Xuzhou Medical University

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 尽管 B 细胞成熟抗原 （BCMA） 特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在复发和难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）中取得了很高的治疗效果，但这种单靶点免疫疗法仍存在原发性耐药和复发的局限性。 近日，徐州医科大学曹江、郑骏年、徐开林等人团队在《Nature Communications》 发表了题为“Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial”的研究论文， 研究开发了一种双特异性BCMA和CD19靶向的CAR-T细胞疗法——BC19 CAR-T细胞疗法，并在1/2期临床试验中验证了该疗法安全性和有效性，在50名复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中，总体缓解率为92%，中位无进展生存期为19.7个月，中位总体生存期为19.7个月。这些数据表明，双特异性BC19 CAR-T细胞治疗 R/R MM 患者是可行、安全且有效的。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-47801-8 研究背景 01 多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是浆细胞在骨髓中克隆增殖，或在髓外部位产生单克隆免疫球蛋白的频率较低。尽管过去十年的治疗取得了重大进展，提高了患者的生存率，但MM仍然被认为是无法治愈的，几乎所有MM患者最终都会复发。复发和难治性 （R/R） MM 患者的有效和可耐受的治疗方案仍然不令人满意， 三重耐药（对CD38单抗、免疫调节药物IMiD、蛋白酶体抑制剂PI耐药）的患者的中位总生存期为9.3个月，五重耐药（对CD38单抗、两种免疫调节药物IMiD、两种蛋白酶体抑制剂PI耐药）患者的中位总生存期仅为5.6个月。 靶向 B 细胞成熟抗原 （BCMA） 的嵌合抗原受体 （CAR） T 细胞疗法在经过大量预处理和难治性 MM 患者中显示出良好的反应和结果，总缓解率为 48-100%，完全缓解率为 6-76%。然而，一些患者对BCMA靶向CAR T细胞没有反应，或者在获得反应后不久复发。在CAR-T治疗后，4-33%的进行性患者观察到BCMA表达下调或缺失。解决这个问题的一种方法是使用双靶向CAR T细胞，正如在临床试验中观察到的那样， 使用靶向CD19 / CD22的CAR T细胞治疗白血病和淋巴瘤，CD19 / CD20治疗淋巴瘤，BCMA/CD38治疗MM。 研究结果 02 本研究，我们设计了靶向 BCMA/CD19 的双特异性 BC19 CAR T 细胞，并评估了体外和体内的抗骨髓瘤活性。临床前结果表明，BC19 CAR特异性识别靶抗原，BC19 CAR T细胞介导BCMA或CD19阳性癌细胞的选择性杀伤。BC19 CAR T细胞在异种移植小鼠模型中也表现出有效的抗原特异性抗肿瘤活性。我们在 50 名 R/R MM 患者中对 BC19 CAR T 细胞进行了一项开放标签、单臂、I/II 期研究 （ChiCTR2000033567）。 主要终点是安全性。BC19 CAR T 细胞耐受性良好，8% 的患者出现 3 级或更高级别的细胞因子释放综合征，4% 的患者出现 1 级神经毒性事件，达到预先指定的主要终点。次要终点包括总缓解率（92%）、中位无进展生存期（19.7个月）、中位总生存期（19.7个月）和中位缓解持续时间（未达到）。 我们的研究表明，双特异性 BC19 CAR T 细胞在治疗 R/R MM 患者方面是可行、安全和有效的。 研究结论 03 综上所述，研究结果表明， 双特异性 BC19 CAR T 细胞在 R/R MM 患者中是可行、安全和有效的。 尽管BC19 CAR T细胞疗法取得了很高的治疗效果，但在未来的前瞻性和多中心临床试验中，需要更大的样本量和更长的随访时间，以探索BC19 CAR T细胞疗法对长期结果的影响。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41467-024-47801-8 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

