Spinal cord injury is an intractable traumatic injury. The most common hurdles faced during spinal cord injury are failure of axonal regrowth and reconnection to target sites. These also tend to be the most challenging issues in spinal cord injury. As spinal cord injury progresses to the chronic phase, lost motor and sensory functions are not recovered. Several reasons may be attributed to the failure of recovery from chronic spinal cord injury. These include factors that inhibit axonal growth such as activated astrocytes, chondroitin sulfate proteoglycan, myelin-associated proteins, inflammatory microglia, and fibroblasts that accumulate at lesion sites. Skeletal muscle atrophy due to denervation is another chronic and detrimental spinal cord injury–specific condition. Although several intervention strategies based on multiple outlooks have been attempted for treating spinal cord injury, few approaches have been successful. To treat chronic spinal cord injury, neural cells or tissue substitutes may need to be supplied in the cavity area to enable possible axonal growth. Additionally, stimulating axonal growth activity by extrinsic factors is extremely important and essential for maintaining the remaining host neurons and transplanted neurons. This review focuses on pharmacotherapeutic approaches using small compounds and proteins to enable axonal growth in chronic spinal cord injury. This review presents some of these candidates that have shown promising outcomes in basic research (in vivo animal studies) and clinical trials: AA-NgR(310)ecto-Fc (AXER-204), fasudil, phosphatase and tensin homolog protein antagonist peptide 4, chondroitinase ABC, intracellular sigma peptide, (-)-epigallocatechin gallate, matrine, acteoside, pyrvate kinase M2, diosgenin, granulocyte-colony stimulating factor, and fampridine-sustained release. Although the current situation suggests that drug-based therapies to recover function in chronic spinal cord injury are limited, potential candidates have been identified through basic research, and these candidates may be subjects of clinical studies in the future. Moreover, cocktail therapy comprising drugs with varied underlying mechanisms may be effective in treating the refractory status of chronic spinal cord injury.

2024-12-01·Analytica Chimica Acta

A novel near-infrared fluorescent probe for butyrylcholinesterase: Research for screening of natural anti-AD inhibitors

Article

作者: Zhang, Gaoning ; Yin, Xiaoyi ; Tang, Zhixin ; Wang, Lufan ; Zhang, Hai ; Liu, Xinming ; Song, Guangxu ; Li, Xiaoru

Elevated levels of butyrylcholinesterase (BuChE) have the potential to be predictive in the timely detection and diagnosis of Alzheimer's disease (AD). By inhibiting of BuChE activity can raise acetylcholine levels and intervene AD processes. Therefore, BuChE as an important factor in treatment AD has been given more and more attention in clinical studies. Given the facts above, in this study, for precise monitoring of BuChE level changes and screening for possible butyrylcholinesterase inhibitor (BuChEI) for AD diagnosis and therapy, a near-infrared (NIR) fluorescence probe (NFP-BuChE) was created. The probe exhibits excellent sensitivity and selectivity for BuChE. NFP-BuChE has been successfully applied to the detection of endogenous BuChE levels in live cells, and we successfully constructed a screening system for BuChEI on cells and a novel natural efficient BuChEI (matrine) was discovered and identified, which significantly reduced BuChE activity and thus alleviated AD symptoms. Most importantly, for the first time, we measured the changes of BuChE levels in zebrafish (0-4 days) after fertilization, various organs of zebrafish, and AD zebrafish modeled by different concentrations of AlCl₃ by NFP-BuChE, and at the same time, we also validated the inhibitory effect of matrine on BuChE by NFP-BuChE in zebrafish. In addition, NFP-BuChE has also been successfully used to measure the changes of BuChE levels in the brains of AD mice. These findings imply that NFP-BuChE is a potentially useful molecular tool for screening possible natural BuChEI quickly and for monitoring changes in BuChE activity, and it is expected that more value will be explored in mice. In addition, matrine and its derivatives are promising options for future Alzheimer's disease treatments.

2024-12-01·International Immunopharmacology

Preventive effects of matrine on LPS-induced inflammation in RAW 264.7 cells and intestinal damage in mice through the TLR4/NF-κB/MAPK pathway

Article

作者: Wang, Deyun ; Yu, Yaming ; Liu, Zhenguang ; Lu, Xuanqi ; Yang, Yang ; Mao, Ningning

