Tideglusib

—Aβ？ Tau？ 阿尔茨海默病治疗正经历从靶向Aβ到聚焦Tau的关键转变。尽管抗Aβ疗法在清除病理蛋白和延缓认知衰退方面已取得重要突破，但其对Tau病理的影响仍有限。随着研究发现Tau在疾病后期可独立驱动神经退行，直接靶向Tau已成为治疗策略的新焦点。 背景 阿尔兹海默症，作为最常见的一种慢性获得性进行性智能障碍综合征(痴呆)及Tau病，现如今有着巨大的临床需求。全球约有3,200万例AD患者，这一数字预计到2050年将增长到1.53亿，给公共健康和社会经济带来巨大挑战。AD脑内同时存在Aβ病理（A）、Tau病理（T）和神经退行（N）三种病变，这成为AD的主要病理标志，并构成临床-生物学的诊断框架（ATN框架）。在AD病程中，Aβ聚集通常被视为病理进程的发起者，而Tau蛋白的聚集与执行病理过程密切相关，并与临床症状的进展高度相关。此外，除了AD之外，多种原发性Tau病也由持续的Tau聚集引起，如进行性核上性麻痹（PSP）和额颞叶痴呆（CBD），这些疾病在Tau病理上具有主要特征，并缺乏有效治疗。家族性Tau病，尤其是MAPT基因突变导致的Tau变异，也充分证明Tau功能紊乱本身足以驱动神经退行过程，将Tau确立为直接病因。这些认识说明，尽管Aβ可能引发AD病程，Tau却真正决定神经元的损伤和认知衰退，因此两者都是合理且重要的治疗靶点。 Figure 1 Evolutions in AD therapy—From Aβ to tau therapy DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.033 AD的特征是Aβ聚集成细胞外Aβ斑块，随后过度磷酸化的tau（T）聚集成神经元内神经元缠结，Aβ被认为是疾病过程的启动者，tau被认为是疾病过程的执行者，tau聚集与症状进展密切相关。如今，阿尔茨海默病（AD）治疗研究正经历显著的转变和加速发展。近期针对Tau蛋白的靶向策略已经显示出潜在的疾病修饰性效果：脑脊液和PET影像显示Tau在治疗患者中的沉积速度减缓，并伴有早期认知获益的迹象。 AD治疗的演进——从Aβ到Tau疗法 针对Aβ的治疗策略经历了漫长而曲折的发展历程，最终实现了重要突破。多年的早期抗Aβ策略未能取得明显成功，一度让人怀疑淀粉样蛋白级联假说。然而，这一优化探索过程并未停滞，反而积累了大量经验。从1999年起，研究者在动物模型和最初的免疫化试验中就证明了抗Aβ能够清除淀粉样病变并减缓疾病进程，但在人体试验中，仅表现出生物学层面的改善（如斑块减少或神经损伤标志物下降），而未马上转化为明显的临床效益。此外，早期主动免疫实验还引发了脑炎等严重副作用，使人们转而开发安全性更高的被动免疫策略。后来，即使是成功上市的抗Aβ抗体也会导致一部分患者出现ARIA（淀粉样相关成像异常），需要通过严格筛选和监测来降低风险。这些经验表明，在AD治疗中，安全性和疗效之间需要精细平衡：在确保最大限度清除病理蛋白的同时，必须避免或减轻免疫介导的不良反应。长期来看，抗Aβ试验形成了一个成熟的框架，极大地推动了AD疗法的快速发展。这包括：（1）针对抗体靶点（表位/结构）和功能特性的反复优化，使生物学停滞和临床改善得以同步验证；（2）改进患者筛选，基于Aβ和Tau等生物标志物明确疾病分期和最优干预时机；（3）使用灵敏的生物标志物（PET、脑脊液、血液指标）来评估治疗效果，制定阈值和剂量以确保病理足够抑制；（4）结合生物学读出调整疗法剂量和用药间隔，从而在安全与效果之间取得平衡。以这些经验为基础的优化策略直接促成了Lecanemab和Donanemab的成功上市。 Figure 2 Lessons from anti-Aβ clinical trials: Roadmap for accelerated trial optimization from preclinical to biological and clinical halting for regulatory agency therapy approval DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.033 AD疗法研究的转折点之一是近期的FDA批准事件：抗Aβ单抗Lecanemab和Donanemab的获批则标志着几十年AD免疫疗法探索的积累终于结出了硕果。它们可以剂量依赖地几乎完全清除脑内Aβ斑块，同时显著减缓认知衰退。在大规模III期临床试验中，Lecanemab对早期AD患者的认知下降速度减缓了约27%，并在2023年6月获得FDA加速批准。Donanemab在另一项III期试验中整体减缓认知进展29%，对低Tau水平患者的作用更强（提高至40%）。这些结果表明，精准设计的抗Aβ免疫疗法在生物学上有效降低了Aβ病理，对认知具有明显益处——尽管治疗尚未完全阻断病程，但这标志着“疾病修饰性”疗法的可行性。这也启示了AD治疗的一个重要教训：通过不断迭代改进靶向策略（例如选择不同的Aβ表位和抗体亲和力），并结合适当的用药时机和患者筛选，最终可以显著提高疗效，为类似的Tau靶向疗法指明了优化路径。这些疗法证明了清除Aβ能够部分减缓临床症状的发展，奠定了疾病修饰性治疗的概念基础。 Table 1 Aβ蛋白相关抗体 Aβ蛋白相关抗体 Lecanemab：一种经过人源化改造的小鼠抗体mAb158。它属于免疫球蛋白G1类单抗，能够优先攻击可溶性的Aβ原纤维，同时对不溶性Aβ纤维也具有作用效果。