TNG-260

前言免疫检查点抑制剂的应用（ICIs）彻底改变了各种癌症的治疗模式。然而，尽管在一些癌症患者中取得了成功，但仍有相当一部分患者对免疫检查点抑制剂没有反应。一个正常的癌症免疫循环是对免疫检查点抑制剂做出具有临床响应的先决条件。只有当循环的每一步都被激活并正常运行时，免疫检查点抑制剂才会诱导有意义的免疫反应。然而，激活的癌症免疫循环可能并不平等地存在于每个患者和癌症类型中。理想情况下，治疗应考虑癌症免疫循环的每一个步骤，并提供个性化的治疗方法，从而适应个别患者特定癌症免疫循环的功能障碍。癌症免疫循环癌症免疫循环包括启动临床有效的T细胞介导免疫应答的几个步骤：肿瘤细胞释放抗原抗原提呈细胞（APC）的抗原摄取通过淋巴管系统将APCs运送至局部淋巴结抗原呈递给局部淋巴结中的幼稚T细胞局部淋巴结中T细胞的激活T细胞通过血流到达局部肿瘤部位肿瘤微环境中T细胞介导的免疫应答癌症免疫循环的所有步骤都需要正常运作，以产生有效的免疫反应。在癌症患者中，癌症免疫循环可能受损，中间步骤产生障碍，并导致抗肿瘤免疫缺陷，从而引起癌症的发生和进展。肿瘤抗原释放缺陷作为癌症免疫循环的第一步，必须从死亡的肿瘤细胞中释放肿瘤特异性抗原。肿瘤特异性抗原在肿瘤细胞坏死或凋亡后释放，此外，抗原必须由APC捕获，主要是树突状细胞（DC），并运输到局部淋巴结，将抗原呈递到幼稚T细胞，从而启动T细胞。在没有死亡肿瘤细胞的情况下，无效的抗原释放将阻止有效的抗原呈递和癌症免疫循环的进一步发展，从而导致T细胞对肿瘤细胞的无效识别。因此，如果没有抗原从肿瘤细胞释放，则不会产生T细胞攻击形式的免疫反应。这样，诱导癌细胞死亡的完整癌症免疫循环将重新开始，释放额外的肿瘤相关抗原，这将进一步重新启动癌症免疫循环，并加深肿瘤特异性T细胞反应。经常观察到的高TMB与ICI反应之间的相关性，可以解释为在存在高突变负担的情况下，肿瘤新抗原的可用性更高。因此TMB越高，对ICI治疗的反应率越高。此外，抗原的结构，特别是抗原呈递机制，也会影响它们是否被APC吸收，人类白细胞抗原（HLA）结合能力会影响这一特定过程。因此，另一种免疫逃避模式是通过HLA成分β2微球蛋白的获得性突变或HLA等位基因的丢失分裂抗原提呈系统，导致抗原提呈和T细胞识别受限。在治疗上，癌症疫苗接种是克服抗原释放和呈递不足的一种可能策略，目前正在广泛研究中。到目前为止，疫苗在原位癌或微小残留疾病中显示出一些临床益处。此外，联合化疗和/或放疗可能由于诱导凋亡/坏死而诱导肿瘤抗原的可用性。因此，化疗和ICI联合治疗在临床上比ICI单独治疗更有效。目前正在广泛研究联合化疗、放疗或其他疫苗接种策略的实施。此外，其他新型免疫调节疗法如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，其已被确定可增加PD-L1、主要组织相容性复合体（MHC）I/II类分子的表达以及癌症种系突变，从而提高基于抗原的肿瘤免疫原性。HDAC抑制剂已在B细胞淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤中显示出有临床意义的结果，目前正在研究与ICI的组合，以促进免疫反应，并可能在实体瘤中显示疗效。局部淋巴结T细胞启动受损向幼稚T细胞呈递肿瘤特异性抗原会触发效应T细胞的启动和激活。重要的是，效应性T细胞和调节性T细胞的分布对免疫反应的有效性有着至关重要的影响。由于大多数肿瘤抗原来源于自身抗原，因此肿瘤特异性抗原可能无法被APC或T细胞充分识别为“外来”抗原，这将导致调节性T细胞而不是效应性T细胞的启动和激活。因此，这一过程必须伴随免疫原性信号，如促炎细胞因子（如IL-1、IFN-α、TNF-α）和共刺激因子（如CD27、OX40），以促进免疫，而不是导致对特定抗原的耐受。此外，在局部淋巴结内，每个成熟T细胞的匹配T细胞受体（TCR）必须被激活。如果不存在匹配，也就是说，由于TCR序列多样性较低，则不会产生免疫反应。此外，免疫检查点阻断已表明会影响TCR基因库的多样性，从而在癌症免疫循环的这一特定阶段提高抗肿瘤免疫。肿瘤抗原-MHC复合物与TCR之间的亲和力在激活抗肿瘤活性中也起着重要作用。过继性T细胞治疗是一种潜在的治疗方法，通过将转基因自体T细胞重新输入到患者体内，来克服效应T细胞活化不足的问题。以肿瘤表面抗原为靶点的嵌合抗原受体（CAR）T细胞在血液系统恶性肿瘤中已显示出显著的临床益处。