Lacutoclax

近日，麓鹏制药在EHA 2024大会上报告了新一代BCL-2抑制剂乐托克拉（LP-108）单药用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的最新研究数据（摘要P669）。数据显示，既往经BTK抑制剂（BTKi）治疗失败的R/R CLL/SLL受试者接受乐托克拉治疗后，客观缓解率（ORR）达到了70%，具备best in class潜质。 CLL/SLL是一种主要发生于中老年人群的成熟B淋巴细胞恶性肿瘤。对于R/R CLL/SLL，欧美国家目前常用的治疗选择有BTKi、BCL-2抑制剂（BCL-2i）、以抗CD20单抗为基础的免疫化疗、PI3K抑制剂等。但是，这些疗法仍存在不足之处，例如BTKi长期用药安全性有待提高且持续给药易诱发耐药性突变， PI3K抑制剂安全性问题难解，等等。尤其对于经BTKi治疗后进展的R/R CLL/SLL患者，安全有效的治疗选择非常有限。 相对而言，可与BTKi组成搭档的，且在缓解深度上具有突出优势的BCL-2i，是目前公认的极具前景的CLL/SLL治疗药物。但该赛道仅维奈克拉一款药物上市，但在中国尚未获批CLL/SLL适应症，且其须按周进行剂量导入的用药方式较为复杂，另在中国CLL/SLL患者中的临床疗效也尚未见公开报道。因而，开发新一代BCL-2i是当前亟待解决的问题。 乐托克拉（LP-108）是麓鹏制药自主研发的新一代强效、口服、高选择性BCL-2抑制剂。早期临床研究结果显示，在复发难治（R/R）CLL/SLL和其他恶性血液肿瘤中爬坡至800mg/天剂量仍显示良好的安全性和优异药代动力学（PK）特征（EHA 2023，摘要P635），并且在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，特别是在经BTKi治疗失败的CLL/SLL患者中观察到显著疗效。 本次麓鹏制药在EHA 2024大会上公布的是该项I期剂量递增和扩展研究（NCT04356846)中R/R CLL/SLL受试者在进一步随访后的疗效和安全性数据更新。 截至2024年2月1日，研究共入组33例R/R CLL/SLL受试者，剂量范围为20mg/天到800mg/天（其中32例受试者接受200 mg/天或更高剂量的治疗）。受试者的中位年龄为60岁（范围：34-84），中位既往治疗线数为2线（范围：1-5），其中22例受试者（66.7%）至少接受过一种BTKi治疗。 数据显示，在≥200mg/天的剂量下，有31例可评估疗效的受试者，其总体缓解率（ORR）为74.2%（23/31），其中5例（16.1%）和2例（6.4%）受试者分别达到外周血和骨髓的微小残留病灶阴性。当中位随访时间为16.5个月时（范围：4.6-33.4），无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）均尚未达到。对于既往接受过BTKi治疗的R/R CLL/SLL受试者，ORR为70%（14/20），中位随访12.5个月（范围：4.6-26）后，12个月PFS率为89.7%，大多数疾病达到缓解的受试者（85.7%，12/14）在数据截止时仍处于缓解状态。上述疗效与维奈克拉在类似人群中的历史数据[1]相当或更佳。 安全性方面，3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）主要是同类药已知的血液学毒性，且发生率与维奈克拉历史数据[1]相似或更低。值得注意的是，在每日一次快速的剂量导入模式下，也未观察到临床型肿瘤溶解综合症（TLS）。13例受试者因TRAE而暂停研究药物治疗，但只有1例受试者进行了剂量调整。没有因TRAE导致治疗终止或死亡的事件发生。 综合来看，在多线治疗后的R/R CLL/SLL患者中，尤其是在经BTKi治疗失败的人群中，乐托克拉显示出优异的疗效和安全性，并实现了快速且安全的剂量导入，解决了维奈克拉在用药上的一大痛点，有望成为best in class药物。 