ALFA-366

此处的术语“生物药”是指通过基因工程生产的蛋白质、核酸和工程细胞药物物质，而不是从天然生物来源中提取。自 1982 年首个生物制药 (Humulin®) 获批以来，生物制药行业在过去 30 年中实现了令人难以置信的增长，年总收入从 1990 年的约 44 亿美元增长到 2017 年的超过 1,800 亿美元。据估计，全球生物制药市场将预计到 2025 年将达到近 5,000 亿美元，2018年至 2025 年间的复合年增长率 (CAGR) 约为 13%，是传统制药行业增长率的两倍。与此同时，生物药的获批数量也在快速增长。虽然在 1996 年之前只有 29 种此类产品获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，但仅在 2016 年至2020 年的 5 年中，这一数字就增加了 5 倍以上，达到 145 种。在生物制药的早期发展阶段，被称为替代疗法的重组蛋白产品（例如激素和酶）已被广泛批准用于治疗因特定分子缺乏引起的疾病的患者。这些重组蛋白生物药为通过恢复或补充内源性蛋白来管理疾病状态提供了一种治疗策略。在此期间，第一个单克隆抗体 (mAb) 治疗药物muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®) 于1986 年被批准用于治疗异体肾脏、心脏和肝脏移植的急性、糖皮质激素耐药性排斥反应。这种基于抗体的药物靶向 CD3 受体是通过小鼠腹水制造的，从小鼠腹膜肿瘤中采集富含抗体的腹水，后者是通过将杂交瘤细胞注入腹膜来诱导的。尽管由于非重组生产过程，但似乎这一产品的获批为开发针对人体疾病中特定介体（例如基因、蛋白质或细胞）的专门设计的生物药打开了大门。该治疗策略极大地促进了生物制药的发展，包括重组蛋白、核酸和工程细胞产品。特别是重组单克隆抗体生物制药领域是全球生物制药市场增长最大的领域。重组蛋白生物药从一开始就在生物制药行业占据主导地位，尽管基于核酸和工程细胞的生物药正在开始缓慢聚集势头。从生产工艺的角度来看，重组蛋白生物药的主导地位很大程度上归功于满足治疗需求的多种重组蛋白表达系统。迄今为止，重组蛋白生物药主要是通过原核和真核表达系统生产的，包括细菌、真菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞、转基因动植物生物体。其中，基于哺乳动物细胞的表达系统已无可争议地成为生产重组蛋白生物药的主要选择，该系统综合考虑了多种因素，例如它们进行适应治疗需求的翻译后修饰的能力、蛋白质产量和工艺可操作性。在过去 5 年（2016-2020年）中，超过 80% 在美国和欧洲市场获批的重组蛋白生物药物是通过培养的哺乳动物细胞生产的。同时，2018 年十大畅销药物（包括传统药物和生物药）中有8种是在培养的哺乳动物细胞中生产的重组蛋白。本文将概述美国和欧盟市场上使用培养的哺乳动物细胞生产的生物药产品，并重点关注抗体相关产品的开发，包括单克隆抗体和Fc融合蛋白生物药。此外，自 2005 年以来，生物仿制药已开始被批准用于减少药物支出。在这里，我们还将简要介绍当前获批的生物仿制药的趋势以及对生物制药行业的影响。图1. 1987 年至2021 年 2 月用于生物药商业规模生产的哺乳动物细胞系类型百分比。基于哺乳动物细胞的早期生物药1987 年中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞源性的组织纤溶酶原激活剂 (Activase®) 获批用于治疗心肌梗塞，开启了利用哺乳动物细胞表达系统生产生物药的时代。在过去的几十年中，用于生产生物药的一系列哺乳动物细胞表达系统包括鼠骨髓瘤淋巴母细胞类型细胞，例如 NS0，以及Sp2/0、CHO、小仓鼠肾(BHK) 和人胚胎肾上皮细胞 (HEK-293)。在这些哺乳动物细胞表达系统中，CHO 细胞已成为生物制药行业的主力：从 1987 年到 2021 年 2 月，通过培养的哺乳动物细胞生产的获批生物药中有 81% 是使用 CHO 细胞生产的（图 1）。CHO细胞的流行在很大程度上可以归因于继承属性。CHO 细胞的巨大适应性及其易于基因操作形成了使用悬浮培养模型和各种突变 CHO 生产细胞系，例如二氢叶酸还原酶 (DHFR) 缺陷细胞系。此外，CHO 细胞能够进行复杂的翻译后修饰，以满足治疗要求。