BACKGROUNDMatrine is a tetracyclic quinolizidine alkaloid with diverse bioactive properties, including anti-inflammatory and neuroprotective properties. However, the underlying anti-inflammatory mechanisms remain unclear.PURPOSEThis study aimed to explore how matrine reduces Lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammation in RAW 264.7 cells and to assess its protective effects against LPS-induced intestinal damage.METHODSThe effect of matrine on cell viability was assessed using the cell counting kit-8 (CCK-8) assay. Additionally, its impact on inflammatory cytokines and macrophage polarization was assessed using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), flow cytometry, and quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) analyses. The effects on intracellular reactive oxygen species (ROS), mitochondrial membrane potential (MMP), nitric oxide (NO) production, and oxidative stress were evaluated using 2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate staining and JC-1 and Griess assays. Immunofluorescence staining was used to observe the translocation of the NF-κB p65 subunit. Western blotting (WB) and qRT-PCR were employed to analyze the expression levels of proteins related to the toll-like receptor 4 (TLR4)/nuclear factor-κB (NF-κB)/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. An LPS-induced mouse model was established to study the intestinal inflammation and barrier injury. Mouse feces characteristics, colon length, and disease activity index (DAI) were recorded. Hematoxylin-eosin (H&E) and alcian blue/periodic acid schiff (AB/PAS) staining were used to observe morphological changes and barrier damage in the duodenum, jejunum, ileum, and colon and to measure villus length, crypt depth, goblet cell count, and positive areas in the duodenum, jejunum, and ileum. The content of short-chain fatty acids (SCFAs) in the colon was determined using gas chromatography (GC).RESULTSMatrine inhibited LPS-induced inflammatory cytokine levels, suppressed macrophage M1 polarization, and promoted M2 macrophage polarization. Matrine reduced LPS-induced increases in ROS and NO levels and regulates oxidative stress. Additionally, matrine inhibited the nuclear translocation of the NF-κB p65 subunit and exerted anti-inflammatory effects by suppressing the activation of the TLR4/NF-κB/MAPK pathway. In vivo experiments indicated that matrine significantly alleviated LPS-induced diarrhea, increased DAI, and shortened the colon. Matrine reduced the production of the pro-inflammatory cytokine interleukin (IL)-6, IL-1β, and tumor necrosis factor (TNF)-α and the pro-inflammatory mediator NO in mouse intestinal tissues while promoting the content of the anti-inflammatory cytokine IL-10. Furthermore, it improved intestinal tissue structure and alleviated LPS-induced intestinal barrier damage. Finally, matrine increased the SCFA levels in the intestine.CONCLUSIONMatrine exerted its anti-inflammatory effects and protects against intestinal injury through the TLR4/NF-κB/MAPK signaling pathway.

