Xuzhou Medical University

【导读】 DDX21在结直肠癌（CRC）中过度表达，并且与 CRC 的不良预后和恶性表型呈正相关。 4月29日，徐州医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Competitive binding between DDX21 and SIRT7 enhances NAT10-mediated ac4C modification to promote colorectal cancer metastasis and angiogenesis– DDX21 promotes colorectal cancer metastasis”，本研究中，功能表征表明，DDX21 在体外和体内均促进结直肠癌（CRC）的转移和血管生成。NAT10是ac4C修饰的关键调节因子，通过 ac4C 修饰调节 mRNA 的稳定性。在此，研究人员发现 DDX21 与SIRT7竞争性结合，诱导 NAT10 过表达。此外，DDX21 上调 NAT10 表达，增强 ac4C 修饰以及 ATAD2、SOX4 和 SNX5 mRNA 的稳定性，从而介导 CRC 的转移和血管生成。 总之，本研究揭示了 DDX21/NAT10 介导的 CRC 中 mRNA 稳定性的机制，为将 DDX21 作为治疗靶点以克服 CRC 转移和血管生成奠定了基础。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07656-3#Sec28 背景知识 01 结直肠癌（CRC）是全球第三常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管近年来筛查、新辅助化疗（NACT）和手术的应用改善了结直肠癌患者的治疗效果，但其预后仍不佳。转移是结直肠癌患者高死亡率的主要原因。血管生成导致形成紊乱且不稳定的血管网络，使结直肠癌细胞能够从原发肿瘤部位转移到远处器官。因此，血管生成与结直肠癌转移密切相关，两者都被认为是结直肠癌进展中的关键过程。阐明结直肠癌转移和血管生成的机制可能为结直肠癌的治疗提供有前景的策略。 DDX/DHX 蛋白包含大量与能量依赖型 RNA 代谢的多个方面相关的蛋白质。过去几十年的研究表明，DDX/DHX 蛋白广泛参与肿瘤进展。DDX21 是一种 DDX/DHX 蛋白，参与肿瘤生长、DNA 修复和转移。此前的研究表明，DDX21 转录激活靶基因。例如，DDX21 以解旋酶依赖的方式诱导 CEP55 的转录并促进神经母细胞瘤的进展。在AML中，DDX21 招募 YBX1 协同触发 ULK1 表达并促进 AML 进展。然而，DDX21 在结直肠癌（CRC）转移和血管生成中的作用仍不清楚。 DDX21 在体内促进结直肠癌转移和血管生成 02 为了探究 DDX21 在体内的生物学意义，研究人员用sh-DDX21使 HCT116 细胞中的 DDX21 基因沉默。研究人员将携带 sh-DDX21 或阴性对照 shRNA（sh-NC）的 HCT116 细胞通过尾静脉或脾脏注射到裸鼠体内，PET-CT 显示注射 sh-NC 的裸鼠肺部或肝脏的转移信号比注射 sh-DDX21 的裸鼠多。sh-NC 组裸鼠肺部或肝脏组织对 18F-FDG 的摄取显著高于 sh-DDX21 组。同样，用 sh-DDX21 转染的 HCT116 细胞处理的裸鼠生成的肺部和肝脏转移结节比对照组少，而用 sh-NC 细胞处理的裸鼠生成的肺部和肝脏转移结节比对照组多。HE 染色显示 sh-DDX21 组裸鼠肝脏和肺部的转移灶比 sh-NC 组少。 DDX21 在体内促进结直肠癌转移和血管生成 为了进一步明确 DDX21 在结直肠癌（CRC）中的作用，研究人员构建了皮下异种移植瘤。DDX21 敲低显著抑制了肿瘤生长。此外，研究人员观察到 sh-DDX21 注射的皮下异种移植瘤血管侵袭减少。接下来，研究人员采用免疫组化（IHC）检测 sh-NC 组和 sh-DDX21 组中 DDX21 和 VEGF 的表达水平，同时通过检测 CD34 评估血管侵袭情况。结果表明，sh-DDX21 组在皮下异种移植瘤和转移结节中 VEGF 表达水平更低，血管密度也更低。