另一个有益的属性是 CHO 细胞作为非人类来源的细胞，比人类来源的细胞系更不容易受到人类病毒的污染。早期基于哺乳动物细胞的生产工艺的重组蛋白产品产量非常低，与今天的工艺相比，有时低 100 倍。瓶颈是由于上游和下游工艺缺乏优化造成的。关于上游工艺，1980 年代基于哺乳动物细胞的产品浓度通常在 1-100 mg/L 的范围内，与目前使用最广泛使用的补料分批工艺的平均水平 2,000-5,000 mg/L 相差甚远。在过去的 30 年中，通过改进培养基开发、使用改进的筛选方法构建细胞系以及优化生物反应器的设计和配置，对蛋白质产量进行了优化。如今，随着使用交替式切向流 (ATF) 灌流的新兴灌流技术的使用，灌流工艺的平均生产率可比补料分批高达 7.5 倍，同时通过对两种哺乳动物细胞培养模型的并排比较显示，其还可提高产品质量。就下游工艺的早期阶段而言，很多情况下纯化步骤的收率仅低于20%，这意味着生产商必须扩大工艺规模，才能获得足够的产品来满足市场需求。改进的下游工艺技术和设计大大提高了生物工艺的效率，允许以更小的规模操作生产过程，以满足市场需求，并进一步发展出了灵活的多产品运营设施。虽然第一批基于哺乳动物细胞的生物药主要是重组凝血因子、细胞因子和酶的复制品，但这种趋势在 1994 年发生了改变，当时通过哺乳动物细胞培养生产的第一个获批并成功上市的抗体药物由 Centocor（现为Janssen Biotech)开发，商品名为 ReoPro® (Abciximab)。Abciximab 是嵌合人鼠单克隆抗体 7E3 的片段抗原结合 (Fab) 片段，旨在克服基于鼠的抗体用于人类治疗的障碍，因为鼠抗体具有对人类有高度免疫原性的糖基化模式，从有关 muromonab-CD3 的研究中可以看出，其中 50% 的患者经历了潜在的致命人类抗小鼠抗体 (HAMA) 反应。Abciximab专门设计用于通过去除 Fc 片段来保留 Fab 片段，以减少由 Fc 片段引起的可能的补体激活和免疫原性反应。在 Abciximab 之前的几年，Centocor 几乎濒临破产边缘，因为在工业规模灌流工艺中、以 Sp2/0 细胞系表达的 IgM 抗体药物被拒绝批准。这种被称为 nebacumab (Centoxin®) 的生物药已于 1991 年在荷兰、英国、德国和法国获得批准，用于治疗革兰氏阴性脓毒症，但不久后 FDA 拒绝了其在美国的批准，原因是新的临床试验数据显示，该疗法未能降低死亡率，最终导致 nebacumab 退出市场。在第一个基于抗体的药物进入市场 8 年后，获得的经验教训和为 nebacumab 开发的生物工艺使 Centocor 与礼来（Eli Lilly）合作开发了灌流工艺并获得了 ReoPro® 的上市批准。自Abciximab成功以来，大量能够在人体中触发效应器功能、具有更长循环半衰期和降低免疫原性的嵌合以及人源化单克隆抗体已获批准并进入生物药市场。抗体相关生物药1987 年至 2020 年期间，欧盟和美国总共批准了超过 207 种哺乳动物细胞源性生物药。与此同时，很明显，单克隆抗体已成为生物制药市场的重要推动力，成为增长最快的创新点和收入来源。已获批准的四种主要抗体类型是鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体和完全人源抗体。嵌合抗体是第一个将鼠恒定区替换为人恒定区的工程化抗体。然后用工程化抗体引入人源化过程，其中仅将来自非人抗体的可变区的互补决定区 (CDR) 移植到人可变区框架上。完全人源抗体可以通过转基因小鼠的免疫在体内产生，也可以通过噬菌体展示技术在体外产生。随着抗体从鼠源到完全人源的发展，对免疫原性、疗效弱且血清半衰期短的顾虑已显著降低。目前只有一种鼠单克隆抗体药物上市，名为 Zevalin® (Ibritumomab tiuxetan)。Ibritumomab tiuxetan 于2002 年被批准为靶向 CD20 的偶联IgG1 药物，用于治疗低级别或转化的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，这是一种淋巴组织增生性疾病。鼠抗体通过螯合物 tiuxetan 与放射性同位素钇 90 结合，半衰期为 1.25 天。