Donidalorsen

【导语】尽管FDA经历了动荡的一年，美国FDA在2025年仍批准了46个新药。 2025年，药物开发商从FDA药品评价与研究中心（CDER）共为46个新治疗药物（therapeutic agents）获得上市批准。这一批次使滚动5年平均值略有下降，至每年48个新药（图1，表1）。批准数量仍远高于自1993年以来每年36个新药的历史平均水平。癌症仍是最常见的新药获批治疗领域（图2）：CDER新批准药物中16个（35%）用于肿瘤，高于滚动5年平均值29%。其他最活跃的领域为心脏病学（5个，11%）以及过敏与炎症性疾病（4个，9%）。药物开发商继续推进多样化的治疗模式，其中包括首个基于adnectin（黏连蛋白）的生物疗法。 今年亦是激酶抑制剂获批数量最多的一年，约占新批准小分子的三分之一。诺华（Novartis）的remibrutinib（Rhapsido）成为第100个获得FDA批准的激酶抑制剂，彰显此类药物在肿瘤学领域之外的持续拓展。邓迪大学（University of Dundee）的Philip Cohen告诉本刊：“该领域尚未走到尽头。” FDA尚未按监管认定（regulatory designation）类别公布这些新批准的细分数据。FDA生物制品评价与研究中心（CBER）批准了8个重要新产品（表2），其中包括首个来自非营利组织的基因疗法。据波士顿咨询集团（Boston Consulting Group）分析，CDER与CBER新批准产品的平均峰值销售额约为12亿美元，中位数约为6亿美元。 然而，2025年对FDA而言是动荡的一年：自唐纳德·特朗普总统任命小罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr.）执掌美国卫生与公众服务部以来，FDA人员配置与政策发生剧烈变化。今年前9个月，FDA的CDER与CBER超过18%的员工被解雇或主动离职。CDER在这一年中先后迎来五位负责人。 尽管如此，FDA仍推出了新的审批计划与路径。其启动“局长国家优先券”（Commissioner’s National Priority Voucher, CNPV）试点计划，旨在将审评时限由通常的10–12个月压缩至2个月。一些FDA员工与监督机构警告称，这项备受争议的计划存在使药物审评政治化、侵蚀监管标准的风险。FDA还提出了一条“合理机制”（plausible mechanism）路径，用于随机试验不可行的情形，包括定制化的N-of-1疗法；并宣布计划逐步取消动物毒性试验。更多变革或将来临：FDA通常要求药物开发商开展两项关键性试验方能获得产品的完全批准，但据报道，该机构正转向将默认要求改为单项关键性试验。 图1｜1993年以来的FDA新药批准。历年经FDA CDER批准的新分子实体（NME）与生物制品许可申请（BLA）数量。2025年新批准见表1；由CBER批准的产品（含疫苗与基因疗法）不计入本药物数（见表2）。癌症药物群像（The cancer crowd） 癌症继续主导着行业研发管线。尽管肿瘤药物构成了新批准的主体，但在Evaluate看来，它们仅贡献了两个有望年盈利超过20亿美元的“多重重磅炸弹”（multi-blockbuster）级药物。 最畅销的新批准产品很可能是默沙东（Merck & Co.）的pembrolizumab皮下注射制剂联合berahyaluronidase alfa（Keytruda Qlex），用于已获批pembrolizumab静脉制剂适应症的各类实体瘤。Pembrolizumab是标志性的PD1抑制剂，2014年首次获批，可“释放”免疫细胞攻击癌细胞；berahyaluronidase alfa则是一种内切糖苷酶，通过暂时分解皮下细胞外基质、改善抗体的渗透与吸收，从而便于抗体注射。数十年来，透明质酸酶一直被药物开发商用作“扩散剂”，但此次是该蛋白工程化变体首次获批，因此默沙东的这一组合计入一项新批准。预计pembrolizumab在2025年将创造约320亿美元收入，成为最畅销的肿瘤药（亦居全部药物销量第三）；Evaluate分析师预计该皮下制剂的峰值销售额将达93亿美元。 康方生物（Akeso Biopharma）的PD1阻断剂penpulimab（Penpulimab）获批，使已上市的PD1/PDL1抗体数量进一步增加。2025年还见证了两个新抗体药物偶联物（ADC）的获批——该模式由组织选择性抗体与强效细胞毒药物偶联而成。第一三共（Daiichi Sankyo）TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Datroway）获批用于内分泌治疗后的激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌；Evaluate预测该ADC峰值销售额54亿美元（含当年晚些时候在非小细胞肺癌（NSCLC）情境中获批的销售额）。吉利德（Gilead）与Immunomedics的首创TROP2靶向ADC sacituzumab govitecan（Trodelvy）于2020年首次获加速批准，现有望实现14亿美元销售额。 