04月24日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：神经退行性疾病，肠脑轴，性别差异，抑郁，预后标志物，5G，肠骨轴，微塑料，SNIPR Biome，BMS，默沙东，OMNY Health，厌氧生物，长光辰英。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 刘志华+黄超兰+曹立等：解析遗传性神经退行性疾病的肠道机制 Protein & Cell——[21.1] ① SCARB2基因缺陷可导致进行性肌阵挛癫痫（一种遗传性神经退行性疾病），清华大学刘志华团队、中国医学科学院北京协和医学院黄超兰团队及上海交通大学附属第六人民医院神经内科曹立团队合作发表研究，揭示了这类疾病中的肠道机制；② Scarb2基因缺失导致小鼠出现年龄依赖性膳食脂质吸收不良，伴随维生素E缺乏；③ Scarb2缺失与肠道菌群失衡和胆汁酸池改变有关，导致肠道FXR过度激活，进而损害肠上皮细胞更新和脂质吸收；④ SCARB2基因突变患者体内维生素E水平严重降低，无法吸收膳食维生素E；⑤ 抑制FXR或补充维生素E可改善Scarb2基因敲除小鼠的神经运动障碍和神经病变；⑥ 本研究表明，通过解决营养缺陷和胃肠道问题，或可改善SCARB2相关神经退行性疾病。 【原文信息】 Gut dysbiosis impairs intestinal renewal and lipid absorption in Scarb2 deficiency-associated neurodegeneration 2024-04-18 , doi: 10.1093/procel/pwae016 国内团队：弓形虫感染或通过肠道菌群伤认知 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 徐州医科大学潘伟、于英华团队联合山东第一医科大学尹昆团队发现肠道菌群改变会导致弓形虫慢性感染引起的认知缺陷；② 弓形虫感染导致小鼠海马突触结构损伤和神经炎症，并伴有肠道菌群失调、屏障完整性受损和炎症；③ 广谱抗生素治疗可减轻弓形虫感染对小鼠认知功能的不良影响，而粪菌移植可将感染小鼠的认知缺陷和海马病理变化转移到健康小鼠；④ 感染小鼠中产丁酸细菌的丰度及血清丁酸盐水平显著降低，而补充丁酸可改善弓形虫感染引起的认知障碍；⑤ 与健康对照相比，丁酸盐水平降低与人类受试者血清中抗弓形虫IgG抗体的水平呈负相关；⑥ 本研究表明肠道菌群是弓形虫引起的认知障碍的关键调节因子。 【原文信息】 Alterations in gut microbiota contribute to cognitive deficits induced by chronic infection of Toxoplasma gondii 2024-04-10 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.008 阿尔茨海默病基因型与小鼠肠道菌群的性别特异性关联 Alzheimer's and Dementia——[14] ① 探究了人源性淀粉样蛋白前体基因敲入（hAβ-KI）小鼠的肠道菌群与阿尔茨海默病（AD）基因型间的性别特异性关联；② 通过宏基因组学和非靶向代谢组学分析，发现18个月大的雌性hAβ-KI小鼠的肠道菌群与野生型小鼠存在显著差异，AD基因型解释了18%的菌群变异；③ 雌性hAβ-KI小鼠的代谢组多样性有所不同，但没有单个代谢物显著差异；④ hAβ-KI小鼠的微生物群落可以与早发型AD模型小鼠区分开，主要由Romboutsia ilealis和Turicibacter属驱动分离；⑤ 笼具分配对菌群和代谢组的变异贡献超过40%，强调了在设计AD小鼠模型研究时考虑菌群的重要性。 【原文信息】 Sex-specific associations between AD genotype and the microbiome of human amyloid beta knock-in (hAβ-KI) mice 2024-04-04 , doi: 10.1002/alz.13794 抗生素治疗可减轻癫痫发作？ Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 本研究发现，在癫痫早期使用抗生素利福昔明治疗，可以逆转小鼠肠道变化并减少癫痫发作持续时间，增强了基于肠道的癫痫治疗效果；② 利福昔明在疾病早期阶段（发作后24小时内）给药21天，能显著减少小鼠癫痫发作持续时间，并防止海马体苔藓细胞的损失；③ 与对照饮食的癫痫小鼠相比，利福昔明处理的小鼠肠道结构和细胞变化得到逆转，肠道屏障完整性增强，炎症标志物表达减少；④ 在慢性癫痫（发作后51天）小鼠中给药21天，利福昔明对癫痫发作次数和持续时间无显著影响，且不影响肠道；⑤ 利福昔明在两个疾病阶段均改变了小鼠肠道菌群的α和β多样性，且这些变化与疾病阶段相关，在早期疾病阶段，特定菌群的丰度与小鼠的癫痫持续时间呈正相关。 【原文信息】 Early treatment with rifaximin during epileptogenesis reverses gut alterations and reduces seizure duration in a mouse model of acquired epilepsy 2024-04-10 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.007 肠道MAdCAM-1分子磁共振成像：多发性硬化症预后生物标志物 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 本研究揭示了肠道炎症与多发性硬化症（MS）之间的相互作用，并提出肠道黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的分子磁共振成像（MRI）作为MS预后的新生物标志物；② 在两种实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，疾病严重程度与MAdCAM-1 MRI信号正相关；③ 在无症状阶段，高MAdCAM-1 MRI信号与进展型EAE疾病发作的延迟及复发性EAE转变为继发进展型的风险降低有关；④ 随着疾病的发展，肠道中CD4+ T细胞和B淋巴细胞的减少与脊髓中这些细胞的增加相一致，即肠道与中枢神经系统之间的双向免疫通信；⑤ 本研究为MS的早期诊断和治疗提供了新的视角和潜在的靶点。 