它显示出较低的免疫原性，低于 8% 的患者出现 HAMA 反应，而常规鼠抗体通常可以在 50-100% 的患者中引起 HAMA 反应嵌合全长抗体作为生物药的引入始于 1997 年利妥昔单抗（Rituxan®），利妥昔单抗首先由 IDEC 制药公司（现为 Biogen Idec）构思和开发，开发名称为 IDEC-C2B8，用于治疗非-霍奇金淋巴瘤。作为一种嵌合抗体，利妥昔单抗拥有在恶性和正常B 细胞表面表达的鼠抗人 CD20 的可变区片段，以及人 IgG 重链和轻链恒定区。该mAb 治疗药物最终与Genentech（现为Roche子公司）合作推向市场。由于修饰的人类 Fc 区，利妥昔单抗的设计具有改进的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和22 天的长血清半衰期。虽然利妥昔单抗的免疫原性较低，约为1.1% 的患者，但免疫原性通常是嵌合抗体的一个问题，例如巴利昔单抗（basiliximab）和英夫利昔单抗（infliximab），这两种抗体分别在高达 44% 和 37% 的患者中表现出免疫原性。除利妥昔单抗外，Roche还于 1997 年开发出第一个获批上市的人源化单克隆抗体，称为 Daclizumab (Zenapax®)，用于治疗器官移植排斥反应。通过工程化具有减少的非人氨基酸序列的抗体来进行抗体人源化可以降低工程化抗体的免疫原性。然而，人源化抗体仍然存在免疫原性风险，因为各种因素可以诱导免疫原性。除了存在可能导致免疫原性增加的非人类来源的氨基酸序列外，还有其它一些内在甚至外在因素可能会增加 mAb 疗法的免疫原性。众所周知，通过糖基化连接的碳水化合物侧链对抗体的免疫原性有重大影响，并且存在其它可能修饰抗体序列的翻译后事件（例如氧化、非酶糖基化和氨基侧链的脱氨基作用）。还发现靶向不溶性因子（例如细胞表面标志物）的抗体存在可能对患者造成免疫原性增加的风险。另一个内在因素是 CD4 阳性T 辅助表位的存在，可根据氨基酸序列导致免疫反应。除了患者的免疫状态和联合用药的影响外，由于生产商配制的抗体药物的组成，外在因素可能会导致免疫原性。由于存在佐剂样污染物和聚体，一些制剂可能会导致免疫原性问题增加。尽管存在对免疫原性的担忧，非人类抗体的人源化仍然是 mAb 疗法的首选。阿达木单抗（Adalimumab）是第一个完全人源抗体，通过人可变重链和轻链序列的噬菌体展示选择，但也可以通过称为 XenoMouse 技术的过程从工程小鼠中产生完全人源抗体。使用 XenoMouse 技术，转基因小鼠中的免疫球蛋白基因是人类来源的，使得序列的自然体内亲和力成熟成为可能，这可能有助于进一步降低免疫原性。第一个使用 XenoMouse 技术获准上市的治疗性 mAb 是 2006 年的帕尼单抗 (panitumumab，Vectibix®)。由于所采用的抗体开发策略，帕尼单抗的免疫原性非常低，仅为 3-4%，因此与人源化抗体不同，完全来源于人的抗体可以不包含鼠序列，但仍会发生免疫反应。因此，完全人源抗体的开发并不能保证非免疫原性，但随着进一步的开发步骤，工程化 mAb 的免疫原性可能会通过 CDR 序列工程、优化的细胞培养生物工艺开发策略和制剂工程的组合而降低甚至消除，以帮助微调可降低免疫原性的内在和外在因素。图2. 从1987 年到 2021 年2 月，欧盟和美国批准的基于哺乳动物细胞的产品种类，显示抗体占市场上获批的、基于哺乳动物细胞的生物药的 58%。人源化和全人源抗体占获批抗体的大部分。由培养的哺乳动物细胞生产的生物药包括激素、酶、细胞因子、凝血因子、Fc融合蛋白和抗体。从 1987 年到 2021 年 2 月批准的大多数基于哺乳动物细胞的生物药是抗体，在生物制药市场中约占 58%（图 2）。其中，嵌合、人源化和全人源单克隆抗体三大类构成了约98%的抗体产品。令人惊讶的是，根据图 2 中的统计分析，与完全人源抗体相比，市场上的人源化抗体要多得多，尽管与人源化抗体相比，完全人源抗体被认为在人类中诱导免疫反应的风险较低。还观察到的是，与平均半衰期为 25-32 天的天然抗体（如 IgG）相比，人源化和完全人源抗体药物的血清半衰期差异很大。这些工程化治疗性抗体的血清半衰期变化很大，从低至 7.5 天到与天然抗体相似的范围。不同的血清半衰期也可能是由于使用非人类细胞系（包括生产过程中的培养条件）对这些重组抗体进行翻译后加工的变化，因为我们知道聚糖也会影响免疫原性和功效。