综上所述，这些结果表明 sh-DDX21 组的转移能力较弱，血管侵袭程度更低，并证实了 DDX21 敲低在体内抑制了 CRC 的转移和血管生成。 结论 03 综上，本研究结果表明，DDX21 诱导的 ac4C 修饰轴是结直肠癌转移和血管生成的重要调节因子；因此，阻断 DDX21/NAT10 轴是结直肠癌治疗的一个有前景的策略。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07656-3#Sec28 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 浙江｜2025年5月9日 ▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式 🕓 上海｜2025年6月12-15日 ▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛 🕓 上海｜2025年7月17-18日 ▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛 🕓 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜2025年11月14-15日 ▶ 第二届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

编者按：2025年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO GU 2025）年会于当地时间2月13日~15日在美国旧金山举行，展示了该领域国内外学者的最新研究进展与诊疗策略。其中，南京鼓楼医院郭宏骞教授团队多项临床研究成果入选，涉及nccRCC、肾脏小肿瘤、mHSPC、UTUC、膀胱癌等领域。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀南京鼓楼医院邱雪峰教授、张顺教授、刘光香教授、孙逸凡教授和郑曦博士分享相关内容。 01 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 本次大会公布了多项研究进展，您最感兴趣的是哪些？ 邱雪峰 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 在2025年ASCO GU大会的首日议程中，公布了多项前列腺癌领域的重要临床研究进展。我的亚专科方向是前列腺癌，也特别注意到TALAPRO-2研究最新公布的总生存（OS）数据。尽管既往的PROpel研究、MAGNITUDE研究已经表明联合治疗可为HRR突变的mCRPC患者带来获益，但仍存在不足之处。而TALAPRO-2研究不仅延续了PARP抑制剂联合方案的PFS优势，更在OS这一金标准终点上取得突破性进展。这对于未来PARP抑制剂应用于mCRPC的一线治疗，具有重要意义。未来我也会与同道共同学习，并进行相关探索。 刘光香 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 非常荣幸能够参与在旧金山举行的ASCO GU年会。本次大会的日程丰富多彩，就肾癌领域的研究成果而言，虽未出现全新的突破性进展，但两项重要研究的最终结果已正式公布。其一为COSMIC-313研究，该研究采用卡博替尼、纳武利尤单抗以及伊匹木单抗联合用药的方案，随访三年数据同样巩固了其在晚期肾癌治疗中的重要地位。另一项是CheckMate-9ER研究，最终结果显示，60个月PFS率为13.6%（对照组为3.6%），中位OS达到46.5个月（对照组为35个月）。值得注意的是，卡博替尼与纳武利尤单抗联合用药的疗效更为明显，且未发现新的不良反应。 孙逸凡 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 我此次参与ASCO GU会议，主要聚焦于泌尿肿瘤微创治疗领域。我的投稿内容也与肾肿瘤的射频消融相关。多项研究表明，对于肾脏小肿瘤及高危、合并多种基础疾病或高龄患者而言，射频消融能够带来获益，且不增加手术风险。 在前列腺癌的微创治疗方面，我亦颇为关注，涵盖腹腔镜手术、冷冻消融、射频消融及激光治疗等多种手段。