Lacutoclax

近日，第13届中国创新创业大赛（广东∙广州赛区）决赛在广州落下帷幕，广州麓鹏制药有限公司（下称“麓鹏制药”）成功卫冕医药研发成长组冠军，继2021年后，再度夺魁。 不久前的两起里程碑事件向公众显示了麓鹏制药的雄厚实力。首先是翰森制药集团有限公司（下称“翰森制药”，03692.HK）就麓鹏制药自主研发的新一代BTK抑制剂LP-168（洛布替尼，Rocbrutinib）签署合作协议，翰森制药获得LP-168非肿瘤适应症在中国的研发、注册、生产及商业化的权益，并向麓鹏制药支付首付款和研发、注册及基于销售的商业化里程碑潜在付款合计不超过7.29亿元人民币。 2024年上半年，基于LP-168在多种B细胞淋巴瘤，尤其是在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的突出疗效，经NMPA药品审评中心（CDE）审核公示，于2024年5月9日被正式纳入突破性治疗品种名单，用于治疗既往接受过至少两线治疗的成人复发或难治性（R/R）非生发中心Ｂ细胞样型（non-GCB）DLBCL患者。由此，洛布替尼成为中国首个被认定为DLBCL突破性疗法的BTK抑制剂。 不止如此，麓鹏制药的多条重要管线乐托克拉（LP-108，Lacutoclax）、LP-118和LP-128均已推向临床，且已积累了颇具竞争力的临床数据。 01 洛布替尼：超越第三代BTK抑制剂 麓鹏制药由谭芬来博士和陈怡博士于2018年6月在广州开发区联合创立，谭芬来博士任董事长兼首席执行官，陈怡任首席科学家。公司专注于设计和开发小分子抗肿瘤新药，以开创性的药物设计和专业高效的临床开发为核心优势，在药物设计过程中始终强调新颖和创意，以达到临床显著亮点（Differentiation）为目标。 谭芬来博士曾为贝达药业股份有限公司的联合创始人，董事、资深副总裁、首席医学官，成功主导多个新药的临床开发和注册申报，包括中国第一个小分子靶向药埃克替尼（Icotinib），以及引进的恩沙替尼（Ensartinib）、伏罗尼布（Vorolanib）和贝伐珠单抗（Bevacizumab）。 陈怡博士也是一位连续创新创业者，曾成功开发一款针对HDAC和DNA双靶标创新药物EDO-S101（Tinostamustine），该药物曾在2013年以8400万美元out-license给跨国药企Mundipharma（萌蒂）。麓鹏制药目前进入临床阶段的4款创新药的设计与临床前开发也由陈怡博士主导完成，包括前述的洛布替尼，强效高选择性Bcl-2抑制剂乐托克拉，新一代选择性Bcl-2/Bcl-xL抑制剂LP-118，强效HBsAg抑制剂LP-128。 洛布替尼进展最快，已进入上市关键注册临床研究阶段，首个适应症为R/R套细胞淋巴瘤（MCL），预期在2025年上半年递交上市申请。 BTK一直是药物化学研究的热门靶点之一，随着礼来非共价抑制剂Pirtobrutinib的上市，BTK抑制剂已发展至第三代。BTK C481突变是导致第一代和第二代共价BTK抑制剂获得性耐药的主要原因。第一代BTK抑制剂伊布替尼尽管具有良好的临床疗效，但脱靶毒性和获得性/原发性耐药比较突出，从而有了第二代BTK抑制剂阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼的成功开发。它们具有更高的选择性和更少的脱靶毒性，且用药成本均低于伊布替尼，目前处于快速放量期，而Pirtobrutinib的定价略高于此前的BTK抑制剂。此外，BTK抑制剂正在开展用于治疗自身免疫性疾病的临床研究，并在多个自身免疫疾病如慢性自发性荨麻疹（CSU）、原发免疫性血小板减少症（ITP）、多发性硬化（MS）等获得三期临床试验的成功。 