由于新生 IgG 的Fc 受体 (FcRn)，与其它重组蛋白相比，mAb 的血清半衰期通常较长。FcRn 是一种 MHC I 类分子，可与 IgG 的 CH2–CH3 铰链区结合，从而启动最终保护 IgG 不被降解的过程，从而延长血清中此类抗体的半衰期。更详细地说，IgG 与注定通过胞饮作用被内化的酸性内体中的细胞的 Fc 受体结合，IgG 可以再循环到细胞表面并释放回中性 pH 环境中，防止未结合的蛋白质在被内体吸收时面临溶酶体降解。这种再循环可以延长 IgG 的血清半衰期，但需要进一步研究，因为数据表明，工程化 IgG 分子与FcRn 的结合亲和力的增加与半衰期不成比例。一项研究证明了这一点，来自 Genentech 的mAb 药物 Herceptin™（赫赛汀） 异构体对 FcRn 的结合亲和力高出 3 倍和 12 倍，与Herceptin相比，其半衰期仍相似。目前，超过 20 种具有增强 ADCC 的糖工程单克隆抗体正在临床研究中进行评估。其中两种单抗已获批，2012年 3 月30 日在日本上市的 mogamulizumab (Poteligeo®)，一种由协和发酵麒麟独家开发的抗体，以及 2013 年11 月 1 日在美国获批的 obinutuzumab (Gazyva®)，证实了这种方法的成功。obinutuzumab 的糖工程化 Fc 区有一个等分的、复杂的、非岩藻糖基化的寡糖连接到天冬酰胺297，这增强了与 Fc γRIII 和 Fc 受体的结合亲和力。与早期治疗分子（如利妥昔单抗以及早期开发的单克隆抗体）相比，obinutuzumab 的糖工程显著提高了治疗 B 细胞恶性肿瘤的疗效。由于抗体的 Fc 区与FcRn 结合以赋予更长的循环半衰期，因此使用这种天然分子过程进行设计、以利用这一点的蛋白质已经取得了巨大成功。1998 年，Enbrel®（依那西普）是第一个 CHO 细胞培养生产的 Fc 融合生物药，获得 FDA 的上市批准。Enbrel®，一种重组人可溶性肿瘤坏死因子 (TNF) 受体，能够结合和灭活可溶性和细胞结合的 TNF 和淋巴毒素，与细胞 TNF 受体竞争，以治疗类风湿性关节炎，是市场上最成功的生物制药之一，2013 年全球销售额达到 84 亿美元，仅次于 Humira® 的 107 亿美元，是生物制药行业开发的两种最成功的药物。Enbrel® 由人 p75 TNFR 的细胞内部分与 IgG1 的 Fc 部分连接形成二聚体蛋白组成。Fc 融合的好处使依那西普分子的中位半衰期延长 4.8 天，再加上高结合亲和力，与批准时市场上的其它药物相比，这有助于提高 Enbrel ®作为关节炎药物的整体有效性。CHO 细胞系用作表达 150kDa 二聚依那西普分子的宿主。Enbrel® 是一类通过抑制 TNF 结合发挥作用的生物药之一，此外还包括阿达木单抗 (Humira®)、戈利木单抗 (Simponi®、Simponi ARIA®) 和英夫利昔单抗 (Remicade®)，这使得这些生物药能够抑制导致体内炎症反应的级联反应，其可破坏关节组织，这是类风湿性关节炎的特征。在 Enbrel® 获得市场批准后，其它几个 Fc 融合分子也在欧盟和美国获得批准，需要哺乳动物细胞培养工艺才能生产复杂的融合分子。2003 年，第二个哺乳动物细胞表达的融合产品获得批准，名称为Amevive® (alefacept) ，它利用 Fc 部分诱导细胞凋亡并延长半衰期。这种 91.4 kDa 的蛋白质具有与人类白细胞功能抗原 3 (LFA-3) 相连的IgG1 Fc 区域，前者可以高亲和力结合 CD2，CD2是一种功能重要且分布广泛的 T 淋巴细胞表面糖蛋白。在人 LFA-3/IgG1 融合蛋白给药后，LFA-3 与 CD2 结合，抑制 T 细胞活化和增殖。Fc 部分将循环半衰期延长至 11.25 天，此外还与 NK 细胞表面的 FcγRIII 受体相互作用，导致 NK 诱导的 T 淋巴细胞凋亡。这种整体效果会抑制免疫系统，可用于治疗牛皮癣，这是一种导致皮肤发红和刺激的皮肤病。其中两种 Fc 融合生物药不仅具有免疫抑制作用，它们是 Elyea® 和 Alprolix™。药物Eylea® 是一种抗血管生成药物，用于治疗新生血管年龄相关性黄斑变性，这是一种由于血管将液体渗入黄斑引起的眼病。Zaltrap®（命名为ziv-aflibercept 以示区别）是相同的药物，但被批准为用于治疗转移性结直肠癌的抗癌药。