据悉，围绕重要靶点BCL-2和BTK蛋白开发靶向药物，并期待两者在临床治疗中能实现有效协同，是麓鹏制药在肿瘤领域的一个重要布局。伴随着前期临床数据的不断积累，麓鹏制药自主研发的新一代选择性BCL-2抑制剂乐托克拉，在用药便利性、临床疗效以及安全性上的优势日益显现，正在逐步实现药物设计的目标和填补未被满足的临床需求。在推进乐托克拉单药用于治疗R/R CLL/SLL的同时，还在探索乐托克拉联合麓鹏自主研发的新一代BTKi洛布替尼（LP-168），在恶性B细胞血液肿瘤中的应用。期待两款药物的联合使用将在CLL/SLL，MCL等适应症上打造出超越标准治疗方案的无化疗、全口服方案，为广大患者带来明确和持久的临床获益。 关于麓鹏制药 麓鹏制药由谭芬来博士和陈怡博士于2018年6月在广州共同创立。公司专注于恶性肿瘤、自身免疫性疾病和乙型病毒性肝炎等严重影响人类生命健康疾病的创新药研发，拥有世界一流的药物设计和临床开发团队，聚焦设计困难、新耐药突变或现有药物具有明显不足等靶点；重点开发与已有核心项目（BTK、Bcl-2、Bcl-xl）有强协同作用的靶点。公司研发管线超过10个项目，其中核心项目洛布替尼（Rocbrutinib, LP-168）、乐托克拉（Lacutoclax，LP-108）和LP-118具有世界一流的竞争力，目标定位全球市场，目前已在中国、美国和欧洲开展临床试验。公司成立以来持续获得国际和国内多家生物医药风投基金的投资和加持。秉承“勤奋、务实、创新、济世”的理念，麓鹏制药致力于打造一家集研发、生产和销售于一体，并具有高度创新力和高度社会责任感、总部位于大湾区的跨国医药企业。 参考文献 [1] JA Jones, et al, Lancet Oncol 2018; Vol 19, Issue 1, 65-75 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

2024年5月4日，百济神州公司在Journal of Medicinal Chemistry杂志上发表了以“Discovery of the Clinical Candidate Sonrotoclax (BGB-11417), a Highly Potent and Selective Inhibitor for Both WT and G101V Mutant Bcl-2”为题的文章，该文章介绍了细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）选择性抑制剂Sonrotoclax (BGB-11417)的发现，对WT Bcl-2和G101V突变体都有很强的体内外抑制活性。该抑制剂目前处于临床II/III期评估阶段，作为单一疗法和联合疗法使用。细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种形式，逃避细胞凋亡对肿瘤的发展和维持至关重要。B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）作为一种抗凋亡蛋白，通过抑制促凋亡蛋白来促进细胞存活。Bcl-2在淋巴恶性肿瘤和一些实体瘤的存活过程中起着主导作用，并经常在这些癌症中高表达，它通过与促凋亡蛋白的BH3结构域结合来封闭促凋亡蛋白，从而发挥其功能。因此，抑制细胞内这些蛋白-蛋白之间的相互作用是针对Bcl-2失调导致的癌细胞异常存活的一种有吸引力的策略。过去二十年，已经报道了很多Bcl-2抑制剂（图1），如S65487（2, I期）、lisaftoclax（APG-2575, 3）、lacutoclax（LP-108, 4）、AZD4320（5, II期）和APG-1252（6, II期）。百济神州公司在Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂ABT-737 (1a)及其口服生物可利用类似物ABT-263 (navitoclax, 1b)的基础上开发出了首个选择性Bcl-2（Bcl-xL-sparing）抑制剂ABT-199（venetoclax, 1c），用于治疗Bcl-2依赖性恶性肿瘤。