我认为，对于高龄及基础状况欠佳的患者，这些微创治疗方法已成为治疗趋势之一，能为其带来更多获益。 郑曦 博士 南京大学医学院附属鼓楼医院 此次参与ASCO GU盛会，我怀揣着学习态度，期待与诸位共同深入探讨泌尿肿瘤的最新进展。本次会议呈现了诸多重磅研究成果，鉴于我尚未确定具体的亚专科方向，因此对前列腺癌、膀胱癌、肾癌三大瘤种均抱有浓厚兴趣。在大会首日的前列腺癌研究中，我尤为关注PSMA（前列腺特异性膜抗原）的相关研究。无论是在诊断还是治疗领域，PSMA已成为当前临床试验的热点，我深信它将成为未来前列腺癌诊疗的一片蓝海。此外，大会第二日的膀胱癌研究与第三日的肾癌研究，同样发布了引人注目的大型研究成果。我将持续深入学习这些内容，并期待与各位同道进行更为深入的探讨与交流。 02 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 我们南京鼓楼医院研究团队的多项研究也入选大会进行展示。首先，请问邱雪峰教授，对于伴HRR突变的mHSPC患者，临床过程中应如何选择治疗方案？能否请您分享下PROact研究的背景及进展？ 邱雪峰 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 这是一个非常前沿的问题。在PROact研究设计之初，我们充分考虑了PARP抑制剂的应用背景，当时他拉唑帕利等PARP抑制剂生存数据尚未公布。而今天，ASCO GU大会公布了TALAPRO-2研究最新OS数据，引发了我们对该问题更深入的思考。 我想从两个方面回应上述问题。其一，关于mHSPC的应用方案。PARP抑制剂在mHSPC领域无疑有着广阔的前景，但目前PROact研究作为一项单臂、前瞻性、2期临床试验，仍属初步探索阶段。该研究主要针对初诊伴有至少一个HRR基因突变的mHSPC患者，给予阿比特龙联合奥拉帕利治疗，剂量与单药治疗保持一致。从当前结果来看，患者的耐受性良好，且13位患者可监测病灶的客观缓解率（ORR）达84%，总体效果令人满意。然而，这仅是初步成果，并非对照及三期研究。未来，奥拉帕利在mHSPC中的应用潜力还需对照、3期的大型研究进一步验证。 其二，关于mCRPC的应用方案。PARP抑制剂真正融入前列腺癌精准医疗始于五年之前，自2020年PROfound研究揭示PARP抑制剂可改善伴HRR突变mHSPC、mCRPC患者获益以来，前列腺癌的靶向精准治疗时代正式开启。这项研究也引发了我们临床医生和研究人员的思考与探索，末线治疗能否推进至前线？为此，近年来开展了三项大型研究——PROpel、TALAPRO-2和MAGNITUDE研究，旨在探讨PARP抑制剂联合方案前线治疗mCRPC患者的获益情况。随着TALAPRO-2研究最终OS数据的公布，综合三项研究结果发现伴有HRR突变的患者是主要获益人群，而无HRR突变的患者获益相对有限。因此，预计在未来，伴有HRR突变、尤其是BRCA突变的mCRPC患者将从PARP抑制剂一线治疗中获益更多。 综上所述，无论是mHSPC还是mCRPC领域，PARP抑制剂都展现出巨大的治疗潜力。特别是在伴有HRR突变的患者中，其疗效尤为显著。这为我们未来的研究和临床实践提供了重要的方向和策略。 03 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 请问张顺教授，目前UTUC的治疗困境是什么？您在大会中分享的靶免联合治疗方案能够为患者带来怎么的疗效？ 张顺 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 众所周知，尿路上皮癌分为上尿路和下尿路两部分，其中下尿路主要指膀胱癌，而上尿路则包括肾盂癌和输尿管癌（简称UTUC）。尽管UTUC与膀胱癌同属尿路上皮癌范畴，但两者在分子水平、解剖结构及临床治疗上均存在显著差异。目前，根治性肾输尿管切除术是UTUC的标准手术治疗方案，然而对于高危UTUC患者而言，仅依靠手术往往难以实现肿瘤的彻底控制，术后两年内复发概率高达约40%。 在术后辅助治疗方面，既往的一项3期临床研究探讨了铂类化疗在T2-T4 N0-N3 UTUC高危患者中的疗效。研究结果显示，相较于主动监测，术后使用铂类化疗能够显著提高患者DFS，3年DFS和5年DFS分别提高了21%和17%，且化疗组的远端转移和死亡风险更低。