Aflibercept 是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 陷阱，由与来自人 VEGF 受体 1 和 2 胞外结构域的 VEGF 结合部分融合的 Fc 区组成。VEGF 陷阱的半衰期高度可变，为 1.7–7.4天，取决于剂量。Alprolix™于2014年3月28日获批上市，是唯一获得FDA批准的HEK-293细胞产生的Fc融合蛋白，也是首个治疗B型血友病的融合药物。Fc融合将药物的半衰期延长至 3.6 天，相比其它凝血因子 IX 药物 Rixubis® 和 BeneFIX®，显著增加。Rixubis® 于 2013 年推出，半衰期比 Alprolix® 低 3 倍多，为26 小时，BeneFIX® 于 1997 年获得批准，最大半衰期为 24 小时。凝血因子 IX 药物激活凝血途径，最终将凝血酶原转化为凝血酶，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而形成凝块，用于治疗出血事件。mAb 药物的未来前景一片光明，本十年之初，有近 300 个mAb 处于临床开发的各个阶段。在这些 mAb 中，大约有 150 种新的单克隆抗体正在开发用于肿瘤治疗领域，近 70 种 mAb 正在临床开发中用于治疗炎症和自身免疫性疾病，其余适应症包括代谢紊乱、心血管疾病、中枢神经系统疾病、传染病和移植排斥。目前，单克隆抗体是医药市场中增长最强劲的部分，预计将与使用抗体成分发挥其功能的融合蛋白药物等子类别一起快速增长。生物仿制药或“跟随式”生物药由于竞争使制药行业的原研药价格下降，预计生物仿制药的影响也会产生类似的影响。一旦专利到期，仿制药就可以合法生产，尽管在专利不可执行的地区或国家可能存在漏洞，或者专利可以被证明无效。虽然小分子制剂药物可以生产出可以通过监管框架的精确复制品，但生物药产品（如重组蛋白）可能具有高度的分子复杂性，包括所有受生产过程影响的翻译后修饰。欧盟和美国的监管机构引入了生物仿制药或“跟随式”（Follow-On）生物药这一术语，暗示新引入的产品与原始生物药相似，但可能不是母体生物药的相同分子副本。FDA 倾向于使用“跟随式”生物药这一术语，而在欧盟，EMA 使用生物仿制药。为了证明生物实体在监管机构看来是生物仿制药，必须通过临床、动物和分析研究来汇编数据，其中结果必须表明生物实体与母体药物具有相同的临床结果。与小分子仿制药所需的相比，与哺乳动物生物药开发和制造生物仿制药相关的时间和成本对药物来说将是一笔大得多的投资，因为据估计，重组蛋白生物仿制药的开发时间可能为 5- 8 年，而一般小分子为 1-2 年。这是由于大糖基化分子的复杂性和其所需的工艺开发工作。例如，宿主细胞往往会经历细胞系选择和开发过程，为目标生物工艺创建合适的宿主来生产生物仿制药，这可能需要数月至数年，具体取决于生物产品。这是对商业化规模生产工艺的补充，该工艺需要对所有上游和下游工艺进行严格的质量控制和工艺监控，直至最终制剂和产品测试。2006 年，第一个生物仿制药在欧盟和美国获得批准，商品名为 Omnitrope™。这种生物仿制药是一种大肠杆菌表达的 22.1 kDa 重组生长激素 (hGH)，与由 Sandoz 生产的、用于治疗生长激素缺乏症的 191 个氨基酸单链多肽组成的天然蛋白质相同。该批准是由于 EMA 自2005 年以来建立的监管框架，以及美国制定的立法。欧盟进一步细化了监管框架，到 2010 年制定了mAb 生物仿制药指南草案，最终由 EMA 人用药品委员会 (CHMP) 完成了指南的最终版本，其中将 IgG1 Fc 融合蛋白生物仿制药包括在 mAb 生物仿制药的范围内。欧盟的监管框架允许 EMA 批准了几种生物仿制药，这些生物仿制药是在哺乳动物细胞培养中生产的重组生物药物蛋白，首先是重组促红细胞生成素（Epoetin alfa）的生物仿制药。前五种 Epoetin alfa 生物类似药于 2007 年获得批准，各种药物由 Hexal AG、Sandoz GmbH、Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG、Hospira UK Limited 和 Stada Arzneimittel AG 分别以 Epoetin alfa Hexal®、Binocrit®、Abseamed®、Retacrit® 和Silapo®商品名销售。