Lecanemab专门针对Aβ原纤维这一靶点，这一特点使其区别于其他抗淀粉样蛋白单抗。Aβ原纤维是一种大型、可溶性的Aβ聚集体，它们通过破坏与记忆功能相关的电生理机制而表现出神经毒性。Aβ原纤维的形成是由“北极APP突变”所促成的。研究表明，这种突变会导致早发性阿尔茨海默病，这说明Aβ原纤维在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用。此外，中等大小的Aβ寡聚体和原纤维被认为是最具神经毒性的形式，因此针对Aβ原纤维进行治疗可能是一种有效的治疗策略。在明确了导致早发性阿尔茨海默病的“北极APP突变”相关机制后，Lecanemab被设计用来专门攻击这些大型、可溶性的Aβ原纤维（其体积比Aβ单体大1000多倍），同时它也能与构成脑淀粉样斑块的主要成分——不溶性Aβ纤维发生相互作用。在所有第二代单克隆抗体中，Lecanemab在清除Aβ原纤维方面效果最为显著，尤其是可溶性原纤维和寡聚体。与Aducanumab相比Lecanemab对小尺寸原纤维的结合亲和力高出100倍，对大尺寸原纤维的结合亲和力则高出25倍，而对单体的结合亲和力较低。 Donanemab：一种针对Aβ的IgG1单克隆抗体，其临床前研究表明其可有效减少Aβ沉积水平。在TRAILBLAZER-ALZ 的2期试验中，Donanemab达到了主要临床终点（通过iADRS评分评估）。基于上述结果，启动了Donanemab的另一项全球3期临床试验，即TRAILBLAZER-ALZ2，该试验在更大规模的早期症状性AD（包括MCI和轻度痴呆）人群中进行，通过脑内Tau沉积水平将受试者分为低和中度Tau病理人群以及高Tau病理人群。参与者MMSE评分为20 至28分。主要疗效指标是从基线到76周的iADRS评分的变化。低中Tau病理人群中约80%达到Aβ沉积清除，整体人群中约76%达到Aβ清除。结构MRI显示Donanemab组的脑容积减少大于安慰剂组，这可能与Aβ的清除相关。经过Donanemab 76周干预后，以iADRS评分的变化为标准衡量，低中Tau病理人群和整体人群中分别减缓了35.1%和22.3%的认知衰退。与安慰剂相比，Donanemab治疗在18个月的试验期间降低了约38%的疾病进展风险。换算成时间，Donanemab 在iADRS和CDR-SB评分方面分别延缓了4.36个月和7.53个月的认知衰退。在高Tau 病理人群中，Donanemab治疗组人群未达到主要研究终点，表明在临床前阶段治疗AD可能会产生更大的临床获益。2024年7月2日，FDA批准了Donanemab 用于早期症状性AD患者的临床使用。 作用于Aβ蛋白的小分子药物 （1）BACE1抑制剂：BACE1是一种位于高尔基体膜上的天冬氨酸蛋白酶，负责切割APP生成sAPPβ和C99片段，后者再经γ-分泌酶切割生成Aβ。BACE1抑制剂通过占据其活性位点，阻止APP的β-位点切割，从而从源头上减少Aβ的生成。 GRL-823：含有一个异羟肟酸基团和一个苯并噻唑环，具有较强的氢键供体和疏水相互作用位点。与BACE1活性位点的两个天冬氨酸残基（Asp32和Asp228）形成氢键，模拟底物过渡态。IC₅₀ = 1.0 nM，在Tg2576小鼠中显著降低脑内Aβ40水平。 Verubecestat （MK-8931）：含有一个氨基吡啶和一个苯并噻吩环，具有良好的脑穿透性和代谢稳定性。高选择性抑制BACE1，对其它天冬氨酸蛋白酶（如胃蛋白酶、组织蛋白酶D）抑制作用较弱。在健康志愿者中单次给药可降低CSF中Aβ达90%以上，III期试验因认知恶化终止。 Umibecestat （CNP-520）：结构中含有苯并咪唑和嘧啶环，增强与BACE1活性口袋的疏水相互作用。强效抑制BACE1，同时具有一定的脑穿透性，降低脑内Aβ42和sAPPβ水平。在II/III期试验中因认知功能加速下降而提前终止。 LY2886721：含有一个磺酰胺和一个苯并噁唑环，提高代谢稳定性。第二代口服BACE1抑制剂，减少肝脏毒性风险，但仍有肝酶升高问题。在II期试验中因肝毒性停止开发。 Figure 3 Structures of the beta-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) inhibitors in study. DOI: 10.3389/fnagi.2022.1019412 （2）γ-分泌酶抑制剂（GSIs）与调节剂（GSMs）：γ-分泌酶是一个跨膜蛋白酶复合物（含Presenilin、Nicastrin等亚基），负责切割C99生成Aβ。GSIs直接抑制其酶活性，而GSMs则改变其切割偏好，减少Aβ42（更易聚集）的生成，增加较短的Aβ38（不易聚集）。 Semagacstat （LY-450139）：含有一个苯磺酰基和一个叔丁基，增强脂溶性。抑制γ-分泌酶对APP和Notch等多种底物的切割，导致Notch信号通路抑制，引起胃肠道和免疫系统毒性。在III期试验中因严重副作用（腹泻、感染、皮肤癌风险）终止。 Avagacstat （BMS-708163）：含有一个苯并噻吩和一个咪唑环，增强选择性。设计为“Notch-sparing” GSI，对APP的选择性高于Notch（约15倍）。在II期试验中虽安全性改善，但未显著改善认知功能。 CHF5074（GSM）：含有一个二苯甲酮核心和一个羧酸基团。作为γ-分泌酶调节剂，不抑制Notch切割，而是减少Aβ42生成，增加Aβ38。