项与苦参碱相关的新闻（医药）

2024-10-29

·CPHI制药在线

中医药调控 JAK/STAT 信号通路治疗银屑病的研究进展

关注并星标CPHI制药在线 JAK-STAT通路与银屑病的发生、发展密切相关，作为银屑病治疗的补充疗法和替代药物，当代中医药的应用研究证明了其治疗银屑病的有效性。研究发现，中药单体、中药有效成分、中药复方和针灸对银屑病治疗中 JAK-STAT 通路均有明显调节作用。 1、中药单体、有效成分通过 JAK-STAT 通路调控治疗银屑病多种中药单体或有效成分可通过调节JAK-STAT通路参与银屑病的发生发展，主要为苷类、生物碱类，它们通过调节JAK-STAT 通路而纠正银屑病免疫失调，减轻炎症反应，进而控制病情。厚朴酚为木脂素类化合物，提取自厚朴，具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用。研究发现，厚朴酚能抑制咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清IL-17、IL-23水平，从而降低TNF-α、JAK/STAT ( JAK2/STAT3) 、NF-κB 等蛋白表达，进而对小鼠银屑病皮损具有良好的改善作用。麻黄具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用，可应用于多种临床疾病的治疗。麻黄的主要成分为盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱等生物碱。应用麻黄单味药物的水煎剂灌胃咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型，发现麻黄可以改善银屑病皮损组织病理下的角化过度和炎性浸润，降低银屑病病理评分系统（Baker）和银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）的分值，其机制与降低血清中 IL-6 的含量，抑制皮损中 IL-6、IL-17A、IL-17C mRNA 的表达，降低皮损中 STAT3、p-STAT3蛋白含量相关。雷公藤多苷提取自雷公藤，具有抗炎、免疫抑制、调节免疫等作用。研究报道，雷公藤多苷可降低银屑病小鼠血清 TNF-α、IL-17、IL-23 水平及银屑病皮损组织 JAK1、STAT3 蛋白表达，抑制 JAKs-STAT 信号通路的活化，进而改善皮损炎症。人参皂苷是人参中提取的天然化合物，具有抗炎、调节免疫作用。研究发现，人参皂苷可降低咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清 p-JAK1、p-JAK2、p-STAT3 表达，降低炎症因子IL-23、IL-17水平，抑制JAK1/2STAT3活化。氧化苦参碱是提取自苦参、山豆根等的活性生物碱，具有抗病毒、抗炎、免疫调节等作用。研究表明，氧化苦参碱可通过降低炎症因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8 水平，升高SOCS1 表达来抑制JAK1、STAT3 表达，阻碍JAK/STAT 信号通路激活，进而抑制KC 增殖，调节T淋巴细胞活化、平衡，从而达到治疗银屑病的目的。丹皮酚是牡丹皮、徐长卿的主要有效成分，具有抗炎、抗肿瘤、代谢调节、镇痛等作用。丹皮酚可降低咪喹莫特诱导的银屑病小鼠皮损 microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ 水平，升高SOCS1 表达，从而干预 JAK/STAT 及其下游 IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ 等细胞因子来发挥免疫效应。紫草素为萘醌类化合物，提取自紫草，具有抗菌、抗炎等作用。紫草素能够通过STAT3 信号通路抑制IFN-γ 诱导的IL-17过度分泌，并阻断 JAK2/STAT3信号通路，抑制银屑病小鼠模型皮损部位VEGF 表达，也可抑制树突状细胞分泌细胞因子 IL-23，抑制Th17特异性免疫应答，从而发挥治疗银屑病的作用。此外，研究发现商陆皂苷甲能有效降低银屑病模型小鼠外周血 IL-17、IL-22、IL-6、TNF-α 水平。白芍总苷可降低银屑病患者外周血IL-17、IL-22、IL-23 水平。土大黄提取物能调节咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型IL-23/IL-17轴。洋金花提取物可抑制银屑病小鼠 IL-17、TNF-α、NF-κB 等细胞因子水平，从而降低 IL-23、IL-8、IL-6 水平，还可升高 IL-10 水平。落新妇苷能抑制咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的Th17细胞分化，减少IL-17 释放，削弱Th17 细胞的JAK/STAT3 信号转导。 2、中药复方通过JAK-STAT 通路调控治疗银屑病清热利湿饮、加味凉血消风散、蜈蚣败毒饮等可通过 JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其功效主要包括清热、利湿、凉血、解毒、祛风、止痒等。清热利湿饮为中医经方龙胆泻肝汤的变方，由龙胆草、黄芩、柴胡、牡丹皮、当归、金银花、土茯苓、泽泻、栀子、生地黄、车前子、甘草等组成，研究表明，该中药方剂可以从动物学和细胞学2个角度抑制IL-6的表达及其介导的JAK1/STAT3信号通路的激活，并可以影响下游IL-17A 的分泌水平，改善动物模型中银屑病样的炎症反应。此外，研究发现该方剂对于IL-22、JAK1、TYK2、p-STAT3、STAT3等参与该通路中诱导、调控、磷酸化、信号终端的多个因子均具有干预作用。