这是将糖基化蛋白质的生物仿制药推向市场的里程碑式成就，并为 mAb 奠定了基础。2013 年 6 月，Celltrion和 Hospira 获得了EMA 的 CHMP 许可，以分别以商品名 Remsima® 和Inflectra® 销售针对强生 Remicade®（英夫利昔单抗）的生物仿制药。在撰写本文时，共有 30 种哺乳动物细胞生物仿制药已在美国和欧盟获得批准，约占基于哺乳动物细胞的生物制药市场的 14%。哺乳动物细胞生产的生物药的影响正在成为制药行业增长管线的主要贡献者，生物仿制药监管框架的存在意味着哺乳动物细胞培养产能的进一步提高。BioProcess Technology Consultants, Inc. 对全球哺乳动物细胞培养产能进行了有趣的分析，自 2010 年以来，全球产能的增长约为 57%。总结正如制药市场在过去十年中所证明的那样，哺乳动物细胞源性的生物制药市场继续蓬勃发展，并推动了制药行业的重大增长。提供翻译后修饰的能力以及对单克隆抗体疗法的持续需求，加上Fc 融合蛋白疗法的兴起，已经使哺乳动物表达系统在下一代工程生物药中具有优于其它表达系统的主要优势。随着一次性技术的引入、细胞培养工艺的改进、细胞系筛选和开发策略的改进，提供了更高的滴度和特异性生产力，包括日渐成熟的监管途径，以将生物仿制药推向市场，目前的增长速度比任何其它制药行业都快。这种增长体现在全球生产能力的提高，包括过去几年亚洲 GMP 哺乳动物培养设施建设的大幅增加。生物制药行业新参与者的引入，以及有望降低动物细胞源性生物药医疗费用的生物仿制药的到来，使我们能够预测未来十年哺乳动物生物工艺及其相关生物药将继续以惊人的速度在创新和发现方面增长，并使这些生物药具有更高的可负担性。本文为以下文献内容简介，详细内容，请参考原文。本文旨在知识、信息分享，转载请注明出处和原文。原文：R.Al-Majmaie, D.Kuyestermans, M.Al-Rubeai, Biopharmaceuticals Produced from Cultivated Mammalian Cells. Cell Culture Engineering and Technology, Cell Engineering 10, 2021.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

「  本文共：17条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条先为达小分子GLP-1新药获批临床。杭州先为达GLP-1受体激动剂XW014获FDA临床许可。XW014是一款口服小分子GLP-1受体激动剂，拟开发适应症包括2型糖尿病、肥胖患者的体重管理、非酒精性脂肪性肝炎及其他代谢性疾病等。与大分子GLP-1受体激动剂相比，XW014口服给药，能提高患者的依从性，比口服多肽类药物更能提高生物利用度，受饮食、合并用药影响较小。 国内药讯1.罗氏「恩曲替尼」在华获批用于NSCLC。罗氏旗下NTRK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂抗癌药恩曲替尼（entrectinib）获国家药监局批准新适应症，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。今年7月29日，恩曲替尼胶囊刚刚获国家药监局首次批准上市，用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤患者。在ROS1阳性NSCLC患者的一线治疗中，恩曲替尼总体客观缓解率（ORR）达68.7%。2.绿叶戈舍瑞林微球报乳腺癌NDA。绿叶制药注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（LY01005）用于治疗乳腺癌的上市申请获CDE受理。LY01005是绿叶基于微球技术平台自主研发，通过创新微球技术，以肌肉注射的方式每月给药一次。在Ⅲ期临床中，LY01005（3.6mg）每28天肌肉注射一次治疗可有效控制血清雌二醇至绝经后水平，临床疗效与对照药物相比达到非劣效标准。