在决定研发方向时，麓鹏制药团队特别关注了BTK抑制剂的耐药性问题。彼时第一代和第二代BTK抑制剂已经上市，第三代抑制剂正处于研发阶段，并展现出可逆非共价结合的特性。随即他们意识到，如果能够在可逆共价结合的基础上进一步创新，就有可能开发出更具差异化和疗效更优的第四代BTK抑制剂。在适应症的选择上，谭芬来博士强调，血液肿瘤领域一直是创新药研发的前沿阵地，从早期的化疗药物到后来的靶向疗法，再到如今的免疫疗法，许多突破性进展正是源自这一领域。 为了实现这一目标，陈怡博士带领团队进行了大量的研究和实验。在探讨新一代BTK抑制剂的研发策略时，他们发现，通过引入一个特殊的化学结构，可以使得药物在没有发生突变的情况下优先与共价结合位点结合，从而大大提高了药物的疗效和安全性。 洛布替尼的独特点是“双作用机制”，即既可通过共价键与野生型BTK抑制剂结合，不可逆抑制BTK的活性，当BTK C481位点发生耐药突变后，又可以非共价的形式可逆性与BTK结合抑制后者的活性。特别是在一线用于各个适应症（BTK野生型）时，由于洛布替尼可以可逆结合BTK C481突变，从而阻挡通过C481突变获得性耐药这条主要通路，继而显著增强其疗效，延长患者的无进展生存期（PFS）。此外，还通过合理的设计，优化了药物的活性、选择性和药代动力学特性。与现有的BTK抑制剂相比，麓鹏制药设计的新药在细胞水平上的活性提高了十几倍；靶点选择性更加特异精准；药代动力学特性也更加优越。这些优势使得洛布替尼在临床前和临床试验中都展现出了显著的疗效和安全性。 洛布替尼正在开发的另一个适应症是DLBCL，DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种病理类型，在欧美地区占成人NHL的30%-40%，在我国约占35%-50%，其中non-GCB型DLBCL约占60%。DLBCL中位发病年龄为50岁-70岁，该病侵袭性强、疾病进展快、肿瘤异质性大，一旦诊断需要尽快启动治疗，目前的治疗手段为免疫化疗或序贯干细胞移植，但对于大多数R/R DLBCL患者来说，疾病仍不能被治愈，特别是经多线治疗的R/R患者，即使使用了新药预后仍极差，被认为是一种严重威胁生命的疾病，而其中non-GCB型DLBCL患者的预后又显著劣于GCB型。 在中美开展的临床研究数据显示，洛布替尼对R/R 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），多种R/R NHL（包括MCL、DLBCL、边缘区淋巴瘤MZL、华氏巨球蛋白血症WM等）的治疗表现了优异的疗效、安全性和PK，支持每日一次的口服给药方式。 根据麓鹏制药在最近的2024美国血液学年会（ASH 2024）更新的洛布替尼治疗B细胞恶性肿瘤I期研究。在R/R MZL的疗效和安全性数据方面，治疗期出现的不良事件（TEAEs）包括血液学毒性、生化指标异常，大部分为1级；29例受试者疗效可评估，中位随访时间10.9个月（范围：2.0-32.0），21例（72.4%）获得缓解，包括3例（10.3%）完全缓解（CR）。而在既往经充分治疗后的R/R Non-GCB DLBCL中表现出了高CR率和缓解率，且具有良好的安全性。 临床数据表明，无论是对未经BTKi治疗的，或对已经共价或第三代非共价BTKi耐药的B细胞淋巴瘤患者，均显示了优异的临床疗效和突破性的临床价值，刷新了BTKi疗效的新高度。 