消银解毒颗粒由水牛角、生地黄、牡丹皮、赤芍、忍冬藤、大青叶、紫草、甘草等组成，作用于体外经植物血凝素（PHA）和 IL-6 共同诱导的人T淋巴细胞瘤细胞（Jurkat），结果发现，经IL-6刺激后Jurkat细胞的增殖能力显著提升，以10 μg·L-1质量浓度时的增殖作用最为明显，中药方剂及其拆方均能够显著影响 JAK1、STAT3、gp130共3个指标的基因及蛋白表达量，该实验较为精确的描绘出 IL-6/JAK1/STAT3 信号通路从诱导刺激、到受体结合、再到信号激活的整体过程，也体现出中医药凉血解毒法作用的核心机制。凉血消银颗粒剂由紫草、赤芍、白花蛇舌草、丹参、槐花、生地、白茅根、水牛角、鸡血藤、丹皮、熟地黄组成，具有清热凉血、活血化瘀的功效。研究表明，凉血消银颗粒剂可以降低银屑病模型小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-23水平，升高SOCS1表达，从而缓解银屑病症状。加味凉血消风散由水牛角、生地黄、牡丹皮、连翘、僵蚕、地骨皮、紫荆皮、冬桑叶、白花蛇舌草、玄参、女贞子、旱莲草、炙甘草等组成，研究证实，该方剂可以通过下调 JAK3/STAT3信号通路，下调抑凋亡基因，上调促凋亡基因，从而诱导细胞凋亡来达到缓解银屑病的目的。中药复方制剂加味凉血消风散在 JAK/STAT 信号通路的 3 个家族亚型中均发挥调节作用，包括IL-21介导的 JAK3/STAT3 环节、IL-22及IFN-γ 分别介导的 JAK/STAT 环节，该方剂的配伍体现中医学在血分症疾治疗中的“入血就恐耗血动血，直须凉血散血”的辨证理念和“治风先治血，血行风自灭”的治疗先机，以凉血为核心，用养阴之妙法，散血热，祛风盛，以其治疗急性进展期银屑病，将中医理论围绕 JAK/STAT 信号通路家族进行了系统融合，也为同类方剂的微观机制系列研究提供了较好的借鉴和思路。楮芍凉血汤由楮桃叶、白芍、连翘、黄连、金银花、黄芩、生地黄、威灵仙、白花蛇舌草、细辛等组成，对血热证银屑病患者进行了机制研究，结果显示其可以通过调控 JAK3/STAT3 信号通路，改善银屑病的 PASI 分值及灼热、瘙痒、心烦等一系列血热症状。养血解毒汤由土茯苓、生地黄、板蓝根、丹参、当归、麦冬、玄参、鸡血藤、草河车、车前子组成，对银屑病模型鼠皮损组织中 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3的表达及 Th17 相关因子 IL-17A、IL-17C、IL-22、维甲酸受体相关孤儿受体 γ（t RORγt）进行对照研究，发现以凉血养血活血、祛湿解毒的名家验方可以抑制 STAT3 的磷酸化，减少Th17 细胞相关因子的分泌，由此改善模型的银屑病样皮损。丹参白疕消丸由丹参、乌梢蛇、全蝎、土鳖虫、大黄、蝉蜕、徐长卿、山楂、板蓝根、红花、防风、苦参、黄柏、蜈蚣、甘草等组成，其主要功效为养血活血。在干预银屑病鼠模型中发现其药物提取液能够分别降低外周血中IL-23、IL-17、IL-22、IL-6的浓度及皮损中上述因子的mRNA 表达水平，并下调皮损中STAT3的蛋白表达量，进一步提取鉴定发现，该方剂的有效成分为丹酚酸B、丹参酮Ⅱ A、盐酸小檗碱、升麻素苷、苦参碱、甘草酸铵等。蜈蚣败毒饮由蜈蚣、紫草、土茯苓、鬼箭羽、乌梢蛇、甘草等组成，对银屑病小鼠模型血清、皮损组织中SOCS1、JAK2、STAT3，及其上游微小核糖核酸-155（microRNA-155）和下游Treg 细胞主导通路 IL-2-叉头框蛋白 P3（FoxP3）-IL-10/转化生长因子-β（TGF-β）进行研究，发现该方剂可以调控以 microRNA-155 介导的 SOCS1-JAK2/STAT3 信号通路从而影响 Treg 细胞功能，改善银屑病模型的皮损指数评分。 3、中医外治法通过JAK-STAT 通路调控治疗银屑病体内外实验结果表明，针灸、艾灸、火针、热敏灸可通过JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其主要具有抗炎、调节免疫的作用。艾灸能够刺激人体的免疫系统，其温热功效能影响免疫细胞、免疫因子，改善免疫功能。研究发现，艾灸可以降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠血清 IL-17A水平，抑制皮损组织 TNF-α、IL-1β、IL-6 mＲNA 表达，提示艾灸可降低炎性因子水平，抑制炎性反应，调节免疫功能，进而促进银屑病皮损的改善。火针具有激发经气、扶正祛瘀、通经活络的作用。研究发现，火针可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠皮损组织 IL-17、IL-22、TNF-α mRNA 表达，抑制 pSTAT3 表达，进而抑制 STAT3通路活化，减轻炎性细胞浸润，改善银屑病皮损。此外，研究发现，热敏灸可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型大鼠外关穴筋膜 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3 蛋白表达。针灸可改善寻常型银屑病患者皮损 PASI 评分，降低血清IL-6、TNF-α水平。参考资料 [1]胡怡,武思仙,刘栋,等.中医药调控JAK-STAT通路治疗银屑病的研究进展[J].中成药,2024,46(02):531-536. [2]吴咚咚,曹珣,安月鹏.中医药调控JAK/STAT经典信号通路辨治银屑病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(01):258-269. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