在轻度AD患者中耐受性良好，II期试验显示可降低CSF中Aβ42。 Figure 4 Structures of γ-secretase inhibitors and modulators. DOI: 10.3389/fnagi.2022.1019412 Aβ聚集抑制剂Aβ单体可聚集成寡聚体（毒性最强）→原纤维→淀粉样斑块。这类药物通过结合Aβ单体或寡聚体，阻止其进一步聚集，或促进其解聚。 Tramiprosate（及其前药ALZ-801）：Tramiprosate为3-氨基丙磺酸；ALZ-801为其缬氨酸前药，提高口服生物利用度。Tramiprosate结合可溶性Aβ，稳定其构象，抑制寡聚体形成；ALZ-801在体内水解为Tramiprosate和3-SPA（内源性代谢物），后者也有抗聚集活性。Tramiprosate在III期试验中未能改善认知；ALZ-801在II/III期试验中显示更好的耐受性和脑穿透性。 Scyllo-inositol：肌醇的立体异构体，与内源性肌醇结构相似。直接结合Aβ寡聚体，阻止其与神经元膜相互作用，减少突触毒性。在II期试验中安全性良好，但疗效有限。 EGCG：属于儿茶素类多酚，含多个酚羟基和一个酰基。通过氢键和疏水作用结合未折叠的Aβ肽，促进其形成非毒性寡聚体；同时具有抗氧化、抗炎作用。在动物模型中显著减少Aβ斑块和认知改善，临床研究仍在早期。 Figure 5 Structures of molecules in preventing amyloid beta (Aβ) aggregation. DOI: 10.3389/fnagi.2022.1019412 尽管抗Aβ治疗可以在绝大多数患者身上消除脑内Aβ病变，但其对Tau病理的影响并不完全。即便Aβ蛋白被近乎清除，研究发现Tau病理的相关生物标志物（例如脑脊液或血浆中的Tau，以及Tau PET信号）往往只能得到部分改善。这可能的解释是，Tau蛋白的致病过程在后期可能已经不再依赖Aβ触发剂，Tau的病理聚集具有自身传播的特点，就像在原发性Tau病中看到的那样。因此，仅仅清除Aβ这一“诱发因素”并不足以完全阻断Tau在大脑中的扩散和累积。这突出说明在疾病的后期阶段，Tau独立于Aβ成为了主要的驱动因子，需要通过直接抑制Tau来进一步减缓或阻止疾病进展。尽管目前还未能完全证明Tau靶向疗法在AD中的最终疗效，但Tau是Tau病变（包括AD）的核心因子，有充分理由进行深入研究。支持Tau为关键治疗靶点的论据包括：Tau基因突变可以单独引发神经退行；Tau蛋白在神经元间的时空聚集与疾病进展密切相关；而且Tau蛋白的截断和聚集产物本身具有传播能力，可以引发连锁反应。因此，除了继续优化Aβ疗法外，研究者们急需开发和测试针对Tau的干预手段，以期在AD治疗上获得更加完整的病理抑制效果。 Figure 6 Hyperphosphorylated Tau protein detaches from microtubules, assembles into oligomeric structures, and eventually aggregates into neurofibrillary tangles. DOI: 10.12360/CPB202507039 Tau治疗策略进展：ASO、抗体免疫疗法等证据剖析 鉴于Tau蛋白在AD及其他Tau病理中的关键作用，研究者已经开发出多种阻断Tau病理进展的治疗策略。在临床和临床前研究中，包括使用反义寡核苷酸（ASO）或小干扰RNA（siRNA）下调Tau表达，调节Tau的翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化、糖基化或截断），主动或被动Tau疫苗，以及利用分子诱饵（PROTAC）促进Tau降解，阻断Tau聚集的小分子，以及O-GlcNAcase抑制剂等途径。这些策略的目标都是削弱Tau蛋白的病理作用或增强其清除。 Table 2 Tau蛋白相关抗体 抗Tau单克隆抗体 BIIB080：一种针对MAPT蛋白的反义寡核苷酸，它能够选择性地抑制MAPT信使RNA的表达，从而减少tau蛋白的合成。在临床前研究中，通过对转基因小鼠进行反义寡核苷酸干预来降低MAPT mRNA的水平，结果发现tau蛋白的含量随之下降，原有的tau蛋白相关病理变化也得到了改善。在临床研究中，一项针对轻度阿尔茨海默病患者的1b期试验完成了剂量递增阶段的测试，该试验的主要目的是评估BIIB080的安全性和耐受性。正如先前发表的研究结果所示，BIIB080通常具有较好的耐受性；出现的不良事件大多属于轻度或中度，其中最常见的症状包括头痛、背痛以及腰椎穿刺后综合征。研究还对相关的生物标志物进行了检测。在剂量递增阶段，BIIB080能够导致脑脊液中的tau蛋白及磷酸化tau 181蛋白水平呈剂量依赖性下降。在一项1b期研究中，轻度AD患者接受不同剂量的BIIB080治疗，结果显示该药物能剂量依赖性地降低脑脊液中的总Tau和磷酸Tau水平，同时在Tau PET影像中观察到Tau沉积增长的减缓。随着治疗时间延长（到2年），参与者的Tau PET信号明显稳定或减弱，与对照组相比有统计学上的趋势差异。更重要的是，这些生物学信号改善伴随着认知功能评分的改善趋势。目前，BIIB080已获得FDA快速通道资格，被认为是Tau疗法领域的一个重要里程碑。这一初步成果表明，通过靶向TaumRNA，ASO疗法在体内确实可以减轻Tau病理，类似于抗Aβ疗法对于Aβ的影响，为Tau免疫疗法的临床转化提供了坚实的支持。 