Tideglusib

本文要点 研究背景与设计 针对结直肠癌中肿瘤浸润中性粒细胞向免疫抑制性T3亚型极化的机制不清问题，利用肠道上皮特异性Gsk3b敲除小鼠及多组学分析解析了代谢与表观遗传轴。 核心发现与意义 肠道上皮GSK3β通过磷酸化H1FX促进其降解，增强糖酵解驱动富马酸水合酶乳酸化失活，致微环境富马酸蓄积锁定T3极化程序，为靶向重编程提供新路径。 染色质重塑机制 Gsk3b缺失导致全基因组染色质紧缩，H1FX稳定性升高，糖酵解基因启动子可及性下降，c-Myc与RNA聚合酶II招募减少，糖酵解通量显著降低。 乳酸化富马酸轴 糖酵解来源乳酸驱动富马酸水合酶乳酸化并抑制其酶活性，致肿瘤间质液富马酸水平升高，该过程依赖乳酸转移酶AARS1并受去乳酸化酶SIRT1拮抗。 极化与铁死亡调控 富马酸抑制KDM2B活性并升高H3K36me2，上调T3特征基因如Fth1和Cd274，增强T3中性粒细胞铁死亡抵抗与PD-L1表达。 干预效果 GSK3β抑制剂显著降低富马酸水合酶乳酸化并恢复其活性，减少富马酸蓄积，逆转T3极化并增强联合免疫治疗疗效。 临床相关性 人结直肠癌中核GSK3β表达与p-H1FX正相关，GSK3β高表达或T3特征评分高均伴随患者总生存期显著缩短。 核心关键词 结直肠肿瘤　　中性粒细胞　　糖原合成酶激酶3β　　延胡索酸盐　　表观遗传　　免疫逃逸　　铁死亡 科普解读 肿瘤微环境是一场永不停歇的微观拉锯战。其中最令人困惑的场景之一是：本应作为抗感染急先锋的中性粒细胞，一旦渗透进肿瘤，反而常常调转枪口，帮助癌细胞逃脱免疫追杀。它们是如何从“卫士”变为“帮凶”的？科学界对这股“策反”力量的源头一直缺乏清晰认知。 近日，苏州大学附属第四医院的吴华团队在Nature Cancer上发表了一项研究长文，揭示了肠道上皮中一个关键酶—— 糖原合酶激酶-3β （GSK3β）——正是躲在幕后编织这条“策反”链条的核心黑手。该研究 首次 描绘出一条从癌细胞内部直通肿瘤内中性粒细胞（TINs）的代谢-表观遗传指令轴，为破解结直肠癌（CRC）的免疫逃逸提供了新靶点。 锁定叛变的终末状态 研究团队通过构建肠道上皮特异性敲除Gsk3b的小鼠模型，首先观察到一个显著表型：敲除小鼠在诱导结肠癌后，肿瘤负荷大幅降低。为了解背后的免疫格局变化，团队对肿瘤组织进行了单细胞RNA测序。 数据分析将TINs划分为T1、T2和T3三种转录状态。其中，终末分化的T3中性粒细胞具有促血管生成和延长生存的特性，是公认的促癌表型。研究数据显示，在Gsk3b敲除后，肿瘤内T3中性粒细胞的比例显著下降。这表明， GSK3β活性 是维持T3极化所必需的。 代谢链式反应：从糖酵解到延胡索酸陷阱 那么，位于癌细胞的GSK3β如何遥控中性粒细胞的转变？谜底指向了一条精密的代谢链式反应。研究发现，GSK3β能在细胞核内磷酸化连接组蛋白H1FX，促使其被泛素化降解，从而打开染色质结构。 这带来的直接后果，是糖酵解相关基因转录的 大幅增强 。癌细胞开启“糖酵解风暴”，产生大量乳酸。高浓度乳酸引发一种名为乳酰化的修饰，作用在延胡索酸水化酶（FH）上。乳酰化抑制了FH的活性，导致其底物延胡索酸无法被转化，在肿瘤组织液中疯狂积聚。这正是癌细胞为中性粒细胞准备的代谢陷阱。 延胡索酸锁死“刹车”，表观重塑定乾坤 当TINs被高浓度延胡索酸浸没，关键的转折发生了。延胡索酸作为一种代谢物，能够抑制组蛋白去甲基化酶KDM2B的活性。 研究提出，KDM2B的抑制相当于给中性粒细胞内部按下了“表观遗传的重塑开关”。细胞中的组蛋白H3K36me2修饰水平随之升高，像一个强力锁扣，将中性粒细胞的转录程序稳定在T3促癌状态。论文数据证实，这一过程不仅上调了 FTH1 （铁蛋白重链）表达，帮中性粒细胞抵抗铁死亡从而获得更长生存期，同时还上调了免疫检查点分子 PD-L1 ，直接压制CD8+ T细胞的杀伤功能。 精准干预：切断策反链，增强免疫疗效 在确认这条信号轴后，吴华团队尝试用GSK3β抑制剂Tideglusib来打断它。在临床前CRC模型中，药物抑制GSK3β成功降低了T3中性粒细胞的比例，削弱了它们对铁死亡的抵抗，并恢复了CD8+ T细胞的抗肿瘤活力。 更令人振奋的是，当Tideglusib与免疫检查点阻断疗法（抗PD-1+抗CTLA4）联用时，能更有效地缩小肿瘤，显著扩增具杀伤力的T细胞群体。这意味着，靶向GSK3β可能是一条通过“拨乱反正”TIN状态来 增敏免疫治疗 的有效策略。 图片摘要 相关文章推荐 01 Gut · IF: 24.6 武汉协和医院：肿瘤相关中性粒细胞促进结直肠癌肝转移 02 Gastroenterology · IF: 29.7 胞外囊泡在大肠癌中的研究进展（综述） 03 Nature Communications · IF: 18.1 Nature子刊：中性粒细胞与CD8+ T细胞的肿瘤内互作与结直肠癌的不良预后相关 04 Journal of Clinical Investigation · IF: 14.3 中性粒细胞促进结直肠癌中血管生成 05 Advanced Science · IF: 14.1 上海交通大学：白细胞“叛徒”——CD16+中性粒细胞促进结直肠癌进展 原文链接 https://rbase.chinagut.cn/base/article/363d04d161ba47f4b1dcd17d915b2e38