信使RNA

2024-07-10

·CPHI制药在线

天然活性成分治疗阿尔茨海默病研究进展（下篇）

关注并星标CPHI制药在线随着现代化分离鉴定技术的不断优化，从天然产物中筛选发现高效、高选择性、低毒性的靶向抗AD活性成分成为抗AD药物研发的重要途径之一。上篇介绍了多糖类、皂苷类、酚类和黄酮类等天然成分的抗AD作用，本文继续介绍醌类、苯丙素类、萜类、生物碱类和内酯类等天然成分的抗AD作用。相关阅读：《天然活性成分治疗阿尔茨海默病研究进展（上篇）》 5 醌类大黄酸是大黄中的蒽醌类成分，可通过上调SIRT1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α（PGC-1α）途径改善线粒体功能，缓解氧化应激，降低AD小鼠脑内Aβ病理和神经炎症。番泻叶苷A 能够减轻AD中的细胞凋亡、铁死亡、氧化应激和炎症，其作用机制与抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）/NF-κB轴相关。紫草素是从紫草中提取的萘醌类化合物，研究发现紫草素可能通过抑制NF-κB/MAPKs信号通路，减轻D-半乳糖（D-gal）诱导的衰老小鼠模型的空间学习记忆障碍、氧化应激、炎症和神经元损伤。 6 苯丙素类毛蕊花糖苷源自肉苁蓉，能够通过阻断NF-κB通路抑制神经炎症，改善能量代谢，减少Aβ 沉积和Tau过磷酸化，抑制ERS减少细胞凋亡等途径发挥神经保护作用。反式桂皮醛大量存在于肉桂等植物体内，可降低AD小鼠脑内p-Tau水平，抑制神经炎症，改善NMDAR介导的突触功能障碍。厚朴酚是厚朴的主要活性成分，能够通过调节PI3K/Akt和NF-κB信号通路抑制神经炎症和突触功能障碍，并促进神经元和小胶质细胞自噬，抑制β-和γ-分泌酶活性，增强Aβ 降解酶活性，从而抑制Aβ 沉积和细胞凋亡，改善AD小鼠记忆障碍。连翘酯苷A提取自连翘的干燥果实，研究发现连翘酯苷A可显著增强AD小鼠脑内多巴胺能信号，抑制铁沉积和脂质过氧化，通过靶向激活Nrf2/GPX4轴调节铁死亡介导的神经炎症，发挥抗AD 特性。 7 萜类芍药苷普遍存在于芍药科植物中，芍药苷可通过抑制 p53介导铁死亡增强AD小鼠的认知和行为能力。京尼平苷酸能够激活PI3K/Akt/生长相关蛋白43（GAP43）调节轴，缓解AD病程中Aβ 积累、神经元凋亡、炎症和轴突损伤。梓醇是地黄的主要活性成分之一，能够减轻Aβ沉积和神经炎症，改善AD小鼠的认知能力。体外研究发现，梓醇可以通过上调去整合素金属蛋白酶（ADAM）10 表达减少Aβ 生成，并能减轻BBB 破坏，促进可溶性Aβ跨 BBB外排清除。疟疾药物青蒿素可通过降低病理蛋白的表达、抗氧化、抗炎、抗凋亡等途径改善AD小鼠的认知能力。广藿香醇可通过调节APP的加工抑制Aβ斑块沉积，减轻Tau蛋白过磷酸化、神经炎症和肠道菌群失调，改善AD小鼠焦虑相关行为缺陷和认知障碍。此外，广藿香醇还可作为选择性雌激素受体β（ERβ）激动剂，促进MG 吞噬Aβ，改善突触完整性，有效减轻雌性APP/PS1小鼠的学习记忆障碍。丹参酮ⅡA被广泛应用于治疗心血管疾病。研究表明，丹参酮ⅡA在体内和体外均可发挥较强的抗AD 作用，包括促进 Aβ转运，降低 Tau 磷酸化水平，逆转胆碱能系统功能障碍，抑制氧化应激、炎症反应及凋亡等。雷公藤红素提取于雷公藤的根皮部，可激活转录因子 EB（TFEB）介导的自噬，促进磷酸化Tau 聚集体的降解，明显改善记忆缺陷。黄芪甲苷通过增加PPARγ表达，抑制神经炎症并减少APP裂解生成Aβ，改善大鼠认知学习能力。 8 生物碱类生物碱是主要存在于植物中的一种含氮碱性化合物及少量具有明显生物活性但不含碱性的含氮有机化合物。石杉碱甲是生物碱类抗AD新药，是一种高效高选择性的中枢AChE抑制剂。临床前试验证实石杉碱甲对一系列认知障碍模型动物的学习和记忆均有改善作用。石杉碱甲除了抑制AChE 活性外，还可通过调节APP加工及减少海马体中Aβ累积等途径对神经产生保护作用。同时还可降低淀粉样蛋白结合醇脱氢酶（ABAD）水平且进一步降低Aβ 和ABAD复合物水平从而缓解APP/PS1小鼠的线粒体功能障碍。黄连素可以抑制细胞外淀粉样斑块及细胞内神经纤维缠结，还可以促进受损神经的轴突延伸和轴突再生，用于治疗神经退行性疾病。紫堇总生物碱可以升高AD模型大鼠的SOD、CAT 水平，降低ROS、MDA、IL-1β、TNF- α水平，降低 Aβ、NF-κB 蛋白的表达，增加MAP2蛋白的表达。金钗石斛总生物碱可通过增加Aβ 的清除、激活自噬活性、上调Klotho，从而对SAMP8小鼠与衰老相关的认知功能缺损、神经元衰老、损伤和丢失具有保护作用。