靶向重组抗原特异性TCR的类似方法正在研究中。双特异性或三特异性T细胞接合器（BiTE，TriTE）是内源性细胞毒性T细胞和癌细胞表达的抗原之间的连接体，细胞毒性T细胞和癌抗原的连续结合导致T细胞增殖，增强T细胞介导的免疫反应，并增加肿瘤特异性。目前，上百种双特异性T细胞结合器正在I–III期临床试验中进行临床研究。此外，与T细胞启动和激活有关的细胞因子和共刺激因子也可以作为治疗靶点。局部淋巴结中发生的另一个重要免疫逃逸机制是通过额外的抑制性免疫检查点来控制T细胞的激活。CTLA-4抑制抗体ipilimumab可阻断CTLA-4，从而阻止其配体CD80和CD86在局部淋巴结中的相互作用。因此，T细胞激活的负调控和抑制被阻断，导致T细胞的扩增。抑制血循环中肿瘤特异性T细胞的系统性因素激活的效应T细胞必须通过血液循环到达局部肿瘤部位。然而，血流中的因素可能会影响活化T细胞的可持续性。由于癌症介导的骨髓生成，循环中中性粒细胞会增加。中性粒细胞可以通过分泌精氨酸酶、一氧化氮合酶（NOS）和吞噬相关氧化酶（PHOX）等抑制因子来抑制T细胞介导的抗肿瘤反应，这些抑制因子进一步产生活性氧（ROS）并抑制T细胞活化。升高的全身炎症标志物，例如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和急性期蛋白C反应蛋白（CRP）与较低的实体癌的治疗反应和总体生存率相关。因此，抑制促炎细胞因子可能是增强抗肿瘤免疫反应的一种可能途径。据报道，在临床前研究中，IL-6的抑制对抗PD-L1治疗的疗效有有益影响，目前IL-6抑制剂与抗PD-1联合治疗的I-II期临床试验（NCT04191421）正在进行中。此外，抗IL-1β抗体canakinumab，正在NSCLC患者中进行联合抗PD-1治疗的临床试验（NCT03631199）。总之，全身炎症分子的许多靶点正在进行临床前和临床研究，并可能在未来的免疫治疗中得到应用。局部肿瘤微环境中的免疫抑制信号在局部肿瘤微环境中，血管结构的组成和细胞因子梯度影响T细胞归巢的效果，进而影响抗肿瘤免疫反应。病理组成和激活的内皮细胞被证明会阻碍T细胞的有效流入。一旦到达局部肿瘤微环境，肿瘤特异性激活的T细胞面临多种免疫抑制因子。肿瘤细胞本身或肿瘤浸润淋巴细胞可表达免疫检查点，如PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM3和TIGIT等，抑制免疫反应。此外，肿瘤细胞释放的免疫调节分子，如吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）以及细胞因子（即IL-6、IL-10、TGF-β），可以阻止有效的T细胞作用，甚至产生肿瘤内T细胞耗竭。肿瘤微环境中的调节性T细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及肿瘤相关巨噬细胞，特别是M2型巨噬细胞，可以增加免疫抑制和肿瘤细胞的逃避。目前，联合治疗具有解决针对免疫微环境抑制肿瘤免疫疫逃避的潜力。联合化疗有可能增加肿瘤细胞上PD-L1的表达，从而提高对PD-1轴ICI治疗的反应潜力。此外，除了化疗，血管内皮生长因子（VEGF）与抗血管生成药物（如贝伐单抗或VEGF靶向TKIs）的联合抑制可能通过促进T细胞浸润到肿瘤微环境中来潜在地增强抗PD-1阻断剂的抗肿瘤免疫反应，目前正在研究中（NCT03396926，NCT04879368）。靶向Wnt/β-catenin信号通路结合PD-1靶向ICI被认为可以改善T细胞启动和T细胞向肿瘤微环境的浸润，因为Wnt/β-catenin通路与树突状细胞、肿瘤相关巨噬细胞以及调节性T细胞浸润调节有关，其在早期临床试验中进行了测试（NCT01351103）。此外，免疫抑制性细胞因子也可以特异性靶向，如针对IDO（NCT03854032、NCT03915405）、IL-6/IL-6R（NCT04191421、NCT04691817）、IL-10（NCT03382912、NCT02009449）和TGF-β（NCT04429542），作为晚期实体癌的联合免疫疗法。PD-1/PD-L1抑制剂联合抑制DNA损伤修复（DDR）途径的方法，如聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂或循环蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂也是一种途径。