但值得注意的是，该研究并未观察到OS的统计学差异。此外，由于部分UTUC患者需切除肾脏病灶，肾功能常受到不同程度的影响，导致许多患者因肾功能问题错失了术后使用铂类化疗的机会。 另一方面，CheckMate 274研究评估了纳武利尤单抗对比安慰剂在根治术后高复发风险MIBC患者中的疗效与安全性。研究结果显示，纳武利尤单抗在DFS和OS方面均取得了明显改善。本届ASCO GU年会也报道了相关OS分析数据，包括全体人群及亚组分析结果。基于其疗效表现，纳武利尤单抗已获得我国及欧美多个国家的适应症批准。 然而，对于UTUC患者而言，我们发现免疫治疗相较于安慰剂并未表现出显著优势。鉴于UTUC术后辅助治疗面临的困境，我们进行了一系列思考与探索。自2021年6月维迪西妥单抗在中国上市以来，它成为了首款获批用于尿路上皮癌适应症的国产ADC。在本次会议中，我们团队的一项回顾性研究探讨了维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在UTUC术后辅助治疗中的疗效。初期研究正值维迪西妥单抗获批，因而主要集中在晚期病例；随着药物价格的下降以及RC48-C014研究的开展，我们积累了一定的经验。 因此，我们团队考虑将这一组合用于高危且HER2高表达人群的术后辅助治疗。在与患者充分沟通并取得共识后，我们采用8个周期维迪西妥单抗联合26个周期免疫治疗的方案。从2022年至2024年，我们共收集了12名接受该方案治疗的患者数据。同时，24位高危高表达患者因各种原因未接受任何辅助治疗。通过一年的随访观察，我们发现使用靶免联合治疗组的12个月DFS高达91%，而单纯随访组仅62.5%。这一结果初步表明，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在UTUC术后辅助治疗中前景广阔。关于治疗相关不良反应，总体而言，3级不良反应的发生率相对较低，且相关毒性均在预期范围内，未出现新的不良反应。 通过这一小型回顾性研究，我们可以得出以下几点结论：其一，特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗在HER2高表达的UTUC患者中的短期疗效明显，但仍需进一步的长期随访；其二，该治疗方案的安全性可接受，为更广泛的应用提供了可能性。未来，我们期待能够联合更多中心或与厂家合作，开展更高级别的循证医学研究（RCT），以进一步证实该靶免组合在UTUC术后辅助治疗中的有效性和安全性。 04 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 请刘光香教授分享下团队在肾癌领域，如nccRCC的研究进展？ 刘光香 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 本届ASCO GU大会共展示了229篇关于肾癌的研究摘要。其中，非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）的研究相对较少，仅有18项研究入选，我们团队的研究也有幸被纳入其中。之所以选择在这一领域进行研究，主要是源于nccRCC的恶性程度较高、异质性较大、预后普遍较差等特点；特别是对于高危患者而言，术后复发和转移的风险更为显著。 当前，大多数肾癌研究集中于透明细胞肾细胞癌（ccRCC）上，而nccRCC的治疗策略往往借鉴自ccRCC的研究成果，其具体疗效尚处于探索阶段。由郭宏骞教授牵头的这项研究，探索了nccRCC术后辅助治疗的疗效，通过靶免联合治疗对于高危患者的疗效。 目前，ccRCC的一线治疗主要以靶向和免疫治疗为主，而辅助治疗的阳性结果相对有限，KEYNOTE 564研究是少数显示免疫单药治疗阳性效果的研究。在nccRCC领域，有研究表明晚期患者可能从联合免疫治疗中获益更多。我们也期望将晚期治疗方案前移至术后辅助阶段，为患者带来更多获益。从目前的数据分析来看，这一治疗策略已经取得一定疗效，并且未发现复发与转移现象。 05 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 请问孙逸凡教授，临床实践中肾脏小肿瘤的处理方式多样，您如何看待其中的射频消融的价值？在该领域，您及团队取得了哪些进展？ 