还可通过增加海马和皮层中 BDNF、GDNF和CNTF的表达减少神经元凋亡及突触丢失，改善Aβ诱导的小鼠空间学习和记忆障碍。吴茱萸碱可减少AD小鼠脑内Aβ42的沉积，增加血清中Aβ42的水平，但对 Aβ40无显著影响，此外吴茱萸碱还能抑制氧化应激，在AD小鼠中枢胆碱能系统中，吴茱萸碱可显著升高血清中ACh和胆碱乙酰转移酶的水平，降低血清、下丘脑和大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。苦参碱和氧化苦参碱均是从苦参中提取的生物碱，一定条件下可相互转化。研究发现，苦参碱可抑制Aβ 聚集，阻断RAGE的配体结合位点减弱Aβ刺激下RAGE通路的激活，减轻 Aβ诱导的神经毒性和炎症反应。同样的，氧化苦参碱也具有抗神经炎症的作用，其抗炎活性与其调控MAPKs和NF-κB 信号通路有关。异钩藤碱通过抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路的激活，减少Aβ 生成和沉积、Tau过度磷酸化和神经炎症，从而改善AD 小鼠的认知障碍。小檗碱从黄连中分离而得，研究发现小檗碱能够通过激活Nrf2并增加下游信号级联反应，减少异常铁积累和脂质过氧化产物抑制铁死亡，减轻AD小鼠脑内Aβ 斑块、Tau蛋白过度磷酸化和神经元丢失。 9 内酯类研究表明1，6-O，O-二乙酰旋覆花内酯可以减轻LPS诱导的BV-2小胶质细胞的神经炎症反应，减轻6月龄5x FAD小鼠的认知障碍、还能显著降低AD小鼠脑组织中淀粉样斑块的积累、Aβ的表达、Tau 蛋白的磷酸化和BACE1 的表达。双氢青蒿素（DHA）可改善 APP/PS1 小鼠记忆和认知功能障碍，减少β淀粉样斑块沉积，降低Aβ40和Aβ42水平，改善APP/PS1 小鼠大脑神经元过度凋亡。雷公藤甲素能改善Aβ注射小鼠的空间学习及记忆，降低Aβ的表达，此外，雷公藤甲素还能降低Aβ42注射小鼠炎症细胞因子的表达，降低氧化损伤。银杏内酯B能改善SAMP8小鼠的认知功能障碍，与氧化应激、炎症和核转录因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的铁死亡途径的减弱有关。藁本内酯是当归挥发油的主要成分，具有抑制小胶质细胞的激活和促炎细胞因子产生的作用，对神经炎症具有一定的治疗作用。穿心莲内酯能够调节AD患者血清的IL-1β、IL-6及TNF-α水平，减轻炎性反应。白果内酯和银杏内酯B 均源自银杏叶中，白果内酯能够抑制信号转导及转录激活因子3（STAT3）依赖的炎症细胞因子的释放，并促进Aβ 降解酶的表达，以挽救神经元缺陷。银杏内酯B通过自噬降解途径抑制NLRP3炎症小体的激活，减轻AD小鼠神经炎症和认知障碍。天然产物类型多样，药理活性广泛，一直以来是新药研发的重要源头。但是，目前在天然产物成分治疗AD 领域仍存在一些不足之处，如天然产物中化学成分的复杂性使得其活性成分和作用机制难以准确确定，研究和开发过程相对较为困难；其次，中药制剂的质量和含量难以保证，可能导致不同批次之间的差异，影响临床疗效的稳定性；另外，尽管许多中药被传统上用于治疗认知障碍，但其科学验证和临床疗效仍需要更多严格的随机对照研究支持，以及药物相互作用，一些天然产物成分可能与化学药物相互作用，影响药物代谢和疗效，需要更多关于安全性的研究，一些天然抗AD活性成分存在生物利用度低、难以透过血脑屏障等问题，需进一步结构修饰和优化，或采用剂型改造和联合用药等方法，提高对靶点的选择性与抗AD疗效等。参考资料 [1]黄丹蓉,程亚敏,冯紫涵,等.基于靶点机制的抗阿尔茨海默病天然活性成分研究进展[J].天然产物研究与开发,2023,35(10):1808-1819. [2]曹珊,陈智慧,秦静琪,等.中药及其有效成分治疗阿尔茨海默病研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(10):258-268. [3]杜正彩,胡润华,李瑞林,等.治疗阿尔茨海默病中药化学成分及机制的研究概况[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(05):236-245. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 END 【智药研习社抗体系列直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果