【原文信息】 Intestinal MAdCAM-1 imaging as biomarker for prognostic in murine models of multiple sclerosis 2024-04-09 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.006 压力减少黏蛋白13，改变肠菌促抑郁 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 通过构建慢性压力模型，探究黏液蛋白13（Muc13）在压力背景下作为微生物组成变化的上游调节因子的作用；② 心理压力暴露后，肠道糖蛋白Muc13的表达显著下降，且Muc13的减少是由Hnf4转录因子家族介导的；③ 靶向敲除Muc13基因足以引起肠道菌群组成的改变和绝望行为，突出了Muc13在维持微生物和行为稳态中的关键作用；④ 本研究揭示了压力诱导微生物变化的机制，并探究了Muc13表达的新调节因子。 【原文信息】 Stress-induced mucin 13 reductions drive intestinal microbiome shifts and despair behaviors 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.028 国内团队：5G通信频率辐射引发焦虑？或因肠道菌群失调 Science of the Total Environment——[9.8] ① 空军军医大学丁桂荣团队联合山东第二医科大学王春平团队揭示了3.5GHz射频辐射（5G通信常用频率）对小鼠肠道菌群、大脑代谢物以及行为的影响，发现其通过NLRP3炎症体依赖的神经元焦亡介导焦虑样行为；② 连续35天每天1小时的3.5GHz射频辐射诱导小鼠出现焦虑样行为，并伴随海马背部CA3区域的NLRP3依赖性神经元焦亡；③ 3.5GHz射频辐射还导致小鼠肠道菌群组成发生改变；④ 3.5GHz射频辐射还导致小鼠粪便、血清和大脑中代谢物显著改变，且主要富集于甘油磷脂代谢、色氨酸代谢和精氨酸生物合成；⑤ 相关性分析表明肠道菌群失调与差异代谢物有关；⑥ 本研究发现肠道菌群失调及其代谢物可能通过大脑中的神经元焦亡参与射频辐射引发的焦虑样行为，为理解5G射频辐射引起的神经毒性提供了新视角。 【原文信息】 Intestinal microbiota via NLRP3 inflammasome dependent neuronal pyroptosis mediates anxiety-like behaviour in mice exposed to 3.5 GHz radiofrequency radiation 2024-04-10 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2024.172391 抗炎药物DIZE通过肠-脑-脾轴发挥抗炎作用 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 本研究发现抗炎药物Diminazene aceturate（DIZE）通过调节肠道菌群-5-HT大脑-脾交感神经轴，以减轻雄性小鼠的全身炎症反应；② 在内毒素血症模型中，DIZE治疗导致小鼠对炎症信号的低反应性，并促进炎症反射激活以减轻炎症；③ 单侧颈部迷走神经切除术不影响DIZE在脾脏和血清中的抗炎效果，而脾神经切除可减少脾脏和血清中肿瘤坏死因子（TNF）的合成；④ LPS调节肠道菌群以诱导肠炎症并降低血清中色氨酸和5-羟色胺（5-HT）的水平，而DIZE可恢复血清色氨酸水平并增加下丘脑5-HT水平；⑤ 5-HT合成抑制剂4-氯-DL-苯丙氨酸（pcpa）可消除DIZE在脾脏中的抗炎效果；⑥ 本研究揭示了DIZE通过肠道菌群调节，增加中枢5-HT水平，并激活炎症反射的交感神经支以控制内毒素血症小鼠脾脏中TNF的产生。 