孙逸凡 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院 肾脏小肿瘤的微创治疗方式涵盖传统肾部分切除、射频消融、冷冻消融等。目前而言，肾部分切除仍为最常用的手术方法。然而，对于高龄或伴有严重基础疾病、并发症，以及难以耐受全麻插管风险的患者，射频消融在一定条件下或可提供良好预后。 我们团队在郭宏骞教授指导下，率先开展了国内的射频消融工作。自2008年起，我们从肾肿瘤单极射频消融针入手，逐步革新技术，并与影像科、病理科医生紧密合作。至2019年，我们采用了双极射频消融治疗，并采用B超与CT双定位模式，相较于传统B超单定位，增强了病灶精准定位能力，使3 cm内的肾小肿瘤在10~15分钟内即可实现完全消融毁损；经过3~5年随访，发现这些患者的预后与传统肾脏部分切除术相比，无统计学显著差异。 此外，我们现已逐渐采用局部麻醉进行射频消融，发现既往无法接受射频消融的患者在此状态下亦能耐受。因此，我们认为对于无法接受全身麻醉的特殊患者，尤其是高龄患者，射频消融在肾小肿瘤治疗中具有独特优势。 06 《肿瘤瞭望-泌尿时讯》 请问郑曦博士，您及团队在膀胱癌领域取得了进展？基于这些成果，未来可对哪些方向进行进一步探索？ 郑曦 博士 南京大学医学院附属鼓楼医院 关于我们团队在尿路上皮癌领域的临床研究，此前张顺教授已有所介绍。本次投稿内容聚焦于膀胱肿瘤发生与发展的基础机制研究。膀胱肿瘤在中国男性中的发病率较高，且复发率与恶性程度均较高。通常将膀胱癌分为NMIBC与MIBC；而对于不同分期分级、不同遗传背景下的膀胱癌而言，目前并无有效的生物标志物（相对而言，前列腺癌可借助PSA等指标来指导诊疗与监测）。 在郭宏骞主任的带领下，南京鼓楼医院团队与德国沃尔姆斯应用技术大学团队携手合作，旨在通过CRISPR-cas9文库与软琼脂克隆形成实验，深入探索不同遗传背景下膀胱肿瘤发生的关键基因。我们的研究努力已获得ASCO GU的认可，这不仅肯定了我们的研究价值，也为我们后续的研究方向提供了动力。 未来，我们计划进一步拓展研究，通过鼠膀胱构建的动物器官体外培养模型进行分析，并在动物体内筛选不同遗传背景下的分级分期肿瘤的关键基因。通过深入探索这些基因的作用机制，我们期望能够建立一套类似于PSA用于前列腺癌的、对膀胱癌具有临床意义的生物标志物评价与筛选体系，从而为膀胱癌的精准诊疗提供有力的支持。 邱雪峰教授总结 感谢大会及肿瘤瞭望的邀请，使我们有机会在国际舞台上展示研究成果。南京鼓楼医院泌尿外科团队具有其独特性，尽管身为三甲医院的泌尿外科团队，但我们的主要研究方向，无论是临床工作还是科研，均集中在泌尿肿瘤领域。我专注于前列腺癌的研究，刘光香主任则专攻肾癌与肾移植方向，张顺主任则致力于前列腺癌与尿路上皮癌的探索。两位年轻医师虽尚未明确亚专科方向，但未来必将各自精专。 这种以肿瘤亚专科为主导的方向，既契合三级医院的诊疗要求，又便于我们深入开展各类临床科研工作。参与ASCO GU等国际会议，不仅拓宽了我们的视野，还见证了我们的成长与学习。多年来，我从单纯参会听取报告，到如今我们团队的多项研究入选，甚至与国际医生展开交流合作，这一过程彰显了我们的国际视野与学术影响力。 我个人及我们团队怀揣着一个共同的梦想与目标：未来，我们期望能够开展足以改写国际指南的研究，并站在国际学术的巅峰舞台，展示源自中国和中国人群的研究成果。这不仅是对我们团队长期努力的认可，更是对中国泌尿外科学术贡献的国际肯定。 郭宏骞 教授 南京鼓楼医院泌尿外科行政主任 南京大学泌尿外科学研究所所长 主任医师、南京大学教授 国务院政府特殊津贴专家 南京大学、南京医科大学、徐州医科大学、南京中医药大学博士生导师 擅长：复杂泌尿生殖系统肿瘤、肾移植、微创泌尿外科的诊治，尤其是泌尿系统肿瘤的精准微创手术治疗，带领南京鼓楼医院泌尿外科完成机器人手术总量高达13000例余，年手术量稳居全国第一，个人手术量连续五年全球第一。以通讯作者身份在Mol Cell、Nat Commun、J Hematol Oncol、Cancer Res、J Urol、J Nucl Med等国际知名期刊发表多篇论著。 主持：国家自然科学基金项目5项，获省市级医学奖项10项。 担任：江苏省泌尿外科医疗质量控制中心主任、江苏省医师协会医学机器人专业委员会主任委员、江苏省预防医学会泌尿外科疾病预防与控制专委会主任委员、中国医师协会机器人外科医师分会委员、中国医师协会泌尿外科医师分会委员等。 