2024-04-22

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天然产物对肠道菌群的调节作用

关注并星标CPHI制药在线----扫码进入天然提取物线上主题展展厅----肠道菌群是肠道微生态系统的重要组成部分，人类在长期进化过程中与肠道菌群形成了互利共生的关系。一旦受到宿主自身及外界环境变化的影响，宿主与菌群之间的平衡状态就会被打破，导致肠道微生态系统失衡，机体的各方面功能出现紊乱，进而可能导致疾病。天然产物已被确定用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病，如腹泻、肥胖、结直肠癌等。大量研究表明，天然产物通过直接抑制或促进某些细菌的生长，改变肠道菌群结构和组成，使失衡的菌群恢复正常，从而对宿主健康产生影响。天然产物还可以使菌群代谢物的含量发生变化从而发挥药理作用。这些代谢物主要包括短链脂肪酸、色氨酸、吲哚及其衍生物、胆汁酸和氧化三甲胺（TMAO），它们在维持宿主肠道正常免疫功能中起到重要的作用。此外，天然产物可以调节肠道菌群的分泌物，维持肠道黏膜屏障结构完整性，间接改变肠道菌群的组成和多样性，例如，天然产物刺激肠道黏液分泌，为乳杆菌属和阿克曼菌属等细菌提供营养物质，从而维持肠道稳态。 1、调节肠道内菌群组成研究发现，灵芝提取物不仅可以降低由高脂肪饮食诱导的硬壁菌门/拟杆菌门的比例升高以及产内毒素的蛋白菌水平，而且能保持肠屏障的完整性并减少内毒素血症发生，将处理过的小鼠粪便移植给其他肥胖的小鼠，会重现由灵芝提取物所造成的有益代谢效应。红参和薏苡仁的提取物在体外均能促进乳杆菌、双歧杆菌等益生菌的生长，抑制埃希氏菌、葡萄球菌及沙门菌等病原菌的生长，同时应用三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎模型评价药效，结果表明红参和薏苡仁的提取物均能改善肠道菌群失调和结肠炎症状，且红参提取物的效果更好。小檗碱可以降低致病菌脱硫弧菌属的丰度，增加有益菌黏液真杆菌的丰度，从而缓解小鼠溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）症状。小檗碱可以增加厚壁菌门菌株丰度，降低拟杆菌门菌株丰度，导致短链脂肪酸含量发生改变，如下调短链脂肪酸中的乙酸和丙酸的含量，增加异戊酸的含量。柑橘类果实中的聚甲氧基黄酮能显著增加乳杆菌属和阿克曼菌属等细菌的丰度，从而丰富肠道菌群的组成。此外，聚甲氧基黄酮还可以促进卵形拟杆菌的生长，降低厚壁菌门与拟杆菌门菌株的比例，说明其能够调节肠道有益菌群，增加有益菌的数量，从而减少高脂饮食小鼠的脂质积累，减轻代谢综合征。番石榴多糖可以恢复厚壁菌门与拟杆菌门菌株的比例，促进梭菌属 XIVa 等有益菌的生长，同时抑制炎症相关细菌的生长，研究结果表明番石榴多糖通过调节肠道菌群组成改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的代谢水平。广藿香（Pogostemon cablin(Blanco) Benth.）提取物（广藿香醇、广藿香酮和 β-广藿香烯）可以显著增加溶纤维丁酸弧菌、空肠梭菌和均匀真杆菌等有益菌的丰度，证明广藿香能够改善肠道菌群，产生类似益生元的作用。赶黄草（Penthorum chinense Pursh）提取物可以降低产生胆盐水解酶的肠道菌群的相对丰度，如梭菌属 IV、乳杆菌属和梭菌XIVa。这些细菌的减少可以抑制牛磺胆酸的解离，从而改善高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝小鼠的症状。此外，中药绞股蓝中提取的皂苷可以促进肠道有益菌定植，降低硫酸盐还原菌的丰度，抑制 ApcMin/+小鼠的恶病质样症状。党参、云木香、大白茅和川楝的提取物也可以增加肠道中抗菌肽的含量，显著影响肠道菌群组成。2、保护肠道黏膜屏障功能，防止肠菌移位天然产物除了能影响肠道菌的组成和数量外，还能间接通过保护肠黏膜屏障，影响菌群的定位。正常肠黏膜屏障能有效防止肠内细菌及内毒素穿过肠黏膜，避免了肠源性感染。目前已经发现作为天然产物主要来源的中药及其复方和制剂对肠黏膜屏障具有明显的保护作用。在研究大黄对脓毒症幼猪肠道屏障的保护作用中发现，大黄治疗组肠上皮细胞凋亡明显降低，紧密连接蛋白 ZO-1，Occludin mRNA 的表达较模型组明显增强，电镜显示紧密连接相对完整，且TNF-α mRNA表达减弱，IL-10 mRNA 表达增强，丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶活性增加，这说明大黄通过抗炎、抗氧化损伤，减轻肠道上皮细胞凋亡，增加紧密连接蛋白表达，从而发挥保护脓毒症幼猪肠黏膜屏障的作用。苦参碱能够促进闭锁小带蛋白 1、闭合蛋白等紧密连接蛋白的表达，增加产生黏蛋白的细胞，提高黏蛋白-2 的表达，从而增强肠道固有层黏膜的防御功能，防止致病菌入侵，重塑肠道菌群的组成，有效改善葡聚糖硫酸钠诱导的UC 小鼠症状。