02 多条管线跻身第一梯队 麓鹏制药目前拥有超过10个品种的研发管线，其中核心项目洛布替尼、LP-118和乐托克拉具有世界一流竞争力，目标定位全球市场，目前正在美国、欧洲和中国开展临床试验，有望成为业界最佳（Best-in-Class）产品。 麓鹏制药在研管线，图片源自麓鹏制药官网 乐托克拉 乐托克拉（LP-108）是麓鹏制药自主开发的新一代高效Bcl-2选择性抑制剂。自乐托克拉研发初期，麓鹏制药就在临床开发策略上对中国和欧美进行了差异化布局，积累了乐托克拉用于治疗淋巴瘤和白血病的早期临床数据，不仅疗效突出，安全性优势也初步显现。 2023年12月，LP-108单药治疗复发或难治性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的关键性注册II期临床研究获得CDE批准，成为公司继洛布替尼后第二个进入上市关键注册研究的项目。 根据乐托克拉单药用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的I期临床研究数据，在≥200mg/天的剂量下，有55例可评估疗效的受试者，其总体缓解率（ORR）为60.0%（33/55）。R/R CLL/SLL受试者的ORR高达74.2%（23/31），其中6例（19.4%）受试者为完全缓解（CR）或骨髓未完全恢复的CR（CRi），17例（54.8%）受试者为部分缓解（PR）。在既往接受过BTKi治疗的R/R CLL/SLL受试者中，ORR为70%（14/20），其中4例CR/CRi，10例PR，绝大多数疾病达到缓解的受试者（85.7%，12/14）在数据截止时仍处于缓解状态；21个月预估的PFS率为74.8%。另外，乐托克拉在美国和中国开展联合阿扎胞苷在复发性或难治性骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或急性髓系白血病（AML）的研究也展现出了良好的疗效。 安全性方面，所有受试者均未发生剂量限制性毒性（DLT）；3级或4级不良事件（TRAEs）主要是同类药已知的血液学毒性，且毒性可控，未发生5级TRAEs。即使在每日一次剂量快速导入的模式下，也未观察到临床型肿瘤溶解综合症（TLS）。 LP-108现已推进至注册研究阶段。现有结果表明，LP-108在多种类型的B-NHL患者中显示令人惊喜的疗效。值得一提的是，除维奈克拉外，目前全球尚无第二款Bcl-2抑制剂获批上市。 ● LP-118 LP-118是新一代Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂。临床前研究表明（部分研究结果已在近期的ASH和AACR年会发表），LP-118在血液肿瘤和多种实体瘤中显现出突出的抗肿瘤活性，特别是与多种化疗药物、PD-1/PD-L1抑制剂联合，显现出优异的协同作用。这些研究结果为该药在小细胞肺癌、乳腺癌等实体瘤中的应用和临床开发奠定了良好的基础。 正在中美开展的临床研究结果显示，LP-118不仅在多种NHL、AML和急性淋巴细胞白血病（ALL）和T细胞淋巴瘤中表现出良好的疗效，还能在维奈克拉失败或耐药的CLL患者中也表现出疗效。基于其更强的抗肿瘤活性和Bcl-2/xL双靶点抑制促细胞凋亡的作用机理，LP-118还能拓展到维奈克拉治疗无效的适应症，如小细胞肺癌（SCLC）、ALL、 骨髓纤维化（Myelofibrosis）、T细胞淋巴瘤等恶性肿瘤。 此外，芝加哥大学医学教授Wendy Stock博士也正在研究一种针对复发性T-ALL患者的新型联合疗法，其中表现突出的新药就包括LP-118，该研究正在顺利推进中。 ● LP-128 LP-128是麓鹏制药拥有完全自主知识产权的口服、强效、高选择性HBsAg抑制剂，也是公司继乐托克拉、洛布替尼、LP-118之后，第4款进入临床研究阶段的创新药，有望为全球乙肝患者带来更好的治疗选择和治愈的希望。 HBsAg是一个有望治愈乙肝的新靶点。慢性乙肝患者针对乙肝病毒免疫力会被大量的HBsAg空壳消耗，而HBsAg抑制剂能显著降低HBsAg表达, 减少HBsAg包裹乙肝病毒空壳数量, 从而恢复机体对乙肝病毒免疫力，杀死乙肝病毒。此外，HBsAg抑制剂和核苷（酸）类抗乙肝药物联用, 有望大幅提高乙肝的治愈率。目前，国内外以HBsAg为靶点的药物均处于临床研究阶段，尚无药物上市。 03 破局的关键在差异化 “麓鹏制药在选择研发项目时，非常务实，注重选择具有明确前景的靶点。”谭芬来博士指出，“如果选择的靶点没有市场潜力，即使研发出了能够成药的分子也难以取得成功。” 在研发过程中，麓鹏制药放弃了多个前景不佳的项目，因为在深入研究后，发现这些靶点的疗效并不理想，市场前景有限。 谭博士强调，对于麓鹏制药这样的初创企业来说，要实现差异化竞争，必须注重学习和借鉴欧美市场的成功经验，同时结合中国的实际情况，探索适合自己的发展道路。他认为，只有在差异化的基础上，企业才能在激烈的市场竞争中脱颖而出，实现可持续发展。 这也正是为什么创新药商业化的成功与否很大程度上在选品环节就已注定。一个理想中的差异化产品应满足市场潜力大、定价话语权强势、产品力（临床和商业竞争力）突出等特点。尽管同时具备以上特点的产品可遇不可求，但产品不应有明显短板。 以麓鹏制药的BTK抑制剂洛布替尼为例，在过去的十多年里，BTK抑制剂的出现彻底改变了 B细胞淋巴瘤（如慢性淋巴细胞白血病，CLL）的治疗格局，但是共价BTKi治疗后的获得性耐药问题也日益突出，因此在设计未来的 BTK 抑制剂时，必须考虑这些因素。而麓鹏制药正是以其与靶点双重作用的颠覆性设计，以积极的临床数据脱颖而出。 在确保了有市场潜力的靶点、创新性的分子设计后，麓鹏制药借鉴成功经验以及加强国际合作与交流等策略，助推研发管线。同时，也注重与国内药企合作共赢的开发机会，近期成功达成了与翰森制药的合作，共同开发LP-168在非肿瘤领域的各项适应症。 麓鹏制药超过10条的管线全部具有完全的自主知识产权。自2018年成立以来公司已将4个重要产品推进临床，其中2个（洛布替尼与乐托克拉）获批关键注册研究，洛布替尼更有望成为国内首个获批治疗DLBCL适应症的BTK抑制剂。 随着临床试验的稳步推进，第四代BTK抑制剂洛布替尼有望在2026年成功上市，成为肿瘤治疗领域一颗璀璨的新星！ 麓鹏制药正在寻求新一轮融资和商业合作，如果您对麓鹏制药的管线感兴趣，请与我们联系。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

Bcl-2，无疑是当下最热闹的靶点之一。 先是亚盛医药，其核心品种力胜克拉片（APG-2575片）的上市申请近日正式获得受理，有望成为我国首个获批上市的Bcl-2抑制剂。同样是获批，正大天晴最近也有大动作，其自主研发的Bcl-2抑制剂TQB3909片接连获批两项临床，并且在刚结束的ESMO年会上，首次公布了I期临床结果，其在CLL/SLL患者的缓解率达88.9%，且整体安全性可控。 另外还有百济神州，今年4月，其新一代Bcl-2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）向维奈克拉正式发起了“头对头”挑战，根据前期研究结果，Sonrotoclax显示出相比维奈克拉更强的效力和靶点选择性，并且还具有克服常见的导致维奈克拉耐药性突变的潜力。