Bepranemab：除了ASO策略外，被动免疫（抗体）疗法也在不断发展。第二代抗Tau抗体在初步研究中表现出令人鼓舞的结果：例如，抗体bepranemab在一项大型II期AD临床试验中显著减缓了Tau PET信号增加（与安慰剂组相比降低33%–58%）和认知衰退速度（ADAS-Cog14评分下降21%–25%）。尽管该试验的主要终点（CDR-SB）在整体人群中未达显著性，但二级终点数据显示Tau病理和认知得到了一定程度的改善。另一种第二代抗体E2814也在预临床AD患者中显示出积极信号：它在少数Dominantly Inherited AD（家族性AD）患者中联合用药显著降低了CSF中MTBR区域的Tau片段和p-tau水平。其他第二代抗体（如etalanatug、posdinemab、BMS-986446等）目前也正在临床试验中，其结果预计将于2025年底前陆续公布。 作用于Tau蛋白的小分子药物（1）Tau聚集抑制剂：Tau蛋白异常磷酸化后从微管上解离，聚集成寡聚体→神经纤维缠结（NFTs）。这类药物直接结合Tau蛋白，阻止其异常聚集或促进其降解。 LMTX (TRx0237)：亚甲基蓝的还原形式，为一种吩噻嗪衍生物，水溶性较好。结合Tau蛋白的疏水区域，抑制其自我聚集；同时具有线粒体保护和抗氧化作用。在III期试验中作为单药使用时显示出一定的认知改善趋势，但总体疗效有限。 （2）GSK-3β抑制剂：GSK-3β是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，过度激活会导致Tau蛋白多个位点的异常磷酸化，促进其聚集。抑制GSK-3β可减少Tau磷酸化，维持微管稳定性。 Tideglusib （NP-031112）：含有一个噻唑烷二酮环和一个苯磺酰基，为非ATP竞争性抑制剂。通过共价修饰GSK-3β的Cys199残基，不可逆地抑制其活性，减少Tau磷酸化。在IIa期试验中安全性良好，但IIb期未能达到主要终点（认知改善）。 Figure 6 Structures of tau aggregation inhibitors. DOI: 10.3389/fnagi.2022.1019412 Figure 7 Therapeutic strategies targeting Tau DOI: 10.12360/CPB202507039 目前靶向Tau的小分子药物研发仍面临诸多挑战，包括靶点选择性、血脑屏障穿透、疾病阶段适应性等。多数药物尚处于临床前研究，进入临床的也大多未能显著改善症状。未来可能的发展方向包括：开发更具选择性的调控策略，如DEPTAC技术；结合人工智能进行分子设计与患者分层；探索Tau与Aβ、神经炎症等多靶点协同治疗；加强临床前模型与人体病理的相关性验证。总体而言，Tau靶向治疗仍是一个活跃且充满挑战的研究领域，需要多学科交叉与持续探索。 思考与展望 随着抗Aβ免疫疗法的临床应用成为现实，研究者可以探索将抗Aβ和抗Tau策略相结合的治疗方案。这种组合疗法的理念是同时作用于AD发病过程的两个不同阶段：Aβ的聚集被认为触发了疾病，而Tau聚集则执行并推进了疾病进展。因此，联合使用抗Aβ和抗Tau疗法有望对病理过程的始动与执行阶段进行双重抑制。当前已有几项组合用药的临床试验正在进行中，例如在Presymptomatic AD患者中联合使用E2814和Lecanemab，这些研究预期于2027–2028年公布结果。此外，在早期MCI患者中也启动了E2814与Lecanemab的联合试验。根据AD病理在脑内不同区域和时间上的分布特点，采用组合疗法可在多个层面上同时干预病程，这一理念为治疗提供了新的思路。 虽然理论上两者联用具有优势，但临床实践中需要审慎处理多种因素。首先，为了评估哪部分疗效归于哪种药物，试验设计可能需要设计交叉对照组或先后给药阶段等。其次，既然抗Aβ疗法的副作用如ARIA是已知风险，联合用药可能放大这些风险，需要额外的安全监控和风险评估。 参考资料： 1. Courade JP, Zetterberg H, Höglinger GU, Dewachter I. The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy: From Aβ to tau. Cell. 2025;188(26):7337-7354. 2. Vitek GE, Decourt B, Sabbagh MN. Lecanemab (BAN2401): an anti-beta-amyloid monoclonal antibody for the treatment of Alzheimer disease. Expert Opin Investig Drugs. 2023;32(2):89-94. 3. Demattos RB, Lu J, Tang Y, et al. A plaque-specific antibody clears existing β-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice. Neuron. 2012;76(5):908-920. 4. Edwards AL, Collins JA, Junge C, et al. Exploratory Tau Biomarker Results From a Multiple Ascending-Dose Study of BIIB080 in Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023;80(12):1344-1352. 5. Yao W, Yang H, Yang J. Small-molecule drugs development for Alzheimer's disease. Front Aging Neurosci. 2022;14:1019412. 往期回顾： 转录因子：药物设计难题？ 蛋白激酶：抑制剂与激动剂 药物设计与优化：基于结构的分子生成 RIPTAC：更好的多特异性药物？ 蛋白互作抑制剂：Ziftomenib的13年研发之路 排版/整理：舒黄亮/杨俊杰