因为功能失调的DDR被认为在激活宿主免疫系统中发挥作用。例如，PARP抑制剂可以通过激活STING途径增强抗肿瘤免疫，从而增加趋化因子的募集，并进一步诱导细胞毒性T细胞功能。此外，肿瘤炎症微环境中的其他细胞类型，如MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞以及肿瘤相关成纤维细胞，也可以靶向治疗，可能会改善产生的抗肿瘤免疫反应。小结癌症免疫循环的所有步骤都可能表现出功能受损，导致无效的中间过程，从而降低肿瘤特异性免疫反应。事实上，免疫逃逸和抵抗机制可能会导致无效的ICI阻断疗法。因此，需要针对地解决癌症免疫循环几个步骤中可能发生的功能障碍。个性化的生物标志物方法有助于识别特定患者的免疫循环障碍，从而采用有针对性的联合治疗。目前，许多有前途的新型免疫调节疗法的治疗策略以及它们的组合目前正在临床中进行研究，有可能在癌症患者中实现有意义的免疫应答。总之，在未来，需要全面了解患者免疫系统与癌细胞之间独特的相互作用以及特定的潜在免疫逃逸机制，以指导癌症患者的个性化免疫治疗选择。参考文献：1.Immune escape mechanisms and therapeutic approaches in cancer: the cancer-immunity cycle. Ther Adv Med Oncol. 2022;14: 17588359221096219.推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）   综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

点击蓝字，关注我们编者按：在肿瘤研究领域，表观遗传学的兴起为探索肿瘤的发生、发展及耐药机制提供了新的视角。为推动肿瘤表观遗传研究的系统性突破及临床转化应用，3月30日，来自全国各地的多位不同领域的肿瘤基础研究科学家和临床专家齐聚北京，共同见证了“肿瘤表观遗传研究与转化协作组”（以下简称协作组）的成立。协作组旨在整合跨学科优势资源，搭建科研与转化一体平台，以推动中国肿瘤表观遗传研究高质量发展，提升中国在全球肿瘤表观遗传研究领域的影响力。协作组成立仪式结束后，肿瘤瞭望第一时间采访了协作组组长——中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任马飞教授、清华大学基础医学院院长李海涛教授，请他们分别就协作组成立的背景及未来规划、肿瘤表观遗传研究未来发展及如何提升中国在该领域影响力等问题进行了解答。马飞组长谈协作组成立背景、基础研究与临床转化衔接不足现状的改善及协作组未来发展01肿瘤瞭望：作为肿瘤表观遗传研究与转化协作组的组长，请您为我们介绍下我国在表观遗传研究方面面临的挑战与表观遗传研究与转化协作组成立的背景。马飞教授中国医学科学院肿瘤医院肿瘤是一种与表观遗传密切相关的疾病。近年来，表观遗传研究日益深入，也取得了显著进展。我国在表观遗传学基础研究领域也取得了诸多重要成果，从学术论文发表的角度来看，我国学者在Nature、Cell等顶级期刊上发表了许多原创性的表观遗传学研究论文，这使得我国在全球表观遗传学研究领域占据了一席之地。然而，我们也注意到当前仍存在一些问题：1、尽管我们发表了多篇高质量的表观遗传学研究论文，但这些论文的引用数量不足，说明其社会影响力还有待提升。2、这些基础研究成果未真正转化到临床实践，肿瘤患者获益的案例仍然较少。目前，基于表观遗传学的研究成果，能够应用于临床治疗的药品仍然较少，且诊疗效果尚不尽如人意，这也是我们目前面临的最大痛点。为了更好地解决这一痛点，我们决定成立肿瘤表观遗传研究与转化协作组，旨在将从事表观遗传研究的科学家与临床诊疗医生紧密团结在一起，并邀请肿瘤治疗领域的同道共同参与。我们将共同努力，推动表观遗传药物在肿瘤领域的研究与应用，切实解决肿瘤患者的诊疗问题，推动相关成果落地临床。02肿瘤瞭望：针对基础研究与临床转化衔接不足的问题，您认为我们可以采取哪些措施来改善这种情况？马飞教授中国医学科学院肿瘤医院首先，我们需要搭建一个平台，以促进基础医学与临床医学间的交流。这个平台应能让基础科学家和临床医生在同一空间、同一频道上进行共同交流。