【原文信息】 Diminazene aceturate attenuates systemic inflammation via microbiota gut-5-HT brain-spleen sympathetic axis in male mice 2024-03-26 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.037 陆军军医大学：肠道菌群代谢物褪黑素或可用于治疗骨质疏松 Journal of Pineal Research——[10.3] ① 陆军军医大学罗飞、许建中、孙东、Yueqi Chen团队发现，肠道微生物产生的色氨酸代谢产物褪黑激素（MLT）通过调节短链脂肪酸（SCFA）和三甲胺氧化物（TMAO）代谢，有助于改善骨质疏松症（OP）；② OP导致肠道色氨酸紊乱和菌群产生MLT减少，而MLT的补充能够缓解OP相关临床症状并逆转肠道菌群失调，包括提高肠道菌群多样性、增加益生菌（如Allobaculum和Parasutterella）的相对丰度，以及改善肠道菌群的代谢功能，如氨基酸代谢、核苷酸代谢和能量代谢；③ MLT显著增加短链脂肪酸的产量，减少了与TMAO相关的代谢产物；④ MLT能够调节M1/M2巨噬细胞的动态平衡，降低血清中的促炎细胞因子水平，并恢复肠道屏障功能；⑤ 这些发现为MLT作为治疗OP的潜在药物提供了新的见解。 【原文信息】 Gut microbially produced tryptophan metabolite melatonin ameliorates osteoporosis via modulating SCFA and TMAO metabolism 2024-04-15 , doi: 10.1111/jpi.12954 吃进肚的微塑料可进入全身不同组织并影响代谢 Environmental Health Perspectives——[10.4] ① 通过经口摄入微塑料小鼠模型模拟微塑料暴露，以研究其在宿主内不同组织的积累情况以及对组织代谢活动的影响；② 对小鼠分别灌胃聚苯乙烯（PS）微球以及PS、聚乙烯（PE）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球混合组，每周2次，持续四周，随后收集其不同组织进行微球镜检以及代谢组学检测；③ 结果显示微塑料颗粒可透过肠屏障，在小鼠血清、脑、肝脏、肾脏中都有检出，其中肝脏中数量高于脑和血清，肾脏中数量低于脑和血清；④ 微塑料暴露导致结肠、肝脏、脑部组织代谢谱变化，结肠变化最大，而脑部变化最小，其中失调的代谢途径与氨基酸代谢相关；⑤ PS暴露组与混合暴露组对宿主不同组织的代谢谱影响也存在差异，其中结肠中烟酸盐和烟酰胺代谢途径相关代谢物水平差异最为显著。 【原文信息】 In Vivo Tissue Distribution of Polystyrene or Mixed Polymer Microspheres and Metabolomic Analysis after Oral Exposure in Mice 2024-04-10 , doi: 10.1289/EHP13435 噬菌体疗法公司SNIPR Biome获得CARB-X 548万美元资金支持 ① 4月22日，SNIPR Biome公司宣布，获得了CARB-X的548万美元（约合人民币3971万元）资助，用于推进管线药物SNIPR001临床开发；② SNIPR001是一款采用了CRISPR基因编辑技术的噬菌体药物，旨在用于预防接受造血干细胞移植患者的大肠杆菌血液感染；③ 1b/2a期临床试验预计今年晚些时候开始，将在欧洲和美国10多家临床机构同步进行，研究口服SNIPR001的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性；④ 在临床前研究中，SNIPR001能够靶向清除抗生素耐药性大肠杆菌株，并且随粪便排出体外。 【原文信息】 SNIPR Biome receives funding from CARB-X to support advancement of CRISPRmedicine SNIPR001 into clinical trials in haematological cancer patients 2024-04-22 , SNIPR Biome BMS伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗CRC拟纳入优先审评 ① 4月22日，国家药监局药品审评中心官网显示，百时美施贵宝的伊匹木单抗注射液+纳武利尤单抗注射液联合疗法拟纳入优先审评；② 拟定适应证为：一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者；③ 该联合疗法于2024年3月被纳入突破性治疗品种名单；④ 此前研究结果显示，与化疗相比，该组合疗法能使疾病进展或死亡风险降低79%，其安全性与之前数据一致，且无新的安全性信号。 【原文信息】 刚刚！BMS伊匹木单抗+纳武利尤单抗拟纳入优先审评 2024-04-23 , Pharma CMC 默沙东K药联合化疗一线治疗G/GEJ获加拿大卫生部门批准 ① 4月19日，默沙东宣布，KEYTRUDA（帕博利珠单抗）联合化疗，一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性胃或胃食管连接部（G/GEJ）腺癌成人患者，获得加拿大卫生部门批准；② 此次获批是基于3期临床KEYNOTE-859研究结果，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组在总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观响应率（ORR）上有显著改善；③ 主要终点方面，接受帕博利珠单抗联合化疗的患者中位OS为12.9个月，相比于仅接受化疗患者的11.5个月，死亡风险降低22%；④ 次要终点方面，Keytruda组患者的中位PFS和中位DOR分别为6.9和8.0个月 ，疾病进展或死亡风险降低24%，ORR为51.3%，亦高于安慰剂组。 