此前，该新药用于治疗前列腺癌的上市申请正接受CDE的新药审评。3.国药奥密克戎mRNA疫苗报IND。在15日举行的国药集团媒体通气会上，国药集团中国生物宣布，中国生物研发的奥密克戎灭活疫苗、第二代重组蛋白新冠疫苗均获得临床批件，奥密克戎mRNA疫苗也已提交临床申请。目前，中国生物已独立自主在灭活疫苗、基因重组疫苗、mRNA疫苗三条技术路线上研发4款新冠疫苗。其新冠疫苗总体年产能达到100亿剂，为全球最大新冠疫苗研发生产基地和最大供应商。4.赛诺菲庞贝病新药在华拟优先审评。赛诺菲注射用艾夫糖苷酶α（avalglucosidase alfa）获CDE拟纳入优先审评，用于庞贝病（酸性α葡萄糖苷酶[GAA]缺乏症）患者的长期酶替代治疗。艾夫糖苷酶α可以靶向6-磷酸甘露糖（M6P）受体，从而改善GAA向肌肉细胞的递送。FDA 已于去年8月批准该产品上市，用于1岁及以上患者治疗晚发型庞贝氏症。avalglucosidase alfa治疗费用为33万美元/年（儿童）、75.8万美元/年（成人）。5.默沙东NASH新药国内启动临床。默沙东GLP-1R/GCGR双重激动剂MK-6024注射液在国内登记启动一项I期临床（登记号：NCT04944992），在中国健康受试者中评价MK-6024的安全性、耐受性和药代动力学特征。该项试验主要研究者由复旦大学附属中山医院主任医师李雪宁担任。去年7月，默沙东在ClinicalTrials.gov上登记了一项该新药vs司美格鲁肽治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）的头对头IIa期临床试验（NCT04944992）。6.华东医药完成Heidelberg Pharma收购。华东医药宣布已完成对Heidelberg Pharma股权投资方案所需的中德两国有关部门的批准或核准。今年2月，华东医药与Heidelberg Pharma签署《股权投资协议》及《产品独家许可协议》，以1.05亿欧元购进这家肿瘤ADC药物研发公司35%的股权，并获得其在研产品HDP-101、HDP-103在20个亚洲国家和地区的独家开发及商业化权益，在研产品HDP-102、HDP-104的独家选择权，以及另外2款后续在研产品的优先谈判权（ROFN）。‍‍国‍‍‍‍‍‍‍际‍‍药讯‍1.Moderna新冠mRNA二价疫苗获批上市。8月15日，英国药品监管机构（MHRA）批准Moderna生产的一款同时针对奥密克戎和新冠原始毒株的mRNA二价疫苗上市。临床数据显示，这款疫苗作为加强剂接种，能够针对奥密克戎BA.1变异株和新冠原始毒株产生强烈的免疫反应。根据Moderna今年6月发表递交的一项数据，这种二价疫苗可将针对奥密克戎的中和抗体水平提升8倍。2.“渐冻症”干细胞疗法拟在美报BLA。BrainStorm Cell公司宣布基于研究的整体结果，该公司决定向FDA递交其间充质干细胞疗法NurOwn的生物制品许可申请（BLA），用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。在Ⅲ期临床中，NurOwn与安慰剂相比，达到临床缓解的患者比例（31%vs28%）不具有统计学意义的显著改善；但在症状较轻的患者亚群中，NurOwn显著改善患者评估ALS症状的ALSFRS-R评分（p=0.050）。此外，NurOwn显著增加患者的神经营养因子水平，减少神经退行性和神经炎症生物标志物。3.吉利德TROP2-ADC治疗乳腺癌Ⅲ期临床成功。吉利德TROP2-ADC新药Trodelvy（sacituzumab govitecan）在治疗接受过多种前期治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌的Ⅲ期临床（TROPiCS-02）最新结果积极。该研究此前已达到无进展生存期（PFS）主要终点。此次中期分析显示，Trodelvy较化疗显著改善患者的总生存期；药物的安全性亦与之前研究一致。目前，吉利德已向FDA递交Trodelvy用于上述适应症的补充生物制品许可申请。4.HER2-ADC乳腺癌临床再获新进展。阿斯利康与第一三共开发的HER2-ADC新药Enhertu（trastuzumab deruxtecan），在治疗HER2阳性、无法切除或转移性乳腺癌经治患者的Ⅲ期临床（DESTINY-Breast02）达到主要临床终点与关键次要终点。