中国阿尔茨海默病治疗药物研发与上市全景分析 关键词：阿尔茨海默病、靶向药物、单克隆抗体、淀粉样蛋白、Tau蛋白、疾病修饰治疗 Keywords：Alzheimer's Disease (AD), Monoclonal Antibody, Amyloid-β (Aβ), Tau Protein, Disease-Modifying Therapy (DMT), Clinical Trial, Cholinesterase Inhibitor中国阿尔茨海默病治疗药物汇总表 药品名 临床阶段 开始开发时间 对应公司 治疗机制仑卡奈单抗注射液（乐意保®） 已上市 2012年临床开发 卫材（中国）药业有限公司 靶向Aβ单克隆抗体，与可溶性Aβ蛋白聚集体（寡聚体和原纤维）高亲和力结合，清除大脑中有毒Aβ蛋白，逆转AD病理进展多奈单抗注射液（记能达®） 已上市 2013年临床开发 礼来公司 靶向Aβ淀粉样蛋白斑块的单克隆抗体，能够快速清除Aβ斑块，是首个有证据支持可在淀粉样蛋白清除后停药的药物甘露特钠胶囊（九期一®） 已上市（暂停产） 2009年临床开发 上海绿谷制药有限公司/复星医药 通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，降低脑内神经炎症，阻止AD病程进展，是国际首个脑肠轴机制的AD创新药多奈哌齐 已上市 1990年代 多家企业（石药集团、力生制药等） 胆碱酯酶抑制剂，可逆性抑制乙酰胆碱酯酶（AChE），提高突触间隙乙酰胆碱浓度，改善认知功能盐酸美金刚 已上市 1990年代 多家企业 NMDA受体拮抗剂，阻断谷氨酸神经毒性，改善认知功能石杉碱甲 已上市 1980年代 多家企业 天然胆碱酯酶抑制剂，改善认知和记忆功能琥珀八氢氨吖啶片 III期（已申报上市） 2007年获I期批件 通化金马药业 胆碱酯酶抑制剂，小分子化学1.1类新药，提高乙酰胆碱浓度改善认知功能石杉碱甲控释片 II/III期 2015年左右 万邦德制药集团 胆碱酯酶抑制剂（2.2类新药），采用渗透泵技术的高端复杂剂型，实现平缓释放RP902片 III期 2022年获批临床 润佳（苏州）医药科技有限公司 靶向神经毒性Aβ寡聚体的小分子新药，首个进入临床的国产小分子Aβ抑制剂，聚焦APOE4基因携带人群SHR-1707注射液 II期 2021年左右 恒瑞医药 人源化抗Aβ单克隆抗体，国内首个自研抗Aβ单抗，已完成首例患者入组及给药TG103注射液 I期 2023年左右 石药集团 GLP-1受体激动剂，改善AD病理改变，对患者大脑代谢及认知功能显示积极影响CM383注射液 Ib期 2023年左右 康诺亚生物 人源化抗Aβ原纤维单克隆抗体，靶向Aβ原纤维（与疾病进展相关的更具毒性形式）AK152 I期（刚获批） 2024年11月获批 康方生物 中国首个AD双特异性抗体，同时靶向Aβ和血脑屏障（BBB）高表达受体，有效提高抗体入脑率，更快清除Aβ斑块BHV-8000（TLL-041）缓释片 I期 2023年授权 高光制药 TYK2/JAK1双靶点抑制剂，具有脑穿透性和高选择性，用于预防早期AD患者在接受抗淀粉样蛋白治疗后出现的ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常）BrAD-R13片 I期（已完成） 2020年左右 深圳博芮健制药有限公司 治疗AD的1类创新药，已完成I期临床试验，验证了药物安全性与药代动力学特征仑卡奈单抗注射液（生物类似药） I期 2024年 石药集团 生物类似药，靶向Aβ单克隆抗体，国内首个布局仑卡奈单抗生物类似药的企业SIM0408（Varoglutamstat/PQ912） 已暂停 2021年引进 先声药业（授权自Vivoryon） 谷氨酰胺环化酶（QC）抑制剂，阻止pGlu-Aβ形成，采用口服给药，但临床开发已停止 主要结论概要：中国AD治疗药物市场正经历从传统对症治疗向疾病修饰治疗（DMT）的重大转型。截至2026年初，已有2款靶向Aβ单克隆抗体在华获批上市（仑卡奈单抗和多奈单抗），标志着中国成为全球第三个批准Aβ靶向疗法的国家。国内自主研发管线逐步成熟，恒瑞医药的SHR-1707成为首个进入II期的国产抗Aβ单抗，康方生物的AK152开创了中国AD双特异性抗体先河，润佳医药的RP902是首个进入临床的国产小分子Aβ抑制剂。与此同时，传统胆碱酯酶抑制剂仍占据市场主导地位，但新一代靶向药物的临床成功正在重塑治疗格局。靶向类药物：中国AD治疗的新纪元 阿尔茨海默病作为全球最常见的神经退行性疾病，在中国约有1000万患者，且随着人口老龄化加剧，这一数字预计将持续攀升。