【原文信息】 Health Canada Approves KEYTRUDA® as a first-line treatment for adult patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma in combination with fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy 2024-04-19 , Merck OMNY Health推出胃肠病研究真实世界数据解决方案 ① 4月22日，OMNY Health公司宣布与美国顶尖的胃肠病专科机构和综合服务提供商合作，推出新的胃肠病研究真实世界解决方案；② 该合作项目包括5000多家胃肠病服务专研机构，可服务超过1000万患者，合作伙伴包括United Digestive、Borland Groover和OneGI等；③ OMNY Health公司致力于提高真实世界中的患者护理水平，通过提供更具广度和深度的信息帮助解决医疗卫生问题；④ 该合作专项服务内容涵盖药品订购、诊断测试、并发症预测和患者临床评分等，将有利支持胃肠病领域的研究和发展。 【原文信息】 OMNY Health launches new GI real-world data solutions in partnership with leading US gastroenterology practices 2024-04-22 , PR Newswire 四川厌氧生物与长光辰英开展战略合作 ① 4月22日，四川厌氧生物与长光辰英两家公司签署战略合作协议；② 双方将在微生态药物研发领域加强合作，共建人体厌氧活菌库，推动微生物筛选分离平台建设，提升微生态药物产业发展；③ 长光辰英专注于光学与生物医学仪器研发，提供生命科学研究一站式解决方案；④ 四川厌氧生物致力于微生态活菌药物创新，建有2000多种人体微生物菌株的资源库。 【原文信息】 四川厌氧生物与长光辰英达成战略合作，共同推动微生物创新药产业发展！ 2024-04-22 , 厌氧生物 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，九卿臣，RZN，章台柳，Johnson，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0423 | 今日Cell：姜长涛/乔杰/庞艳莉/郑明华/贾彦兴等获胆汁酸重大突破 0422 | 专家声音：Cell子刊两文聚焦菌群与癌症治疗 0421 | 以食为药：10文聚焦疾病中的饮食干预 0420 | Science揭秘：肠道中的噬菌体-病菌"军备竞赛" 0419 | 程功/朱毅斌/王静林等Science突破：巧用共生菌，阻断蚊媒病毒传播 0418 | 聚焦特殊人群：母婴肠道菌群与健康 0417 | 高分Nature子刊：汇集全球玩家力量，助力肠道微生物研究 0416 | 多文聚焦：保卫肠道，免疫细胞和菌群谁都不能少 0415 | Cell重磅综述：系统解析癌症复杂性，菌群作用不容小觑 0414 | 高分Cell子刊综述，一文讲透发酵食品

04月16日的《热心肠日报》，我们解读了 16 篇文献，关注：肥大细胞，IBD，IAF，ILC2，致病共生菌，原生动物，定植抵抗，T细胞，后生元，菌群-免疫互作，噬菌体疗法，Leap Therapeutics，礼来，Lipocine，同源康医药，Illumina。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 胡小玉团队Cell子刊：肠上皮内肥大细胞是驱动2型免疫的关键力量 Immunity——[32.4] ① 清华大学胡小玉团队发表研究，揭示了肠上皮内肥大细胞（IEMCs）在驱动gasdermin C介导的2型免疫中的关键作用；② 在蠕虫感染期间，aEb7整合素阳性的IEMCs与邻近的肠上皮细胞进行广泛的细胞间串扰；③ 通过IEMCs衍生的蛋白酶的作用，上皮细胞固有的gasdermin C蛋白发生裂解，导致关键的2型细胞因子白介素-33（IL-33）的释放；④ 当缺乏肥大细胞时，由上皮细胞启动的gasdermin C介导的免疫级联反应被阻断；⑤ 本研究揭示了IEMCs的功能，揭示了先前未被识别的涉及肥大细胞-上皮细胞串扰的2型免疫阶段，加深了对gasdermin C激活的细胞机制的理解。 【原文信息】 Intraepithelial mast cells drive gasdermin C-mediated type 2 immunity 2024-04-12 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.03.017 荧光标记的维多珠单抗可视化IBD中的药物分布和粘膜靶细胞 Gut——[24.5] ① 通过荧光分子成像（FMI）来可视化静脉注射荧光标记的维多利珠单抗（vedo-800CW）的宏观和微观分布，并确定其靶细胞；② 荧光分子成像显示，vedo-800CW在炎症组织中的荧光强度随剂量增加而增强，15毫克剂量的荧光信号最明显；③ 当在治疗剂量的未标记维多利珠单抗之后给予vedo-800CW时，荧光信号减少61%，表明炎症组织中的靶点饱和；④ 荧光显微镜和免疫染色结果表明，维多利珠单抗能够渗透炎症黏膜，并与多种免疫细胞类型结合，尤其是浆细胞。 