但ABT-199（venetoclax）有限的效力无法在其他Bcl-2介导的恶性肿瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤）中产生强而持久的临床益处，而且据报道，多种复发性Bcl-2突变（如G101V）可介导长期治疗后对venetoclax的耐药。图1 选择性的Bcl-2抑制剂化合物结构设计为了合理地设计一种能更有效地抑制WT Bcl-2蛋白和G101V突变的Bcl-2抑制剂，作者分析了已报道的Bcl-2抑制剂的结合模式。这些化合物与Bcl-2的P2和P4口袋（ABT-263，图 2a）或仅与P2口袋（S55746，图 2b）结合，实现了良好的结合亲和力，而且P2口袋相对灵活，可兼容各种结构。此外，Bcl-2 G101V: venetoclax共晶体结构（PDB：6O0L）揭示了G101V突变体经venetoclax处理后获得抗性的分子基础。由于Venetoclax的氯苯分子深深插入P2口袋，当G101突变为体积更大的缬氨酸时，一个关键残基Glu152被推入P2口袋的底部，与氯苯产生立体冲突；这导致Venetoclax与Bcl-2 G101V的结合亲和力下降了约180倍。因此，作者进一步优化该化合物的分子结构，增强该化合物与Bcl-2 WT的结合亲和力，并恢复对突变体（尤其是 G101V）的抑制作用。图2 Bcl-2与(a) ABT-263（PDB ID：4LVT）和(b) S55746（PDB ID：6GL8）的晶体结构结构优化作者最初改变了Venetoclax中的哌啶连接物，以探索P2口袋的容积和灵活性，并以Bcl-2 WT为重点进行初步SAR研究。化合物7（图 3）中的长扭曲连接体双环四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶在Bcl-2 WT生化实验中具有良好的药效（IC50 = 45 nM），表明P2口袋具有较大的容积和灵活性。过去除二甲基环己烯基团以大幅缩短化合物8中的连接体，进一步证明了其灵活性，但其效力仅下降了1倍（IC50 = 105 nM）。通过改变过于僵硬或过短的双环连接体，获得化合物9a，其生物活性提高了近4倍。以此为改造方向进一步进行结构优化。图3 起始化合物7, 8, 9a的结构优化首先，作者探索了9a中的对氯苯部分对Bcl-2 WT和Bcl-xL及RS4;11和MOLT-4细胞的影响，进行了一系列的结构优化。其中，具有环丙基的化合物9s是最有效的类似物（图4A）。随后作者在9s基础上进行linker的优化，设计并合成了一系列具有不同linker的化合物（图4B）。引入了一种更坚硬的螺连接体7-氮杂螺[3.5]壬烷，生成化合物10r，其生化效力显着提高到0.049 nM，细胞效力增加到5.8 nM。S对映异构体（S-10r）的效力是相应的R对映异构体（R-10r）的∼31倍（0.039 nM vs 1.2 nM）。与Bcl-2蛋白的结合模式分析表明，S-10r的环丙基和吡咯烷基团之间的中心苯环浅结合，并与Met115的侧链形成磺酰基-π相互作用（图5），这有助于提高对Bcl-xL的选择性。S-10r的环丙基诱导P2残基形成不同的构象，包括Asp111、Phe112和Met115，从而产生额外的子口袋。这些额外的疏水相互作用有助于提高S-10r的效力。与Venetoclax相比，S-10r对Bcl-2 G101V的生化效力显著提高（1.3 nM vs 25 nM）图4 不同左侧基团的结构优化（A）和linker的优化（B）图5 （a）S-9c与Venetoclax和（b）S-10r与Venetoclax的晶体结构叠加。（c）S-10r与Bcl-2结合模式随后，作者用S-10r进一步修饰P2口袋的结合基团，以进一步提高对G101V的效力。在一系列优化的化合物中，异丙基类似物11g的效力最高（图6）。为了确定环丙基（S-10r）、异丙基（11g）和N,N-二甲氨基（11n）之间的最佳邻位取代基，作者进一步比较了它们的肝微粒体（LM）稳定性和CYP抑制曲线（表1）。