传统治疗药物如多奈哌齐、美金刚等胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂虽能改善症状,但无法延缓疾病进展。近年来,基于淀粉样蛋白级联假说的靶向疗法取得突破性进展,特别是2024年仑卡奈单抗和多奈单抗在中国的相继获批,为早期AD患者带来了延缓认知衰退的希望[1] [2]。 抗Aβ单克隆抗体：全球突破在华落地 仑卡奈单抗（乐意保®）由卫材和渤健联合开发，2024年1月在中国获批，成为20年来全球首个获FDA完全批准的AD新药。该药是一种重组人源化单克隆抗体，对大脑内可溶性Aβ蛋白聚集体（特别是寡聚体和原纤维）具有高度亲和力。通过与早期AD患者脑内异常堆积的可溶性Aβ蛋白聚集体靶向结合并清除，逆转AD的病理进展。临床试验数据显示，治疗18个月可使临床痴呆评分（CDR-SB）下降率降低27%，目前已有约2000名中国患者受益[3] [4]。2024年6月，首批6名患者在上海华山医院接受治疗，标志着我国AD精准治疗进入新阶段[5]。 礼来的多奈单抗（记能达®）于2024年12月在中国获批，成为全球第二款获批的抗Aβ靶向疗法。该药最显著的特点是能够快速清除Aβ斑块，且是目前唯一有证据支持可在淀粉样蛋白斑块清除后停药的针对淀粉样蛋白的治疗方案。临床数据表明，多奈单抗能减缓早期AD患者认知衰退达35%，在75岁以下患者中获益更为显著[6] [7]。相比仑卡奈单抗需要每两周输注一次，多奈单抗采用每四周一次的静脉输注方式，显著提高了患者依从性[8] [9]。2025年1月，上海瑞金医院完成12名患者的"首打"，标志着该药正式进入临床应用[10]。 国产抗Aβ单抗：自主创新加速追赶 在跨国药企布局的同时，中国本土企业也在积极推进抗Aβ单抗的研发。恒瑞医药的SHR-1707是国内首个自主研发的人源化抗Aβ单克隆抗体，目前已进入II期临床试验。该药于2023年在中国和澳大利亚完成了健康受试者的单次剂量递增I期研究，结果显示在2mg/kg至60mg/kg剂量范围内安全性和耐受性良好，并已在中国AD患者中完成首例入组及给药[11] [12]。2023年7月，恒瑞医药在阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上展示了SHR-1707的临床研究数据，引起广泛关注[13]。 康诺亚生物的CM383是另一款国产抗Aβ单抗，目前处于Ib期临床研究阶段。该药的独特之处在于靶向Aβ原纤维——这种形式的Aβ与AD患者疾病进展相关性更强，被认为具有更高毒性。2024年11月，CM383完成了Ia期临床研究，所有受试者已出组，并启动了Ib期临床研究，完成首例受试者入组[14] [15]。此外，康诺亚还启动了CM383皮下注射（SC）制剂的I期临床试验，若成功将进一步提高患者用药便利性[16]。 双特异性抗体：中国原创的突破性创新 2024年11月，康方生物宣布其自主研发的双特异性抗体新药AK152获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展AD临床试验，成为中国首个用于AD疾病修饰治疗的双特异性抗体新药。AK152基于康方生物的TETRABODY®双抗技术平台，同时靶向Aβ和血脑屏障（BBB）高表达的受体，能够有效提高抗体入脑率，更快清除Aβ斑块[17] [18]。临床前研究结果表明，AK152具有显著的生物活性和良好的安全性特征，展现出显著优于单抗的治疗药效，有望成为AD新一代疗法[19]。这一突破标志着中国AD创新药研发从"跟跑"向"并跑"甚至"领跑"的转变。 小分子Aβ抑制剂：口服给药的探索 相比需要静脉输注的单克隆抗体，小分子口服药物在患者依从性和医疗成本方面具有显著优势。润佳（苏州）医药科技有限公司自主研发的RP902片是中国首个进入临床的小分子Aβ抑制剂，靶向神经毒性Aβ寡聚体，特别聚焦APOE4基因携带人群（这类人群罹患AD风险显著增高）。该药于2022年12月获NMPA批准开展临床试验，目前已进入III期临床阶段[20] [21]。临床前药效学研究显示，RP902能够显著改善AD模型小鼠的形象识别记忆、空间记忆和长期记忆障碍，显著改善模型小鼠海马及大脑皮层神经细胞及树突损伤、提高突触可塑性，降低模型小鼠大脑皮层及海马的Aβ1-42含量及氧化应激水平[22] [23]。 先声药业曾从德国Vivoryon公司引进的口服小分子药物SIM0408（Varoglutamstat），该药是一种谷氨酰胺环化酶（QC）抑制剂，通过阻止致病性焦谷氨酸化Aβ（pGlu-Aβ）的形成来延缓疾病进展。该药于2022年2月在中国获批临床试验，但后续开发已停止，总体投入金额及停止原因尚未完全披露[24] [25]。这也反映了AD药物研发的高风险特征——即使机制新颖的候选药物也面临极高的失败率。 跨靶点创新：TYK2/JAK1双抑制与GLP-1受体激动 除了主流的Aβ靶点，中国企业也在探索其他创新机制。高光制药的BHV-8000（研发代号TLL-041）是一款TYK2/JAK1双靶点抑制剂，具有脑穿透性和高选择性。2024年10月获批在中国开展临床研究，用于预防早期AD患者在接受抗淀粉样蛋白治疗（如仑卡奈单抗或多奈单抗）后常见的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）[26] [27]。ARIA是抗Aβ单抗治疗最常见的副作用之一，表现为脑水肿或微出血，BHV-8000的开发为解决这一安全性问题提供了新思路。