FDA还批准了艾伯维（AbbVie）首创的c-Met靶向ADC telisotuzumab vedotin（Emrelis）；该载荷为微管抑制剂的抗体，获批用于高c-Met蛋白过表达的非鳞状NSCLC。再生元（Regeneron）的linvoseltamab（Lynozyfic）为这一领域增添了新的双特异性T细胞衔接器（T cell engager）：它结合B细胞上的BCMA与T细胞上的CD3，驱动B细胞耗竭以治疗多发性骨髓瘤，是第三个上市的BCMA×CD3双特异性抗体、第10个双特异性T细胞衔接器。 在激酶抑制剂方面，FDA罕见地批准了“新型＋新型”组合——即两种此前均为实验性药物联用。Verastem的avutometinib联合defactinib（Avmapki Fakzynja Co-Pack）将MEK抑制剂与FAK抑制剂组合，用于KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌；其中defactinib是首个获批的FAK抑制剂（FDA此前已批准多个MEK抑制剂）。FDA将这两种新型激酶抑制剂计为1个新药。Verastem首席科学官Jonathon Pachter告诉本刊：“更多人应对‘新型＋新型’组合持开放态度。” Jazz Pharmaceuticals首创的线粒体酪蛋白水解蛋白酶P（ClpP）激活剂dordaviprone（Modeyso）获加速批准，用于携带H3K27M突变、既往治疗后疾病进展的弥漫性中线胶质瘤患者。ClpP可“咀嚼”线粒体蛋白；在该肿瘤中，其激活被认为可诱导整合应激反应、细胞凋亡，并释放可逆转H3K27M促增殖效应的代谢物。表1｜2025年CDER批准的药物 药物（商品名） 申办方 属性/机制 适应症 Datopotamab deruxtecan（Datroway）a Daiichi Sankyo 第一三共 TROP2靶向ADC；拓扑异构酶抑制剂载荷 HR阳性、HER2阴性乳腺癌 Treosulfan（Grafapex） Medexus DNA烷化剂 癌症造血干细胞移植的预处理方案 Suzetrigine（Journavx） Vertex 福泰 NaV1.8抑制剂 急性疼痛 Mirdametinib（Gomekli） SpringWorks / Merck KGaA MEK1/2激酶抑制剂 1型神经纤维瘤病 Vimseltinib（Romvimza） Deciphera / Ono CSF1R激酶抑制剂 腱鞘巨细胞瘤 Gepotidacin（Blujepa） GSK 葛兰素史克 三氮杂苊烯类细菌II型拓扑异构酶抑制剂 单纯性尿路感染 Fitusiran（Qfitlia） Genzyme / Sanofi 赛诺菲 抗凝血酶（antithrombin）靶向siRNA A型或B型血友病出血发作 Atrasentan（Vanrafia） Novartis 诺华 内皮素受体拮抗剂 原发性IgA肾病（IgAN）成人患者蛋白尿 Penpulimab（Penpulimab）a Akeso Biopharma 康方生物 PD1靶向单抗 鼻咽癌 Nipocalimab（Imaavy）a Janssen / J&J 强生 新生儿Fc受体（FcRn）靶向单抗 全身型重症肌无力 Avutometinib＋defactinib（Avmapki Fakzynja Co-Pack） Verastem MEK1抑制剂联合FAK激酶抑制剂 KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌 Telisotuzumab vedotin（Emrelis）a AbbVie 艾伯维 c-Met靶向ADC；微管抑制剂载荷 高c-Met蛋白过表达的非鳞状NSCLC Acoltremon（Tryptyr） Alcon Labs 爱尔康 TRPM8热感受器激动剂 干眼症 Clesrovimab（Enflonsia） Merck & Co. 默沙东 RSV融合蛋白靶向单抗 新生儿与婴儿RSV下呼吸道疾病预防 Taletrectinib（Ibtrozi） Nuvation ROS1激酶抑制剂 ROS1阳性NSCLC Garadacimab（Andembry） CSL Behring 活化凝血因子XII（FXIIa）靶向单抗 遗传性血管性水肿（HAE）预防 Linvoseltamab（Lynozyfic）a Regeneron 再生元 BCMA×CD3双特异性T细胞衔接器 多发性骨髓瘤 Sunvozertinib（Zegfrovy） Dizal Jiangsu 迪哲医药 EGFR激酶抑制剂 EGFR 20外显子插入突变的NSCLC Sebetralstat（Ekterly） KalVista 血浆激肽释放酶抑制剂 遗传性血管性水肿急性发作 Delgocitinib（Anzupgo） LEO Pharma 利奥制药 Janus激酶（JAK）抑制剂 手部湿疹 Sepiapterin（Sephience） PTC 苯丙氨酸羟化酶激活剂 高苯丙氨酸血症 Aceclidine（Vizz） Lenz 