邱雪峰 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科副主任医师 南京大学医学院副教授，医学博士 硕士研究生导师（南京大学、南京医科大学、南京中医药大学） 美国UCSF及南京大学生命科学院博士后 江苏省“333”高层次人才培养工程培养对象 南京市青年人才工程培养对象 江苏省医师协会医学机器人专业委员会工作秘书 张顺 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科 副主任医师、医学博士 中国医师协会泌尿外科医师分会转化协作组委员 中国老年学和老年医学学会青年委员 擅长泌尿系统肿瘤化疗、免疫、靶向治疗及全程规范化管理 负责泌尿外科40余项临床试验研究 熟悉各类国际前沿新药最新进展 刘光香 教授 主任医师 医学博士 南京鼓楼医院泌尿外科医疗组长 主要方向：肾肿瘤、肾移植 江苏省医师协会器官移植分会委员 江苏省医学会泌尿外科分会肾移植委员 江苏省转化医学专业委员会委员 江苏省转化医学专业委员会移植免疫学组委员 机器人外科学杂志、泌尿外科杂志（电子版）编委 发表论文25篇，其中SCI论文15篇，主持与参与多项国家及省市级课题项目 孙逸凡 教授 南京鼓楼医院泌尿外科 郑曦 博士 南京鼓楼医院泌尿外科 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 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行业动态速览 热点聚焦 01 热烈祝贺 | 派真生物与微光基因达成战略合作，携手推进基因编辑与递送技术创新转化 2024年12月27日，广州派真生物技术有限公司（以下简称“派真生物”）与微光基因（苏州）有限公司（以下简称“微光基因”）在广州签署战略合作签约仪式。此次合作将深度整合微光基因的基因编辑系统（enCas12Ultra）和派真生物在基因治疗载体研发与生产方面的专业能力和丰富经验，共同推动及服务基因编辑等创新疗法的发展与转化。 推荐阅读：热烈祝贺 | 派真生物与微光基因达成战略合作，携手推进基因编辑与递送技术创新转化 02  吉林大学团队开发新的挖掘策略WFG获得新型碱基编辑器 研究团队利用AlphaFold2设计了一种一步式工程化策略，成功减小了Sdd的尺寸，同时保持了其高效性。值得注意的是，团队将表达PCSK9靶向sgRNA和SflSdd-CBEs（nSaCas9）2.0的AAV8递送至小鼠体内，诱导了基因编辑事件（编辑效率最高达到15%），并显著降低了血清胆固醇水平，显示了Sdd在基因治疗中的巨大潜力。这些发现为罕见遗传疾病的治疗提供了新的单链编辑工具。相关研究成果已发表在《Nucleic Acids Research》期刊（IF=16.6）上。 推荐阅读：【客户文献分享】吉林大学团队开发新的挖掘策略WFG获得新型碱基编辑器 03 CGT行业质量研究新动向：法规引导下的技术创新 近年来，细胞与基因治疗（Cell and Gene Therapy, CGT）以其在罕见病、肿瘤和遗传性疾病治疗中的巨大潜力，成为生物医药领域最为瞩目的创新方向之一。 根据IQVIA的统计数据，早在2023年全球CGT市场规模已达到187亿美元，预计到2028年将超过500亿美元，年均复合增长率（CAGR）接近25%。 然而，与快速增长的市场规模相比，CGT行业在产品质量管理、技术标准化和法规遵从性方面仍面临诸多挑战。尤其是不同国家和地区的监管机构对CGT产品的要求存在差异，如何在法规引导下推动技术创新并制定统一的质量标准，已成为行业发展的核心议题。 推荐阅读：CGT行业质量研究新动向：法规引导下的技术创新 04 2024年国际十大科技新闻揭晓 2024年12月24日，由科技日报社主办、部分两院院士和媒体负责人共同评选的2024年国际十大科技新闻揭晓。 推荐阅读：2024年国际十大科技新闻揭晓 05 中美瑞康渐冻症创新疗法 RAG-17 的Ⅰ期临床试验成功完成首例受试者给药 2024年12月24日，中美瑞康（Ractigen Therapeutics）宣布，其针对超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）创新疗法RAG-17，于浙江大学医学院附属第二医院完成Ⅰ期临床试验的首例受试者给药。