此外，维奈克拉目前在国内仅获批AML一项适应症，而Sonrotoclax正在开展四项注册性试验，且都已进入临床Ⅱ期，上市在即。 不过，从目前来看，来自艾伯维的维奈克拉仍然是全球唯一获批上市的Bcl-2抑制剂，其在2016年FDA上市后，销售额已于2023年来到23亿美元，并且未来还有上涨空间。据悉，维奈克拉当下仍处于快速跑马圈地期，全球在研临床超过250项，预计峰值销售将在2026年达到60亿美元。  图1.国产主要Bcl-2抑制剂代表及进度 而在巨大的市场效应下，国产势力早已暗潮涌动，并且正在向维奈克拉发起猛烈攻势，当前除亚盛、百济、正大天晴之外，诺诚健华、复星医药、麓鹏制药等也加入了围猎维克奈拉的行列。 01 苦等20年，换来“一家独大” “Bcl-2抑制剂”这座独木桥，艾伯维走得并不容易。 据悉，Bcl-2是一种抑制细胞凋亡的蛋白，于1983年被首次发现，正是由于它的高表达，才造就了肿瘤细胞顽强的生命力。因此，如果能有效抑制Bcl-2蛋白表达，就能引发肿瘤细胞的凋亡，从而发挥抗癌作用。 但这并不容易实现，这主要是因为Bcl-2蛋白结合界面和结合口袋都比较大，因此很难通过设计小分子来达到阻断结合的目的，再加上Bcl-2靶点还存在药物输送的问题，这进一步增加了成药的难度。于是，在早期长达近10年的时间里，多项相关研究最终都以失败告终。 一直到1996年，时任雅培药物研发总监Fesik才终于找到了破局之道，他通过将结合口袋切割成两个片段的方式，只要能够找到与每个片段相结合的小分子，就能将其结合起来。按照这一思路，艾伯维（2013年从雅培拆分成立）开始潜心专研，但中间仍然经历了两次失败，直到2007年基因泰克的加入，双方联合研发并合力选出ABT-199这个较为完美的化合物，才得以最终成功上市。  图2.2016-2024H1维奈克拉营收情况（数据来源：艾伯维年报） 作为全球首款且唯一一款Bcl-2抑制剂，维奈克拉上市后便开始迅速放量，加上今年上半年12.51亿美元收入，维克奈拉当前总营收已超过百亿美元，成为继修美乐、伊布替尼之后，艾伯维的第三大拳头产品。不过，与修美乐、伊布替尼当前陷入增长瓶颈不同，维奈克拉仍处于快速上升期。 这一方面是因为其适应症广泛，包括CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病）和AML（急性髓细胞性白血病）等多个血液瘤疾病，这些疾病临床需求普遍旺盛，且单价都较高，很容易起量；另一方面则是因为其受到的市场冲击较小，作为全球唯一一款Bcl-2抑制剂，维奈克拉目前还拥有绝对的市场主导权。 但维奈克拉并非完美，当前仍然存在耐药性和安全性问题。 据悉，在长期摄入维奈克拉之后，细胞内BCL-2蛋白的表达水平可能发生变化，这会导致抗癌效果明显降低。另外，突变的BCL-2基因也可能影响维奈克拉与BCL-2蛋白之间的结合，从而降低药物的有效性，并且还会带来一系列副作用，包括胃肠道反应、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少、外周血肿等。 为此，目前维奈克拉在给药时是按照每周剂量逐步递增的方案，推荐剂量为第1周20mg QD，第2周50mgQD，第 3周100mg QD，第4周200mg QD，至第5周及之后400mg QD，直至疾病进展或不可耐受。即便如此，依然会出现严重的肿瘤溶解综合征（TLS），自2016年4月获批至2021年10月，英国不良事件报告系统（黄卡系统）共收到28份与维奈克拉使用有关的TLS疑似药品不良反应报告，其中有7份为死亡报告。 这无疑给后来者留下了弯道超车的机会。 02 国产猛踩油门 当前，在一些热门靶点上，国内远比国外积极，双抗ADC是如此，Bcl-2抑制剂也是如此。