值得注意的是，高光制药已于2023年以近10亿美元的价格将BHV-8000的海外权利授予美国Biohaven公司，这是中国AD创新药"出海"的重要案例[28]。 石药集团的TG103注射液是一款GLP-1受体激动剂，于2023年获批开展AD临床试验。临床前动物实验及同靶点药物的临床研究结果表明，GLP-1受体激动剂可改善AD的病理改变，对患者的大脑代谢及认知功能显示出积极影响，起到疾病修饰治疗的作用[29] [30]。这一策略与诺和诺德尝试将司美格鲁肽用于AD治疗的思路一致，但诺和诺德的III期临床试验在2025年11月宣告失败[31]，提示GLP-1类药物在AD领域的应用仍需谨慎评估。 图1：中国AD靶向药物研发管线按靶点分类（示意图展示Aβ单抗、双特异性抗体、小分子Aβ抑制剂、TYK2/JAK1抑制剂、GLP-1受体激动剂等不同机制药物的临床进展阶段） 传统药物的改良与延续 尽管靶向疗法取得突破，传统胆碱酯酶抑制剂仍在中国AD治疗中占据重要地位。通化金马药业的琥珀八氢氨吖啶片是一款小分子化学1.1类新药，于2007年获I期临床批件，2015年获III期批件。该药的III期临床试验于2017年启动，2021年完成患者入组，2023年9月揭盲并公布阳性结果——对AD评定量表认知部分（ADAS-cog）的改善具有明显临床意义，且安全性良好[32] [33]。2026年1月，该药正式申报上市，引发资本市场关注，通化金马股价一度涨停[34]。 万邦德制药的石杉碱甲控释片是另一款传统机制的改良药物。石杉碱甲本身是从中药石杉科植物中提取的天然胆碱酯酶抑制剂，万邦德采用渗透泵技术开发了控释制剂（2.2类新药），实现药物平缓释放，提高疗效并减少副作用。该项目入选"十三五"国家科技重大专项——"重大新药创制"专项，目前正在开展II/III期关键注册临床试验，已完成50例受试者入组[35] [36]。 脑肠轴机制：中国原创的独特路径 上海绿谷制药的甘露特钠胶囊（商品名"九期一"）是中国原创、国际首个基于脑肠轴机制的AD创新药，于2019年附条件上市，用于治疗轻度至中度AD。该药通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止AD病程进展[37]。2021年，九期一被首次纳入国家医保目录，价格从每盒895元降至296元，降幅超60%[38]。然而，该药因再注册要求的确证性临床试验数据尚未提交，于2024年11月注册许可证到期，目前处于停产状态[39]。2024年12月，复星医药宣布以14.12亿元控股收购绿谷医药，将九期一纳入管线，引发业界对该药未来走向的广泛关注[40] [41]。 图2：九期一的脑肠轴作用机制示意图（展示肠道菌群调节→免疫稳态重塑→脑内炎症降低的作用路径） 生物类似药：降低治疗成本的新策略 随着仑卡奈单抗和多奈单抗的成功，生物类似药的开发也成为降低治疗成本、提高可及性的重要途径。石药集团于2024年9月宣布其仑卡奈单抗注射液生物类似药获批临床，用于治疗由AD引起的轻度认知障碍和AD轻度痴呆，成为国内首个布局仑卡奈单抗生物类似药的企业[42]。考虑到原研药年治疗费用高达18万元人民币左右，生物类似药的上市有望显著降低患者经济负担，促进AD靶向疗法的普及。 临床试验设计的中国探索 为规范和加速AD药物临床试验，中国多个权威机构和专家组发布了系列指导原则和共识。2025年，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《阿尔茨海默病疾病修饰治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》和《阿尔茨海默病疾病修饰治疗药物临床试验专家共识（2025版）》，基于大型国际DMT临床试验资料及最新进展，提出了AD的DMT药物临床试验框架，重点对研究人群选择、替代终点及安全性评估方案的设计进行了总结与推荐，旨在加速AD新药研发[43] [44]。这些指导文件强调了生物标志物在患者入组、疗效评估和安全性监测中的核心作用，特别是脑脊液（CSF）和血液中的Aβ、tau蛋白标志物，以及淀粉样蛋白PET成像等技术的应用。 研发挑战与未来方向 AD药物研发被业界称为"死亡谷"，失败率高达99.6%，是所有疾病领域中最高的[45]。从1993年至2003年仅获批5款AD药物（不包括美金刚/多奈哌齐复方制剂），且只能改善临床症状。此后近20年间，全球仅有3款新药获批，均为靶向Aβ的疾病修饰疗法[46]。导致高失败率的原因是多方面的：AD发病机制尚未完全阐明，Aβ级联假说虽然主流但并非唯一机制；临床试验设计复杂，需要长期随访和大样本量；生物标志物的标准化和验证仍在推进；早期诊断技术普及不足，导致患者入组时病程已较晚。 除了Aβ靶点，tau蛋白也是当前研究热点。tau蛋白异常磷酸化形成神经纤维缠结是AD的另一重要病理特征，且与认知功能下降的相关性可能强于Aβ斑块。目前全球有多个抗tau抗体和小分子抑制剂进入临床试验，包括tideglusib、saracatinib、nilotinib等[47]。中国也有企业布局tau靶点，如耿美玉团队研制的靶向tau蛋白抗体药物已进入II期研究[48]。赛诺菲于近期以10.4亿美元引进Denali Therapeutics的ADEL-Y01，这是一种人源化单克隆抗体，能够选择性靶向赖氨酸-280乙酰化的tau蛋白（acK280），与针对整体tau蛋白的疗法不同，ADEL-Y01专注于抑制有毒tau聚集体的形成[49]。 神经炎症、线粒体功能障碍、突触可塑性丧失等也是新兴研究方向。