【原文信息】 Fluorescently labelled vedolizumab to visualise drug distribution and mucosal target cells in inflammatory bowel disease 2024-04-05 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331696 Science子刊：炎症相关成纤维细胞如何破坏肠上皮屏障？ Science Advances——[13.6] ① 开发出一种体外模型，模拟了炎症相关成纤维细胞在体内的关键特征，并发现它们能引起共培养的结肠类器官体积膨胀和屏障功能破坏；② 结肠类器官在与炎症相关成纤维细胞共培养后出现DNA损伤、有丝分裂错误和增殖停滞；③ 这些由炎症相关成纤维细胞引起的上皮缺陷是通过前列腺素E2及其受体EP4介导的旁分泌途径实现的；④ EP4特异性化学抑制剂能有效阻止由炎症相关成纤维细胞引起的结肠类器官膨胀，并恢复正常的增殖和基因组稳定性；⑤ 本研究揭示了炎症相关成纤维细胞促进和持续IBD的机制，并提出了缓解炎症相关上皮损伤的治疗途径。 【原文信息】 Disruption of epithelium integrity by inflammation-associated fibroblasts through prostaglandin signaling 2024-04-03 , doi: 10.1126/sciadv.adj7666 Science：皮肤免疫的性别差异——ILC2是关键，激素与菌群共同调控 Science——[56.9] ① 本研究揭示了性别差异在皮肤免疫反应中的机制，发现雄性激素通过调节ILC2来影响树突状细胞，进而改变雄性的组织免疫力；② 相比于雄性，雌性皮肤在稳态和对微生物响应时，有更高的T细胞积累，且这种皮肤免疫的性别差异是与雄性激素有关；③ 研究表明，雄性激素对ILC2的负向调控导致了雄性皮肤中树突状细胞的积累和激活减少，从而降低组织免疫力；④ ILC2对cDC1稳态平衡的控制是依赖于GM-CSF；⑤ 研究揭示了雄性激素-ILC2-树突状细胞轴，在控制性免疫的性别差异中的关键因素；⑥ 研究提出组织免疫的设定点是由性激素和微生物群的双重作用决定的，性激素控制免疫力的强度，而微生物群则调节其基调。 【原文信息】 Sexual dimorphism in skin immunity is mediated by an androgen-ILC2-dendritic cell axis 2024-04-04 , doi: 10.1126/science.adk6200 Nature子刊：Blimp-1和c-Maf调控免疫，抵御致病共生菌诱导的结肠炎 Nature Immunology——[30.5] ① 使用单细胞RNA测序，揭示了转录因子Blimp-1和c-Maf在调控免疫基因网络中的作用，以保护肠道免受病原体引起的结肠炎的不同途径的侵害；② Blimp-1和c-Maf可共同调控IL-10基因，抑制效应T细胞中的促炎症细胞因子；③ 在双缺陷Prdm1fl/flMaffl/flCd4Cre小鼠中，感染肝螺杆菌后出现严重结肠炎，并在肠道层板固有层白细胞（LPLs）中观察到TH1/NK/ILC1效应基因的增加；④ 感染的Maffl/flCd4Cre小鼠的LPLs表现出增加的17型反应，Il17a和Il22表达上升，颗粒细胞和髓细胞数量增加，导致T细胞与髓细胞和中性粒细胞的互作增多；⑤ 在缺乏Prdm1或Maf的小鼠的LPLs中，过表达的人类炎症性肠病基因显示差异表达，揭示了人类疾病的潜在机制。 【原文信息】 Blimp-1 and c-Maf regulate immune gene networks to protect against distinct pathways of pathobiont-induced colitis 2024-04-12 , doi: 10.1038/s41590-024-01814-z 国内团队Nature子刊：肠道原生动物如何抵抗艰难梭菌感染？ Nature Communications——[16.6] ① 广东省人民医院顾兵和徐州医科大学王玉刚作为共同通讯作者、徐州医科大学杨欢作为第一作者发表最新研究，发现肠道共生原生生物鼠三毛滴虫（T.mu）通过抑制中性粒细胞招募和影响精氨酸-鸟氨酸代谢，减轻艰难梭菌感染；② T.mu可抑制中性粒细胞的招募和IL-1β的分泌，并促进Th1细胞分化和IFN-γ分泌，以增强杯状细胞的产生和黏液分泌，从而保护肠道粘膜，减轻艰难梭菌感染诱导的肠道损伤；③ T.mu能够主动代谢精氨酸，影响宿主的精氨酸-鸟氨酸代谢途径，并塑造肠腔内微生物群的跨界代谢环境，调节艰难梭菌的低毒性定植和宿主肠道免疫反应；④ 本研究提出了一个共生原生动物、艰难梭菌和宿主免疫系统三方相互作用的模型，为艰难梭菌感染防治研究打开新思路。 