胆碱能激动剂 老视（presbyopia） Dordaviprone（Modeyso） Chimerix / Jazz ClpP蛋白酶激活剂 伴H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤 Zongertinib（Hernexeos） Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰 HER2激酶抑制剂 HER2激活突变的非鳞状NSCLC Brensocatib（Brinsupri） Insmed DPP1抑制剂 非囊性纤维化支气管扩张症 Donidalorsen（Dawnzera） Ionis 爱奥尼斯 前激肽释放酶（prekallikrein）靶向反义寡核苷酸（ASO） 遗传性血管性水肿预防 Rilzabrutinib（Wayrilz） Genzyme / Sanofi 赛诺菲 BTK激酶抑制剂 免疫性血小板减少症 Pembrolizumab＋berahyaluronidase alfa（Keytruda Qlex）a Merck & Co. 默沙东 PD1靶向单抗＋用于实现皮下递送的内切糖苷酶 已获批pembrolizumab静脉制剂的实体瘤 Elamipretide（Forzinity） Stealth 线粒体心磷脂结合剂 Barth综合征肌力改善 Imlunestrant（Inluriyo） Eli Lilly 礼来 选择性雌激素受体降解剂（SERD） ER阳性、HER2阴性、ESR1突变乳腺癌 Paltusotine（Palsonify） Crinetics 生长抑素受体激动剂 肢端肥大症 Remibrutinib（Rhapsido） Novartis 诺华 BTK激酶抑制剂 自发性（慢性）荨麻疹 Nerandomilast（Jascayd） Boehringer Ingelheim 勃林格殷格翰 PDE4抑制剂 特发性肺纤维化（IPF） Elinzanetant（Lynkuet） Bayer Healthcare 拜耳 NK1与NK3受体拮抗剂 更年期血管舒缩症状 Doxecitine＋doxribtimine（Kygevvi） UCB 优时比 嘧啶核苷类 胸苷激酶2（TK2）缺乏症 Ziftomenib（Komzifti） Kura Menin抑制剂 伴易感NPM1突变的急性髓系白血病（AML） Plozasiran（Redemplo） Arrowhead ApoC-III靶向siRNA 家族性乳糜微粒血症综合征的甘油三酯控制 Sevabertinib（Hyrnuo） Bayer Healthcare 拜耳 HER2激酶抑制剂 HER2激活突变的非鳞状NSCLC Sibeprenlimab（Voyxact）a Otsuka 大冢 APRIL靶向单抗 原发性IgA肾病蛋白尿 Lerodalcibep（Lerochol）a LIB Therapeutics PCSK9靶向adnectin 高胆固醇血症的LDL-C降低 Etripamil（Cardamyst） Milestone 钙通道阻滞剂 阵发性室上性心动过速 Zoliflodacin（Nuzolvence） Entasis / Innoviva 螺吡啶三酮类细菌II型拓扑异构酶抑制剂 淋病奈瑟菌所致泌尿生殖道淋病 Depemokimab（Exdensur）a GSK 葛兰素史克 IL-5靶向单抗 重度哮喘（嗜酸粒细胞表型） Aficamten（Myqorzo） Cytokinetics 心肌肌球蛋白抑制剂 梗阻性肥厚型心肌病 Narsoplimab（Yartemlea）a,b Omeros MASP2靶向单抗 造血干细胞移植相关血栓性微血管病 Tradipitant（Nereus）b Vanda NK1受体拮抗剂 晕动病（运动）诱发呕吐 a生物制品批准。b在《自然综述：药物发现》付印时，FDA尚未将这些批准纳入其批准数据集。ADC：抗体药物偶联物；AML：急性髓系白血病；ASO：反义寡核苷酸；BCMA：B细胞成熟抗原；ClpP：酪蛋白水解蛋白酶P；DPP1：二肽基肽酶1；EGFR：表皮生长因子受体；ER：雌激素受体；HER2：人表皮生长因子受体2；HR：激素受体；IgAN：免疫球蛋白A肾病；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；mAb：单克隆抗体；MASP2：甘露糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2；NSCLC：非小细胞肺癌；RSV：呼吸道合胞病毒；siRNA：小干扰RNA。 图2｜按治疗领域划分的CDER批准。跨多个疾病领域的适应症仅归入一个领域，依据为其上市许可申请由FDA哪个办公室/审评部门审评。首创药物，瞄准重大未满足需求（First-in-class, with big unmet needs） 非肿瘤领域的CDER批准同样增加了两个具备首创机制、面向全新疾病适应症的重磅炸弹级“种子选手”。