据Insight数据库显示，国内目前共有16款在研Bcl-2抑制剂已获批进入临床，这一数量远超海外。 而之所以会如此热衷，除了血液瘤当前还未被满足的巨大临床需求之外，还有很重要的一点是其商业化的兑现能力，这主要指的是被大药企BD或者被收并购的潜力。 以国内目前在Bcl-2抑制剂进展最快的APG-2575为例，其就具有被大额BD的潜质。这一方面是因为其疗效和安全性，据悉，在联合BTK抑制剂阿卡替尼治疗CLL/SLL患者时，初治人群中的ORR达100%，复发/难治人群中的ORR达到97%；而在安全性上，APG-2575的TLS风险和中性粒细胞减少症发生比例也都更小。  图3.APG-2575适应症情况及临床进展（数据来源：海通国际研报） 另一方面则体现在适应症上，从目前临床进展来看，血液瘤三大适应症CLL/SLL、MM和MDS都有望被APG-2575全部拿下，而维奈克拉目前在国内获批的只有CLL/SLL这一领域。此外，APG-2575的4项全球注册Ⅲ期临床试验也在快速推进，有望2026年在美国递交新药上市申请。 当然，拥有大额BD底气的并不只有APG-2575，百济神州的Sonrotoclax近期也在疯狂上分。在刚结束的ASH年会上，百济口头报告了Sonrotoclax联合泽布替尼一线治疗CLL的1/1b期研究数据：共有56例患者进行了反应评估，ORR为100%，而在所有剂量中，CR率随着时间的推移而增加，总体CR中位时间为10.1个月。事实上，Sonrotoclax的现有数据正逐渐验证，其在CLL、AML、MM、WM和MCL等常见适应症中成为同类最佳Bcl-2抑制剂的可能性。 值得一提的是，除了Sonrotoclax，百济在Bcl-2抑制剂领域还有BGB-21447，虽然其目前只是在Ⅰ期临床，但在临床前研究中，BGB-21447显示出相较Sonrotoclax额外的效力和选择性，并且还有更长的半衰期。由此可见，百济神州已经形成“双保险”，正极力撼动着维奈克拉的霸主地位。 而除了亚盛和百济，其他国产Bcl-2抑制剂也在猛追进度，目前基本都来到了临床Ⅱ期，并且都具备成为best-in-class的潜力。 比如诺诚健华的ICP-248，其能够诱导更长的缓解持续时间，并有望克服现有Bcl-2抑制剂的耐药性问题；又比如麓鹏制药的LP-108，其对既往经BTK抑制剂治疗失败的R/RCLL/SLL患者的ORR达到了70%，而且在每日一次快速的剂量导入模式下，未观察到TLS；另外还有正大天晴的TQB3909，其在CLL/SLL患者的缓解率达88.9%，37.5%的B-NHL患者获得缓解，且整体安全性可控；最后是复星医药的FCN-338，其联合阿扎胞苷或化疗治疗髓系恶性血液疾病的研究已处于II期临床，并且还有多项临床也已进入关键阶段。 不难看出，国产Bcl-2抑制剂当前都在加速撞线，围猎维奈克拉的态势已经愈发凶猛。而这也意味着一场大战已经在所难免，无论是对于维奈克拉的直接冲击，还是国产Bcl-2抑制剂之间的暗自较劲，都将很快上演。 03 野心不止于此 从适应症来看，Bcl-2抑制剂主要应用于血液瘤，而由于其高发性与高恶性特点，相关药物市场规模极为庞大。根据贝哲斯咨询数据，2024年全球血液恶性肿瘤治疗药物市场规模达400亿美元，预计在2024-2029年预测期内CAGR增长达6%。  图4.目前全球已获批上市的6款BTK抑制剂情况 据悉，在靶向药出现之前，化疗是治疗血液瘤的标准疗法，直到2013年第一款BTK抑制剂伊布替尼的诞生，血液瘤的治疗格局才发生根本性改变。