【原文信息】 A commensal protozoan attenuates Clostridioides difficile pathogenesis in mice via arginine-ornithine metabolism and host intestinal immune response 2024-04-02 , doi: 10.1038/s41467-024-47075-0 Cell子刊：菌群产生的酸，保护果蝇抵御微生物入侵 Cell Reports——[8.8] ① 本研究揭示了果蝇肠道菌群通过酸化环境以保护宿主免受微生物入侵的新机制；② 与无菌果蝇相比，肠道微生物植物乳杆菌（Lp）和热带醋杆菌（At）可提高果蝇在感染致命病原体假单胞菌、非致命病原体胡萝卜果杆菌和益生菌大肠杆菌期间的存活率，并减少菌载量；③ Lp通过乳酸脱氢酶产生乳酸酸化环境，以抑制入侵性细菌的生长，而At通过中和酸性以降低Lp的抑制能力；④ 本研究为研究微生物间相互作用提供了新的工具和视角。 【原文信息】 Microbiome-derived acidity protects against microbial invasion in Drosophila 2024-04-06 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114087 Nature子刊：宿主适应性免疫或使噬菌体疗法失效 Nature Communications——[16.6] ① 基于先前分离的19株肠球菌噬菌体，在体外进行噬菌斑滴定测定以筛选出5株裂解能力最强的噬菌体，使用5株噬菌体鸡尾酒处理耐万古霉素肠球菌（VRE）感染小鼠模型，其显著降低了小鼠粪便中的细菌负载；② 单独噬菌体鸡尾酒处理无细菌感染小鼠，不会引起脾脏先天免疫细胞群数量变化，但细胞因子（IL-1α、IL-2、eotaxin）水平出现差异；③ 两轮噬菌体鸡尾酒处理后，诱导了B细胞的记忆反应，可产生针对噬菌体的特异性中和抗体，并加速了噬菌体在组织中的清除；④ 研究发现，混合物中的Myoviridae家族噬菌体比Siphoviridae家族噬菌体更容易引发强烈的中和抗体反应；⑤ 因此，噬菌体特异性的免疫反应可能会降低治疗效果，这对于开发治疗用噬菌体混合物具有重要考量。 【原文信息】 Phage-specific immunity impairs efficacy of bacteriophage targeting Vancomycin Resistant Enterococcus in a murine model 2024-04-06 , doi: 10.1038/s41467-024-47192-w Cell子刊：微生物与T细胞可跨代调节遗传表型 Cell Reports——[8.8] ① 在微生物定植和T细胞补充后，无菌和T细胞缺陷的小鼠仍会表现出跨多代的皮脂分泌缺陷；② 通过无菌精子和卵子进行体外受精所产生的后代也会继承这一表型，表明非遗传信息在配子中对微生物依赖的表型传递至关重要；③ 来自无菌或T细胞缺陷小鼠的配子所形成的早期胚胎的基因表达出显著且相似的改变；④ 这一发现揭示了微生物和免疫依赖的配子中非遗传信息调控机制，可能为哺乳动物适应环境变化提供快速产生表型多样性的途径。 【原文信息】 The microbiota and T cells non-genetically modulate inherited phenotypes transgenerationally 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114029 张和平团队：后生元通过调节肠道菌群缓解结肠炎症 Journal of Agricultural and Food Chemistry——[6.1] ① 内蒙古农业大学张和平教授团队发现来自于干酪乳杆菌Zhang，植物乳杆菌P-8和动物双歧杆菌乳亚种V9三株菌的混合后生元可有效缓解大鼠结肠炎；② 后生元对DSS引起的结肠炎具有缓解作用，可减轻结肠炎大鼠的结肠炎症反应和组织损伤，并且呈现剂量依赖性；③ 后生元处理组的大鼠体内发现更多的抗炎代谢物，如水杨酰基植物鞘氨醇和黄芩素等；④ 后生元处理虽未显著改善肠道菌群多样性，但改变菌群组成，促进有益微生物的增长，减少促炎细菌的丰度；⑤ 后生元还可调节结肠炎大鼠的功能代谢途径。 【原文信息】 Postbiotic Administration Ameliorates Colitis and Inflammation in Rats Possibly through Gut Microbiota Modulation 2024-04-10 , doi: 10.1021/acs.jafc.3c03901 肠道菌群如何调控系统性先天免疫？