数据显示，Enhertu显著提高患者的无进展生存期和总存期。药物的安全性与已知研究一致。值得一提的是，FDA近期已加速批准Enhertu用于治疗HER2低表达的乳腺癌患者和携带HER2突变的非小细胞肺癌患者。5.IGF-1R单抗甲状腺眼病早期临床积极。Viridian公司胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）单抗药物VRDN-001治疗甲状腺眼病的I/II期临床数据积极。结果显示所有接受VRDN-001（10mg/kg）治疗的患者耐受性良好。截至2022年8月9日，未报告严重不良事件，未出现患者停药，也未发生高血糖或输液反应，2例发生不需要干预的轻度肌肉痉挛，1例发生耳鸣，并在未干预的情况下两周内得到改善。泽纳仕生物拥有VRDN-001（ZB001）的大中华区权益。6.诺华IL-1β抑制剂NSCLC临床再次失败。诺华IL-1β抑制剂canakinumab (卡那奴单抗，ACZ885)辅助治疗II-IIIA和IIIB期完全切除的非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者的III期CANOPY-A研究没有达到无病生存期(DFS)的主要终点。此前，卡那奴单抗联合多西他赛用于治疗既往接受PD1/PDL1抑制剂和铂类化疗的NSCLC患者的III期临床（CANOPY-2），以及卡那奴单抗联合帕博利珠单抗加铂类双药化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的III期研究（CANOPY-1）均未达到主要终点指标。‍‍‍‍‍医药‍热‍点‍‍‍‍‍1.《“十四五”卫生健康人才发展规划》出台。国家卫健委印发《“十四五”卫生健康人才发展规划》提出，力争到2025年，我国卫生健康人员总量达到1600万人，每千人口执业（助理）医师数达到3.20人（其中中医类别0.62人）、每千人口注册护士数达到3.80人、每千人口药师（士）数达到0.54人，每万人口全科医生数达到3.93人，专业公共卫生机构人员数增长到120万人，其中疾病预防控制机构人员数达到25万人。2.北京绘出康复医疗路线图。北京市卫健委等8部门联合印发《北京市加快推进康复医疗工作实施方案》，要求到2025年，逐步建立一支数量合理、素质优良的康复医疗专业队伍，各区应至少设有1家二级及以上康复医院或1～2家康复转型医疗机构，每10万常住人口康复医师数达到8人、康复治疗师数达到12人，每千常住人口康复医疗服务床位数达到0.5张。3.河南试点医防融合型慢病管理。河南省日前召开医防融合型慢病患者健康管理试点工作会议。河南省卫健委强调，试点地区要以签约服务团队为基本考核单元，评价内容包含基本医疗服务、基本公共卫生服务和慢病患者健康管理服务等；评价维度包含工作质量、工作数量和群众满意度；以绩效评价结果为依据，实行多劳多得、优绩优酬，同时评价结果与薪酬分配、评先评优、职称（职务）晋升等挂钩。4.上海疾控：目前未接到猴痘病例报告。日前，网传“上海前滩出现猴痘疫情”。16日，在上海发布评论区，有网友留言询问：网传上海有猴痘确诊病例了，是真的吗？对此，上海发布回应称：经询市疾控部门，目前上海没有接到猴痘病例的报告，疾控部门持续关注国际疫情发展，并加强本地监测。‍‍‍‍‍评‍审动态‍‍‍‍‍1. CDE新药受理情况（08月16日）   2. FDA新药获批情况（北美08月15日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 -0.27%涨幅前三     跌幅前三绿康生化+10.02%  兴齐眼药 -4.48%益盛药业 +7.28%  复旦张江 -3.88%正川股份 +6.77%  回盛生物 -3.88%【泽璟制药】注射用ZGGS18获得国家药监局药物临床试验批准通知书，用于治疗晚期实体瘤。【信立泰】SAL0112片取得临床试验批准通知书，获准开展成人肥胖患者或超重患者的体重管理适应症|期临床试验。【桂林三金】控股孙公司宝船生物医药科技(上海)有限公司的产品BC007抗体注射液获得国家药监局临床试验批准通知书，用于开展晚期实体瘤的临床试验。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。