人参皂苷 Rg1 可以提高乳杆菌属等菌群的丰度，调节 Trp 代谢，增加烟酰胺、吲哚-3-甲醛、3-吲哚丙酸代谢物含量，从而增强肠道屏障的保护作用，降低溃疡性结肠炎小鼠的炎症水平。从裙带菜提取的多糖通过维持黏蛋白结构的完整性，降低脂多糖水平，减轻结肠组织损伤程度，重塑高脂饮食小鼠的肠道菌群，从而改善代谢综合征和肠道炎症。在复方中药清肠栓对三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜通透性的影响实验中发现，清肠栓能有效抑制结肠炎大鼠结肠通透性的升高，改善肠黏膜屏障功能，促进溃疡愈合。中药制剂参附注射液能抑制肠组织中核转录因子-κB 的表达，减少肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子-1 及诱生型一氧化氮合酶的生成，从而对急性坏死性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障起保护作用。 3、对肠道菌群代谢产物的调节肠道微生物的代谢产物，如氨基酸、维生素、胆汁酸、短链脂肪酸、吲哚及其衍生物等，对机体病理状态有调控作用，是肠道菌群改善疾病发展及预后的关键。多项研究结果表明，天然药对肠道菌群代谢产物的调节作用与机体生理病理过程极其相关，因此维护肠道菌群平衡及调控微生物功能性代谢产物生成是天然产物作用机制研究的新途径和热点。 ①维生素与氨基酸机体肠内益生菌如双歧杆菌等，能生成多种机体新陈代谢必须而又无法自身合成的维生素，如B族维生素，维生素K，泛酸、烟酸等。部分肠道微生物还能合成机体无法表达的氨基酸，如苯丙氨酸、天门冬氨酸和缬氨酸等。基于中药四君子汤加藿香等药材重新组方的七味白术散对小儿肠炎、脾虚湿盛型腹泻等有较好的转归效果。研究表明，七味白术散可促进双歧杆菌、酵母菌、乳酸菌等益生菌的生长，并促进酵母菌氨基酸和B族维生素的表达量，提高酵母酶的催化活性，促进肠道的消化及吸收功能等。 ②短链脂肪酸肠道乳酸菌、双歧杆菌等代谢产生的短链脂肪酸，能够维持电解质平衡、抗炎、调节免疫、抗肿瘤等。葛根素可以增加绝经后骨质疏松症大鼠肠道中总短链脂肪酸的含量，调节肠上皮细胞和肠黏膜组织中各种免疫细胞的功能，从而维持肠黏膜的完整性，降低炎症发生率，改善绝经后骨质疏松症的症状。补气健脾的四君子汤，可有效抑制肠道内有害菌，促进益生菌的生长，恢复炎症大鼠的菌群稳态，间接增加短链脂肪酸的代谢。黄连解毒汤，金芪降糖片和泻心汤是常用于防治代谢性疾病的中药复方，其能够通过调节肠道菌及短链脂肪酸的产生，改善糖脂代谢，调控多种生理病理反应嵋“。 ③氧化三甲胺与胆汁酸氧化三甲胺是由肝脏中的黄素单氧酶氧化肠道细菌代谢产物三甲胺而形成的。研究表明氧化三甲胺可显著减弱酶对胆固醇的代谢作用，过多的胆固醇堆积极易引发心血管系统疾病。研究表明，白藜芦醇可通过优化肠道微生物结构，减少氧化三甲胺的生成和胆汁盐的重吸收，上调胆汁盐水解酶的活性，促进胆固醇的代谢，降低机体患病风险。参考资料 [1]丁劲文,林媛,蒋建东.肠道菌群与天然产物的相互作用研究进展[J].中国医药生物技术,2024,19(01):52-56. [2]祖先鹏,林璋,谢海胜,等.中药有效成分与肠道菌群相互作用的研究进展[J].中国中药杂志,2016,41(10):1766-1772. [3]袁富威,雍燕,张桂君,等.中药与动物肠道菌群相互作用干预机体机能研究进展[J].动物医学进展,2023,44(03):89-93. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

微生物疗法一致性评价

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适应症	国家/地区	公司	日期
外阴阴道念珠菌病	中国	成都第一制药有限公司	1985-01-01
盆腔炎	中国	成都第一制药有限公司	1985-01-01
宫颈炎	中国	成都第一制药有限公司	1985-01-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肠炎	临床前	中国	山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）	2017-02-14
应激氧化	临床前	中国	山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）	2017-02-14
结肠炎	临床前	韩国	Korea University of College of Medicine	2015-01-19

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


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