（观点） Trends in Immunology——[16.8] ① 本文讨论了解析肠道微生物如何调控宿主全身先天免疫以抵御感染的三大问题；② 首先，肠道菌群通过其产物和代谢物的扩散、诱导细胞因子以及免疫细胞从肠道向肠外迁移等机制，将菌群信号传递到远端组织；③ 其次，宿主通过限制菌群产物的进入和活性、激活先天免疫受体信号的负调控因子，使得肠道菌群在不引起广泛免疫病理的情况下调动系统性免疫；④ 最后，分节丝状菌和脆弱拟杆菌等是已知可调控系统性免疫的肠菌，仍需更多研究以确认哪些肠菌能控制全身免疫；⑤ 为实现利用肠道菌群来操纵全身免疫的目标，需要深入理解肠道微生物如何与外周组织沟通。 【原文信息】 How does the microbiota control systemic innate immunity? 2024-01-11 , doi: 10.1016/j.it.2023.12.002 Leap Therapeutics获得4000万美元私募股权融资 ① 4月11日，Leap Therapeutics公司宣布与一众机构投资者达成股权融资协议，融资金额达到4000万美元（约合人民币2.89亿元）；② 交易预计在4月15日完成，投资者包括吉利德科学和Rock Springs Capital等公司，小摩作为本次交易的独家承销商；③ 融资将用于推进DKN-01临床试验开发和后续生产事宜，以及维持Leap Therapeutics公司日常运转；④ DKN-01是一种人源化单克隆抗体，适应证包括治疗胃癌、食管癌和结直肠癌等。 【原文信息】 Leap Therapeutics Announces $40 Million Private Placement 2024-04-11 , street inside 礼来25亿美元建设德国新工厂 ① 4月9日，礼来宣布将在德国法兰克福附近投资25亿美元建设新工厂；② 新工厂预计2023年夏季开工，并且预计在2027年完工，主要生产减肥药注射型药物及注射器笔；③ 礼来公司董事长Dave Ricks强调新工厂将提供高质量药品，未获得德国政府补贴；④ 礼来减肥药Zepbound和糖尿病药物Mounjaro供不应求，FDA称四月份依旧短缺。 【原文信息】 德国新工厂耗资25亿美元！礼来加码全球减肥药市场竞争 2024-04-11 , GLP1减重宝典 Lipocine公布其LPCN 2401的2期临床试验积极结果 ① 4月12日，Lipocine公布其在研疗法LPCN 2401的2期临床试验的积极结果；② 该多中心2期试验的受试者为肥胖（BMI≥30）和超重（BMI≥27）且至少患有一种体重相关合并症（例如高血压、2型糖尿病、血脂异常）；③ 结果显示，LPCN 2401耐受性良好，可显著增加肌肉量并减少脂肪量，尤其是腹部脂肪；④ LPCN 2401是一款口服药物，能结合雄激素受体激动剂和抗氧化代谢调节剂α-生育酚；⑤ 该药物有望与胰高血糖素样肽1（GLP-1）类药物联合使用，或作为停药后维持体重的单药疗法。 【原文信息】 速递 | 显著减少腹部脂肪！创新疗法积极数据公布 2024-04-12 , 药明康德 同源康医药宣布TYK-01054的临床研究获FDA批准 ① 4月11日，同源康医药宣布其自主研发的TYK-01054获FDA批准开展临床研究；② TYK-01054是新一代口服、高效、高选择性的小分子YAP/TEAD抑制剂，拟用于治疗多种晚期肿瘤，如食管癌、胰腺癌等；③ 该药物能够抑制TEAD下游基因的表达，有望降低肿瘤治疗耐药性；④ 临床前研究显示，TYK-01054对多个瘤种有良好的抑制作用，且具有良好的耐受性和安全性；⑤ 同源康医药也已与中国NMPA进行了该药的Pre-IND沟通交流，计划于近期正式提交IND。 【原文信息】 同源康医药YAP/TEAD抑制剂在美国获批临床 2024-04-12 , 医药观澜 Illumina剥离Grail方案获欧盟通过 ① 4月12日，欧盟委员会批准了Illumina剥离Grail的计划；② Illumina正在考虑将Grail出售给其他公司或寻求资本市场交易；③ 如果选择资本市场交易，Illumina需为Grail提供约10亿美元的资金支持；④ Illumina于2020年底宣布收购Grail的计划，交易金额约为80亿美元，欧盟委员会随即发起反垄断调查；⑤ Illumina计划在第二季度末确定撤资条款，股价因批准消息上涨近3%。 【原文信息】 批准！Illumina剥离Grail 2024-04-13 , IVD从业者 感谢本期日报的审核者：九卿臣，章台柳，圆圈儿，Johnson，RZN，Bingbing，Richard，Alex Zhang，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0415 | Cell重磅综述：系统解析癌症复杂性，菌群作用不容小觑 0414 | 高分Cell子刊综述，一文讲透发酵食品 0413 | 3篇子刊重磅文章，解析微生物组治疗的现状与未来 0412 | 10文聚焦国内团队新成果，肠道和菌群研究多点开花 0411 | 今日Nature：抵御病菌感染，结肠细胞如何与T细胞协作？ 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉 0409 | 高分Nature子刊：菌群产物药物研发取得新进展 0408 | 300万人数据："好"胆固醇与消化道癌症风险有何关联？ 0407 | 100分综述详解：短链脂肪酸链起饮食、菌群和免疫 0406 | 贾伟/刘铁民/郑晓皎Cell子刊新发现：改善抑郁症的肠菌代谢物