这一里程碑事件标志着RAG-17在ALS治疗领域取得了阶段性突破，为攻克ALS这一重大难题带来了新的希望。 推荐阅读：中美瑞康渐冻症创新疗法 RAG-17 的Ⅰ期临床试验成功完成首例受试者给药 06 2025年超10款新药有望获批！核酸和多肽疗法的前景到底有多广？ 前不久，行业知名机构CPHI（世界原料药博览会）在280名全球产业高管中开展的调研结果显示，在当前极具吸引力、值得关注的治疗模式中，核酸和多肽（TIDES）疗法以43%的得票率位列第二，仅次于生物制品（53%）。TIDES疗法不但有潜力攻克传统“难以成药”靶点，也在心血管代谢、自身免疫性疾病、癌症等重大疾病领域有广阔应用前景。 推荐阅读：2025年超10款新药有望获批！核酸和多肽疗法的前景到底有多广？ 创新突破 01 无需体外合成和纯化？天津大学开发靶向工程菌在体“细胞工厂”，实现RNA药物的体内自组装和递送！ 2024年12月18日，天津大学王汉杰、刘培源团队联合徐州医科大学张英英团队在ACS Nano上发表了题为“Utilizing Engineered Bacteria as ‘Cell Factories’ In Vivo for Intracellular RNA-Loaded Outer Membrane Vesicles’ Self-Assembly in Tumor Treatment”的研究论文[2]。研究团队开发了一种新颖的RNA药物递送形式，只需要注射工程化改造的肿瘤靶向益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN），即可在目标部位作为体内“细胞工厂”，实现目的RNA的稳定、连续生产。RNA可以与工程菌的外膜囊泡（OMV）自组装，促进RNA药物的体内递送。 推荐阅读：无需体外合成和纯化？天津大学开发靶向工程菌在体“细胞工厂”，实现RNA药物的体内自组装和递送！ 02 阿尔茨海默病治疗新方向！《自然》子刊：直接跳过“毒性”基因有特效 在近期的《自然-通讯》杂志上，Perez-Pinera教授和同事就展示了这样一种特殊的基因编辑工具SPLICER，它在CRISPR/Cas9的基础上改造而来，能够实现对特定外显子的直接跳跃。研究在阿尔茨海默病致病相关基因——淀粉样前体蛋白（APP）编码基因上对SPLICER的效果进行了测试，结果显示SPLICER可以有效减少毒性淀粉样β蛋白生成，并且没有产生脱靶效应。在经过处理的小鼠体内，目标外显子水平减少了25%。 推荐阅读：阿尔茨海默病治疗新方向！《自然》子刊：直接跳过“毒性”基因有特效 03  从无声到有声：耳蜗基因治疗的突破与前景 通过单次局部注射腺相关病毒（AAV）载体，一些携带OTOF基因突变的常染色体隐性遗传耳聋9型（DFNB9）儿童的听力得到了部分恢复，这些研究证据强有力地支持了基因疗法在治疗人类听力损伤中的安全性和有效性。目前有新证据表明耳朵与大脑之间可能存在双向液体交换，因此如何优化内窥镜和经乳突注射技术，以降低耳蜗基因治疗的副作用，是当前研究的重点之一。新型AAV衣壳和基因编辑技术已在动物模型中取得成功，有望进一步提升对耳蜗的靶向性。本文将总结耳蜗基因疗法的最新进展，探讨新方法在现有及未来临床试验中的转化潜力，并分析其在人类应用中仍需明确的关键问题。 推荐阅读：从无声到有声：耳蜗基因治疗的突破与前景 04  基于三维结构的可电离BCP氨基脂质的设计及其在mRNA疫苗和基因编辑治疗中的应用 近日，德克萨斯大学西南医学中心Daniel Siegwart、秦天等研究者重点研究了基于三维结构的新型可电离氨基脂质的设计及其在mRNA疫苗和基因编辑治疗中的应用。受小分子药物三维结构改良显著提升溶解性、代谢稳定性和生物活性的启发，研究团队首次引入了包含3D双环[1.1.1]戊烷（BCP）核心的可电离脂质，与传统的二维结构相比，这种设计显著提高了mRNA递送效率。 推荐阅读：基于三维结构的可电离BCP氨基脂质的设计及其在mRNA疫苗和基因编辑治疗中的应用 05  打造下一代疗法：当mRNA遇到合成生物学 基于mRNA的治疗策略主要依赖于mRNA分子的天然功能，即提供编码蛋白质所需的遗传信息。