其次，应通过设置一些课题，来推动融合性科学研究的开展。我们希望表观遗传学研究基于临床需求，并且期待研究成果能尽快在临床得到转化和应用。更重要的是，针对临床上表观遗传研究成果应用、转化过程中出现的问题，希望基础科学家能进一步提供帮助，以共同解决这些问题。总之，我们期望在临床上发现问题后，表观遗传的科学研究能使问题得到解决，并最终将解决方案反馈到临床，以切实满足临床需求。同时，我们还将把这一需求解决的成果再反馈到科学研究中，形成临床与基础研究的深度融合和持续推进。03肿瘤瞭望：肿瘤表观遗传研究与转化协作组成立后，未来有哪些计划或活动，请您为我们“剧透”。马飞教授中国医学科学院肿瘤医院我们已经初步制定了一些小计划。首先，我们会定期举办读书会，旨在打造一个交流平台，让临床专家和基础科学家们聚在一起，通过阅读文献，交流表观遗传学领域的进展。我们希望临床医生能够理解基础科学家的设想和进展，同时让基础科学家了解肿瘤临床医生的需求。其次，我们会开展科研能力提升项目，涵盖科研写作、申报项目书的撰写、方案的制定实施以及科技成果的发布等。最后，我们期望获得更多的社会支持，包括企业、政府科研机构及管理部门等，希望他们能够加大在这个领域的投入，促进表观遗传学研究向临床转化。我们期待基于表观遗传学的创新药物和诊疗策略能够在中国获批上市，为患者带来福祉。李海涛组长谈表观遗传药物临床应用前景、肿瘤表观遗传研究未来发展及提升中国在该领域影响力的策略01肿瘤瞭望：近年来表观遗传靶向药物如HDAC抑制剂在肿瘤治疗中的应用越来越广泛。您如何看待这些药物的临床应用前景？李海涛教授清华大学基础医学院表观遗传改变和遗传突变广泛存在于许多肿瘤中，但表观遗传靶向药物已获批上市的不多。HDAC抑制剂等表观遗传靶向药物在肿瘤治疗中显示出了一定的疗效，目前适应症主要集中在血液肿瘤领域。恩替司他、西达本胺在国内已获批乳腺癌适应症；然而，目前获批上市的药物仍然有限，适应症也相对集中。我们期待通过更多研究和临床试验，进一步拓展这些药物的应用范围。02肿瘤瞭望：在肿瘤表观遗传研究中，您认为哪些方向是未来应该重点关注的？李海涛教授清华大学基础医学院未来应该重点关注表观遗传药物与新型疗法的组合，以及结合biomarker的精准治疗、临床转化研究等。此外，加强肿瘤表观遗传研究的临床转化也是非常重要的。通过对这些研究方向进行深度探索，希望能为肿瘤患者提供更多有效的治疗手段。03肿瘤瞭望：您如何看待目前肿瘤表观遗传研究的国际合作现状，以及我们该如何提升中国在该领域的影响力？李海涛教授清华大学基础医学院目前，美国在肿瘤表观遗传研究领域主导全球协作，欧洲也形成了内部网络。中国要提升在该领域的影响力，需要加强组织合作，促进学术交流，提升研究质量。成立肿瘤表观遗传研究与转化协作组是一个很好的开始，通过整合国内资源，我们可以更好地参与国际合作，共同推动该领域的发展。马飞 教授主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长健康中国行动推进委员会入库专家中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长北京乳腺病防治学会副理事长北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委Cancer Innovation主编获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号李海涛 教授清华大学长聘教授、基础医学院院长北京生物结构前沿研究中心副主任分子肿瘤学全国重点实验室副主任国家杰青、教育部长江学者特聘教授长期致力于表观遗传学研究，先后发现或阐明PHD、YEATS等一系列表观元件发挥功能的生化与结构基础，揭示出相关分子识别与催化事件在遗传信息解读、表观稳态维持，以及肿瘤等疾病发生中的作用。目前在包括Nature，Cell在内的国际期刊发表学术论文百余篇，引用逾1.7万次。曾先后获得谈家桢生命科学创新奖、中国肿瘤青年科学家奖、药明康德生命化学研究奖、人类前沿科学计划（HSFP）青年研究员基金奖、茅以升北京青年科技奖、北京市自然科学二等奖等荣誉或奖励。相关推荐1肿瘤表观遗传研究与转化协作组成立，促进中国肿瘤表观遗传研究高质量发展（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。