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球高发的消化道恶性肿瘤。尽管免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）疗法已在多种肿瘤中展现出强大的抗肿瘤效应，但其在 CRC 中的获益目前仍主要局限于微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）这一少数亚型的患者，绝大多数微卫星稳定（MSS）CRC 患者仍对 ICB 耐药。这一耐药的重要原因之一在于，MSS CRC 的肿瘤微环境呈免疫抑制状态，突出表现为髓系来源抑制细胞的显著浸润。中性粒细胞是循环中最丰富的固有免疫细胞，作为急性炎症反应的首要应答细胞，具有高度功能可塑性；但其生理性防御功能在肿瘤微环境中被劫持，使肿瘤浸润中性粒细胞（tumor-infiltrating neutrophils, TINs）介导免疫抑制，并与 CRC 患者的不良预后密切相关。然而，TINs 如何响应肿瘤微环境信号的动态变化并完成功能状态转换，其重编程机制又能否作为治疗靶点，仍是肿瘤生物学领域亟待解决的关键科学问题。 近日，苏州大学苏州医学院吴华教授课题组在 Nature Cancer 杂志发表题为 Intestinal epithelial GSK3β governs fumarate-dependent neutrophil reprogramming to promote colorectal cancer的研究论文。该研究揭示了肠上皮 GSK3β 通过 "代谢-表观遗传级联" 驱动 TINs 向免疫抑制性 T3 亚群极化、促进结直肠癌免疫逃逸的新机制，并据此提出 GSK3β 抑制剂联合免疫检查点阻断的治疗策略。 该研究综合运用基因工程小鼠模型、单细胞转录组测序、ATAC-seq、ChIP-seq、乳酸化修饰组学、代谢组学及人源结肠肿瘤类器官模型等技术，发现肠上皮细胞内的糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）是调控 T3 中性粒细胞极化的关键分子。在分子机制层面，细胞核内 GSK3β 磷酸化连接组蛋白 H1FX，促使去泛素化酶 USP43 与 H1FX 解离，介导 H1FX 经蛋白酶体途径降解；H1FX 降解可改变染色质构象、提升染色质开放程度，促使 c-Myc 与 RNA 聚合酶 Ⅱ 富集至糖酵解相关基因启动子区域，大幅上调肿瘤细胞糖酵解水平，导致胞内乳酸大量蓄积。蓄积的乳酸经 AARS1 介导的乳酸化修饰促使延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）功能失活，最终导致肿瘤间质液中致癌代谢物延胡索酸大量蓄积。延胡索酸扩散至肿瘤浸润中性粒细胞内部，一方面抑制组蛋白去甲基化酶 KDM2B 活性、提高组蛋白 H3K36me2 修饰水平，从表观遗传层面驱动中性粒细胞向免疫抑制性 T3 表型重编程；另一方面上调 FTH1 表达，保护 T3 中性粒细胞免于铁死亡，使其持续存活并持续压制 CD8⁺ T 细胞介导的抗肿瘤效应，最终推动结直肠癌的发生发展及免疫治疗抵抗。 基于上述机制，研究团队同步开展了转化治疗探索，选用已进入临床研究的 GSK3β 抑制剂 Tideglusib 进行干预。研究结果表明，Tideglusib靶向抑制 GSK3β 活性，可阻断下游整套代谢-表观遗传级联反应，减少延胡索酸生成，削弱 T3 中性粒细胞极化，解除肿瘤局部免疫抑制状态。在自发结直肠癌小鼠模型中，Tideglusib 联合免疫检查点抑制剂（抗 PD-1 联合抗 CTLA-4）的组合疗法显著优于单药治疗，能够有效恢复 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤能力，实现更强的肿瘤控制效果。该研究为免疫治疗耐药的结直肠癌提供了新的治疗策略。 苏州大学苏州医学院吴华教授为本文通讯作者，苏州大学苏州医学院何晓顺、杨晓勤、万珊、杨赟、干文娟、刘怡璇、潘祖达、张海怡为本文共同第一作者。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s43018-026-01253-9 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 推荐直播 · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！