为了提升这些治疗手段的效率并减少潜在的副作用，研究者们正在积极探索mRNA分子的特性及其传递方法的改进，以期达到更佳的治疗效果。在mRNA治疗领域，工具的开发正朝着提高靶向性、调节性和临床适用性方向发展。尽管现有研究正致力于优化传统方法，但同样也有必要探索创新策略，以充分发挥mRNA治疗的潜力。本文将探讨合成生物学在mRNA治疗中的应用前景，包括模块化自组装mRNA纳米颗粒、在单个mRNA分子上构建逻辑门等创新概念。 推荐阅读：打造下一代疗法：当mRNA遇到合成生物学 06  Science | AAV递送的表观遗传编辑器实现朊病毒蛋白全脑沉默 朊病毒疾病是由朊病毒蛋白PrP错误折叠引起，会导致神经元死亡进而引发一系列神经退行性疾病。抑制PrP的表达可以阻止朊病毒疾病的进展。表观遗传沉默是一种有极具潜力的方法，可以抑制致病蛋白的表达，且不会改变DNA序列。CRISPRoff是一种表观遗传编辑工具，由dCas9、 D3A（DNA甲基转移酶DNMT3A的催化活性域）、D3L（DNMT3L的C末端域）和KRAB转录抑制域组成，它能够靶向基因的特定区域，激活细胞DNA甲基转移酶，实现目标基因的永久性转录沉默。然而，CRISPRoff系统的复杂性给其作为治疗药物的递送和毒性带来了挑战，本文中，作者开发了一种小型的、无酶的表观遗传编辑器CHARM，其与CRISPRoff相比更安全，更易于递送，是治疗朊病毒疾病的新型策略。 推荐阅读：Science | AAV递送的表观遗传编辑器实现朊病毒蛋白全脑沉默 资本速递 01 国内一CGT药企获数亿元新一轮融资 2024年12月30日，广州瑞风生物科技有限公司（简称“瑞风生物”）宣布，成功获得数亿元人民币的新一轮融资。本轮融资由广州产投领投，广州金控、科金控股及现有股东港粤资本等机构跟投。资金将主要用于推动瑞风生物基因编辑药物临床试验、后续研发管线扩展以及核心技术创新。 推荐阅读：国内一CGT药企获数亿元新一轮融资 02 近2.5亿元！“基因治疗先驱”创立的新公司完成种子轮融资 2024年12月23日，基因治疗先驱Jim Wilson博士今年创立的基因治疗公司GEMMA Biotherapeutics（简称GEMMABio）宣布完成了3400万美元（折合人民币近2.5亿元）的种子轮融资，以加速其突破性的基因治疗计划。此次融资由Double Point Ventures、Bioluminescence Ventures和Earlybird Venture Capital共同领投。 推荐阅读：近2.5亿元！“基因治疗先驱”创立的新公司完成种子轮融资 参考资料： 1.https://mp.weixin.qq.com/s/u7mGOcIZtxi-EVh3kbKh0w 2.https://mp.weixin.qq.com/s/cUEJspyq6sHkYNsSB7evHw 3.https://mp.weixin.qq.com/s/ncpKtDjMdkrLvO2I1GJXNw 4.https://mp.weixin.qq.com/s/x-6QkQRxGs38jWW2AHU9lA 5.https://mp.weixin.qq.com/s/pN-nJXdfHCEGQyDlVO18eA 6.https://mp.weixin.qq.com/s/rhQEfArGCXh8vkE0gg0QZQ 7.https://mp.weixin.qq.com/s/zWExXUSos9OGP2Lf4vGT7g 8.https://mp.weixin.qq.com/s/Tio1S3UFWRKG79a52J1PYg 9.https://mp.weixin.qq.com/s/WzkrUGTwSRprgX3aofTODA 10.https://mp.weixin.qq.com/s/7mMec5r4sC0sFhQAr-V2Cg 11.https://mp.weixin.qq.com/s/tFG87mOBAx1vpIpooBKWvA 12.https://mp.weixin.qq.com/s/_lhAJmxBs3Bwpw2vzavIDA 13.https://mp.weixin.qq.com/s/8EVLjttJIfOqyji8AUx8Dg 14.https://mp.weixin.qq.com/s/8JgLkUmNKNK4pQ5NWoa92w 关于派真生物