而在这之后，阿斯利康的阿可替尼和百济神州的泽布替尼等多款BTK抑制剂相继获批上市，并以更好的疗效和更稳定的安全性，逐步替代化疗作为血液瘤患者的最优选择。 不过，BTK抑制剂仍然有局限性。据业内人士透露，无论哪种BTK抑制剂，随着持续治疗的亚克隆的进化和选择，其都有很大可能会导致疾病复发和对这些药物的耐药性。因此，亟需找到一种可以独立或联合解决BTK抑制剂“治疗死角“的新型药物。刚好，Bcl-2抑制剂就可以做到这一点。 图5.BTK信号传导通路（图源：制药在线） 具体而言，相比于单药，Bcl-2与BTK联合用药在提高疗效和减少耐药等方面都更有优势：BTKi可以使CLL细胞从淋巴结脱落，然后由BCL-2抑制剂诱导循环系统中的肿瘤细胞凋亡，这就相当于一边在给肿瘤细胞增殖“踩刹车”，一边又在为其凋亡“轰油门”。 正是基于此，这种联合疗法正在成为血液瘤长期治疗的一线标准。据悉，目前能够通过旗下药物独立完成联合疗法的企业只有三家，分别是艾伯维、百济神州和诺诚健华，这三家都拥有属于自己的BTK抑制剂与Bcl-2抑制剂。以艾伯维为例，其目前进展最快，因为拥有唯一一款获批上市的Bcl-2抑制剂，其已率先支撑伊布替尼完成了第一项联用上市：2022年8月，欧盟委员会批准扩大伊布替尼与维奈克拉联合一线治疗CLL成人患者。 紧随其后的是百济神州，得益于泽布替尼在2022年“头对头”击败伊布替尼，再加上Sonrotoclax较维奈克拉又有药效上的优势，因此被看作是艾伯维的最有力竞争者。最后是诺诚健华，其刚刚公布了BTK抑制剂奥布替尼在治疗MZL的临床数据，12例入组患者中有6例完成了中期疗效评估，ORR为100%，3例患者完成了联合治疗并进入维持阶段，ORR同样保持100%。 而从各项数据来看，艾伯维、百济和诺诚当前已经形成了三足鼎立之势。那么，对于自身还没有BTK抑制剂的药企来说，又该如何破局呢？答案是要找到适合于自身的强力队友。 以亚盛为例，虽然APG-2575是国内进展最快的Bcl-2抑制剂，但苦于自身没有BTK抑制剂，亚盛在血液瘤的竞争中仍然处于劣势，这是因为APG-2575的对手并非Bcl-2抑制剂单药，而是BTK抑制剂+Bcl-2抑制剂的联合用药。为此，早在2020年6月，亚盛就与阿斯利康建立了合作关系，双方将共同探索APG-2575联合阿卡替尼的临床实验。目前，该实验已于今年4月开启了随机Ⅲ期验证性研究。 不过，在众多业内人士看来，这并不是亚盛的最优选择，这是因为礼来旗下的第三代BTK抑制剂吡托布鲁替尼拥有更好的疗效，作为FDA批准的首个且唯一一款非共价（可逆）BTK抑制剂，其半衰期与生物利用度都显著提高，而这都可以让亚盛APG-2575更好借力。再加上礼来旗下目前还没有较为成熟的Bcl-2药物，双方合作的可能性大增。 当然，这都需要时间来验证。但无论怎样，BTK抑制剂+Bcl-2抑制剂联合用药的方式一定是未来血液瘤治疗的首选，激烈竞争也将由此拉开。而Bcl-2抑制剂作为最强辅助，它的战略意义也不仅仅是贡献营收，同时还可以稳固企业自身在BTK药物市场的地位。就比如艾伯维，虽然伊布替尼受到了市场冲击，但与维奈克拉的结合，又使其焕发先机，重新站在了竞争面的有利位置。 这无疑是一个大趋势，而未来谁能胜出，一定是在达到更高疗效的同时，又能保持稳定的安全性。这场“大战”即将打响，艾伯维目前有一定的先发优势，但以亚盛和百济为代表的国产也在疯狂追击。 * 参考资料： 1.《围猎60亿美元大药》——药智网； 2.《血液瘤王者，利剑出鞘》——阿基米德Biotech； 3.《BTK药物最强辅助：BCL-2抑制剂掘金正当时？》——同写意。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台