博芮健制药的BrAD-R13片已完成I期临床试验，虽然具体机制尚未完全公开，但该药属于1类创新药，显示了中国企业在多靶点探索方面的活力[50]。 图3：AD药物作用靶点分类（展示Aβ、tau、神经炎症、胆碱能系统、突触功能等不同靶点及对应药物数量分布的饼图或柱状图） 市场前景与政策支持 中国AD患者数量庞大，60岁及以上老年人中AD患病率约为6%，预计2050年患者人数将超过2800万。目前，中国城市实体药店终端和公立医疗机构终端抗痴呆药合计销售额超过15亿元，其中多奈哌齐在通用名格局中居首，已超越美金刚[51]。随着仑卡奈单抗和多奈单抗等靶向疗法的上市，AD治疗市场预计将迎来爆发式增长。分析机构预测，全球AD治疗市场规模将从2023年的约50亿美元增长至2030年的200亿美元以上，中国市场占比将逐步提升。 国家政策对AD创新药研发给予了大力支持。"十三五"和"十四五"期间，多个AD项目被纳入"重大新药创制"国家科技重大专项，如万邦德的石杉碱甲控释片项目[52]。2021年和2025年，甘露特钠、仑卡奈单抗相继被纳入国家医保目录或医保谈判，显著降低了患者经济负担，提高了药物可及性。2025年12月，多奈单抗也被纳入国家医保谈判，预计将进一步扩大治疗覆盖面。 诊断技术的协同发展 AD靶向疗法的推广与早期诊断技术密切相关。传统诊断依赖临床症状和神经心理量表评估，但当患者出现明显认知障碍时，脑内病理改变往往已相当严重。近年来，生物标志物诊断技术快速发展，包括PET成像（如淀粉样蛋白PET和tau PET）、脑脊液检测（Aβ42/40比值、p-tau、t-tau）以及新兴的血液生物标志物（如p-tau217、p-tau181）。先通医药的XTR-005注射液将成为国内首个上市的可应用于AD诊断的Aβ-PET显像剂，满足AD患者的诊断需求[53]。此外，C2N Diagnostics、Roche Diagnostics、Quanterix等国际企业，以及国内的诺唯赞医疗、迪安诊断、华大基因等公司也在积极布局AD诊断产品。相关研究基础与团队进展 耿美玉团队在AD领域的系统性研究 耿美玉及其团队在AD领域有着深厚的研究积淀。除了主导开发甘露特钠（九期一）这一基于脑肠轴机制的原创药物外，该团队还在AD的生物标志物开发和免疫疗法方面取得重要进展。团队开发了AD脑脊液的生物标志物检测技术，并研制了靶向Aβ抗体和tau蛋白抗体，分别处于临床III期和II期研究阶段[54]。这种"诊疗一体化"的研发布局体现了对AD全病程管理的系统性思考。 国际AD药物研发的最新动态 全球范围内，AD药物研发呈现多靶点、多机制并进的态势。截至2025年，全球有138种AD药物处于不同临床阶段，其中47项III期试验中有31种药物，94项II期临床试验中有82种药物[55]。除了Aβ和tau靶点，神经炎症调控（如小胶质细胞功能调节）、代谢干预（如GLP-1受体激动剂）、表观遗传调控等新策略也在探索中。中国AD药物研发正逐步从"引进为主"向"自主创新与国际合作并重"转变，多个本土原研项目已展现出与国际先进水平同步甚至领先的潜力。 参考文献 [1] 礼来公司. "礼来阿尔茨海默病疗法记能达®（多奈单抗注射液）在中国获批". http://www.news.cn/digital/20241218/539ccc3e3ee443bd8d27c8ece5ccc307/c.html [2] 卫材（中国）药业有限公司. "全球首款阿尔茨海默病靶向药乐意保®（仑卡奈单抗）在中国获批". https://www.eisai.com.cn/2024/01/09/ [3] 证券时报. "3328.2元/瓶！阿尔茨海默病新药落地海南乐城". https://www.stcn.com/article/detail/1001610.html [4] PHIRDA. "何方神圣？起底全球首款获批进入中国的阿尔茨海默病靶向药". https://www.phirda.com/artilce_34279.html [5] 复旦大学附属华山医院. "附属华山医院开出阿尔茨海默病靶向治疗新药国内首方". https://news.fudan.edu.cn/2024/0628/c5a141502/page.htm [6] Tonacea. "更长效、可停药，礼来AD疗法Donanemab在中国获批". https://www.tonacea.com/HUIYI_1/529.html [7] BigMoleculeWatch. "礼来阿尔茨海默病药物多奈单抗注射液（记能达）在华上市". https://www.bigmoleculewatch.cn/2025/04/02/ [8] 知乎. "每月1针！全球第二款AD新药礼来「多奈单抗」在华获批上市". https://zhuanlan.zhihu.com/p/13642824417 [9] 新浪财经. "礼来阿尔茨海默病新药「多奈单抗」在中国获批上市". https://finance.sina.com.cn/roll/2024-12-18/doc-inczwchz7898690.shtml [10] 解放日报. "阿尔茨海默病治疗添新药，12名患者在上海华山医院'首打'". https://www.jfdaily.com/wx/detail.do?id=885042 [11] 恒瑞医药. 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