其中，11g在所有评估物种中具有更均衡的LM稳定性和最低的人体CLint以及最弱的CYP2C9抑制性。最后，为了降低DDIs的风险并进一步提高WT Bcl-2和G101V突变体的效力，作者基于先导化合物11g筛选了各种右侧基团优化的化合物。反式异构体12e（也称为BGB-11417）在生化测定中显示出改进的IC50，对Bcl-2 WT和G101V的效力分别为0.019和0.34 nM。当1,4-二氧六环掺入右侧时，作者发现S对映异构体（12h）对CYP2C9没有明显的抑制作用。初步SAR研究表明，化合物12e具有最佳的生化活性和细胞效力。化合物12e与G101V突变体保持强相互作用，表面等离子体共振（SPR）测定（KD = 0.24 nM），而Venetoclax的KD值为29 nM。同时，化合物12e比其他临床Bcl-2选择性抑制剂更有效（表2）。表1 肝微粒体稳定性与CYP抑制作用的比较图6 基于S-10r进行P2口袋的结合基团优化（A）和右侧基团的优化（B）表2 化合物12e比其他临床Bcl-2选择性抑制剂更有效体外研究新型Bcl-2 抑制剂12e的药物特性12e除了不抑制各种CYP酶所表明的低DDI风险外，还在所有四种常见物种中表现出良好的体外肝微粒体稳定性，其中小鼠的CLint仍然最高。随后进一步研究了动物的药代动力学（PK）。总体而言，12e在小鼠和狗体内均表现出良好的PK曲线。由于狗的固有清除率低于小鼠（12e为28.9 vs 48.7），狗的体内清除率也远低于小鼠。因此，狗的Cmax和AUC远高于小鼠，口服的生物利用度也是如此。表3 12e与12h的类药性比较体内PD和疗效研究单剂量口服12e可显著诱导肿瘤中已裂解的caspase-3的表达，由于其出色的体外药效以及在血浆和肿瘤中可接受的暴露量（图7）。在RS4;11携带NCG小鼠体内评估了化合物12e的体内疗效（图8）。化合物12e在7.5 mg/kg的较低剂量下表现出了良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性。在治疗后21天的平均肿瘤生长抑制（TGI）值为103%，而venetoclax仅显示出中度的肿瘤生长抑制（TGI为86%）。在对venetoclax不敏感的模型中，12e的效力显著改善，并在DLBCL异种移植模型和RS4;11 Bcl-2 G101V异种移植模型中显示出显著优于venetoclax的PD和疗效。同时，12e对血液系统肿瘤，包括部分NHL有较好的疗效，并有可能克服Bcl-2 G101V突变和其他可能的突变。图7 单次口服12e、12h和venetoclax（50 mg/kg）后，在携带RS4;11异种移植肿瘤的NCG小鼠体内测定的PD/PK数据图8 口服RS4后12e、12h和venetoclax的体内异种移植物活性总结本文开发了一种高效的选择性Bcl-2抑制剂BGB-11417 (12e, sonrotoclax)，该抑制剂可与Bcl-2蛋白的P2口袋形成浅而广泛的相互作用。通过与Bcl-2的共晶体结构，初步确定了一个新的邻位上有烷基取代的苯基吡咯烷片段可以与P2口袋进行相互作用。随后对Linker进行筛选获得了刚性的螺旋连接子7-azaspiro[3.5]壬烷。然后对P2口袋结合部分及右侧基团进一步进行优化，得到化合物BGB-11417 (12e)，其对野生型Bcl-2和G101V突变体以及其他突变体的体外抑制活性均优于venetoclax，且选择性优于Bcl-xL。BGB-11417在异种移植小鼠模型中显著更高的疗效进一步证明了其对venetoclax的优越性。目前，BGB-11417已在ⅰ/ⅱ期临床试验中显示出良好的安全性，并进入ⅲ期临床试验进一步评估其单药及联合治疗CLL、NHL等血液系统恶性肿瘤患者的疗效和安全性。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00027声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