段：第一阶段为持续规律用药，建议疗程6个月，必要时可适当延长，此阶段疗效满意（无慢性胆囊炎相关症状，B超检查胆囊壁厚正常、胆汁透声正常和胆囊收缩正常），则转入下一阶段；第二阶段为间断用药，即高脂高胆固醇饮食后，伴腹胀和便秘时，口服胆宁片数日，症状缓解后停药；亦可每周用药1至2天，若出现胆囊淤胆和慢性胆囊炎加重，可重新改为规律口服。 胆宁片具有清热通下的作用，部分患者应用胆宁片可出现大便次数增多，甚至腹泻。故胆宁片用量应个体化。若患者平时大便干燥和舌苔黄腻，可直接应用常规剂量，每次1.8 g（5片），每天3次。若患者平时大便正常，可先每次1.08 g（3片），每天3次，然后根据大便情况，逐渐加量。 对于胆固醇为主的结石，CGPC术后可联合应用胆宁片和胆酸类药物；对于胆酸类药物疗效不佳的其他类型结石，可以将胆宁片作为预防结石复发的主要治疗药物。 结语 《中药在内镜保胆取石术中应用的专家共识（2024版）》为胆宁片在CGPC治疗中的应用提供了明确的指导。胆宁片通过利胆、抗炎、防石等作用，有效辅助术前准备与术后恢复，同时有助于降低结石复发风险。这一共识的发布标志着中药与现代医疗技术的结合迈入了新阶段，不仅体现了治疗的个性化和中药的安全性、有效性，也为胆囊结石患者带来了更全面的治疗方案。期待胆宁片等中药在CGPC中的应用能够成为中医药现代化和国际化的典范，为更多患者带来健康和希望。

精彩内容 9月30日，CDE官网显示，以岭药业的中药1.1类新药连花御屏颗粒提交IND获受理。作为国内中药创新龙头企业，以岭药业目前已有8款新药处于II期临床及以上阶段。米内网数据显示，2023年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）中成药销售额接近4200亿元。 连花御屏颗粒是以岭药业今年以来首款提交IND的中药1类新药。在连花系列产品开发方面，公司已有连花清瘟胶囊、连花清瘟颗粒、连花清咳片等多款产品获批，1类新药小儿连花清感颗粒已步入III期临床，2.2类新药连花清咳颗粒正在开展II期临床等。 除了连花御屏颗粒，今年以来，以岭药业还有2款1类新药提交NDA获受理，其中苯胺洛芬注射液为公司首个报产的化药1类新药，该药属于芳基烷酸类镇痛抗炎药，适用于成人手术后轻至中度疼痛；中药1.1类新药柴黄利胆胶囊具有清热利湿、疏肝利胆、和胃止痛的功效，用于慢性胆囊炎肝胆湿热、胃失和降证。 今年以来以岭药业申报上市的品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库 作为国内中药创新龙头企业之一，以岭药业持续加大研发力度，围绕心脑血管系统、糖尿病、呼吸系统、肿瘤、神经系统、泌尿系统等临床多发、重大疾病领域进行专利新药研发。2024上半年公司研发投入4.11亿元，占营业收入比重为8.92%，处于同行业领先水平。 2021H1-2024H1以岭药业研发投入情况（单位：亿元）来源：公司公告 在中药新药开发方面，以岭药业已有通络明目胶囊、解郁除烦胶囊、益肾养心安神片、连花清咳片等多款创新中药获批，此外，8款中药新药处于II期临床及以上阶段，涵盖消化系统、五官科、呼吸系统、儿科、泌尿系统、骨骼肌肉系统等治疗领域。 4款中药1.1类新药上市可期，其中辛芪通鼻片、柴黄利胆胶囊已提交NDA，分别用于治疗过敏性鼻炎、慢性胆囊炎；络痹通片、小儿连花清感颗粒处于III期临床，分别用于治疗类风湿性关节炎、儿童感冒等。 以岭药业在研中药新药来源：公司公告 米内网数据显示，近年来中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）中成药销售额逐年上涨，2023年首次突破4000亿元，接近4200亿元，同比增长6.5%。从细分终端看，院内市场（公立医院+基层公立医疗）为中成药销售“主战场”，占比超6成。 近年来中国三大终端六大市场中成药销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至9月30日，如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。 投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com 稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