其中，Insmed的brensocatib（Brinsupri）是首个上市的DPP1抑制剂，用于非囊性纤维化支气管扩张症，展示了中性粒细胞靶向药物在炎症性肺病中的潜力。支气管扩张症是一种慢性肺部疾病，表现为黏液分泌过多、持续性咳嗽和气道扩张；美国约有35万–50万患者，在获批前唯一的治疗选择是促进黏液清除的物理疗法以及治疗相关呼吸道感染的抗生素。该疾病与过度活跃的中性粒细胞有关——中性粒细胞是先天免疫细胞，可释放称为中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）的抗菌肽以杀灭入侵病原体。DPP1抑制剂brensocatib可减弱NSP的产生，在解除这些炎症蛋白酶“武装”的同时，保留中性粒细胞的其他效应功能。参与brensocatib临床试验的纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）肺科医师Doreen Addrizzo-Harris告诉本刊：“这是一个充满希望的时刻——能够告诉患者，地平线上将出现真正可能帮到他们的东西。”分析师预测该药峰值销售额可达63亿美元（前提是能在其他中性粒细胞介导疾病中再获批准）；然而12月，由于该药未能减轻鼻腔炎症，公司已终止其在慢性鼻窦炎中的开发。 福泰制药（Vertex）的NaV1.8钠通道抑制剂suzetrigine（Journavx）为急性疼痛提供了亟需的非阿片类镇痛选择。自2000年代以来，药物开发商一直致力于抑制NaV钠通道——当时研究发现，该通道的功能获得性突变可致人类持续性疼痛，而功能缺失性突变则可阻断疼痛感知。NaV1.7抑制剂在临床开发中令人失望，但Vertex仍坚持推进相关的NaV1.8通道。福泰研究高级副总裁Paul Negulescu告诉本刊：“这是首个专门设计为‘只影响疼痛’的药物。Suzetrigine是起点，但不是终点——它是这一新类药物迈出的精彩第一步。”分析师预测该药峰值销售额37亿美元，理由是对非成瘾性镇痛药的需求，以及其在慢性疼痛适应症中更广阔的拓展空间。但也存在逆风：suzetrigine是基于在某些术后急性疼痛中不劣于“对乙酰氨基酚＋阿片”复方而获得批准，但其在其他急性疼痛情境中的可比性仍不明确；其价格亦远高于已有数十年历史、可获仿制药的同类药物；且该药在慢性疼痛中的疗效尚待验证。Suzetrigine在痛性糖尿病周围神经病变中的III期研究仍在进行，但该药在腰骶神经根痛（lumbosacral radiculopathy）试验中遭遇失败。此后，Vertex终止了后续NaV1.8抑制剂VX-993治疗急性疼痛的开发——该药在当年晚些时候的II期试验中失败。 图3｜按治疗模式（modality）划分的CDER批准。小分子（含长度≤40个氨基酸的肽）与寡核苷酸按新分子实体（NME）获批；蛋白类候选药物则经生物制品许可申请（BLA）获批。左大类：小分子31个（含肽1个、激酶抑制剂10个、其他小分子20个）；寡核苷酸3个（siRNA 2个、反义1个）；蛋白类12个（单抗7个、ADC 2个、双特异性抗体1个、酶1个、adnectin 1个）。成熟靶点，开拓新适应症（Proven targets, new indications） 激酶抑制剂继续在炎症与免疫疾病领域攻城略地，其中以BTK抑制剂为先导。BTK抑制剂最初凭借清除恶性B细胞的能力获批用于血液肿瘤，但亦可用于调控这些免疫细胞的活性。今年，赛诺菲（Sanofi）的rilzabrutinib（Wayrilz）首次获批用于免疫性血小板减少症（一种自身免疫性血液病）；诺华的remibrutinib（Rhapsido）获批用于慢性自发性荨麻疹（慢性荨麻疹）。分析师预测remibrutinib峰值销售额21亿美元——该药目前仍在针对多发性硬化、重症肌无力、化脓性汗腺炎和食物过敏进行临床开发；并预计赛诺菲rilzabrutinib峰值销售额为9亿美元。相比之下，FDA拒绝了赛诺菲BTK抑制剂tolebrutinib用于治疗多发性硬化的申请。 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的nerandomilast（Jascayd）成为首个获批用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的PDE4抑制剂。具有抗炎与免疫调节作用的PDE4抑制剂此前已获批用于其他适应症（包括慢性阻塞性肺病和银屑病）；勃林格殷格翰如今再添IPF这一适应症——IPF是一种影响全球多达360万人的慢性致死性肺病。Nerandomilast优先抑制PDE4B家族成员，以削弱肺部促纤维化过程与炎症。这是10多年来首个上市的IPF新药，此前为2014年FDA批准的勃林格殷格翰多激酶抑制剂nintedanib（Ofev）与抗纤维化药pirfenidone（Esbriet，现由Legacy销售）。一种新模式（A new modality） LIB Therapeutics凭借阻断PCSK9的lerodalcibep，拿下首个adnectin类疗法的批准。Adnectin是以III型纤连蛋白结构域（fibronectin type III domain）构建的生物制剂——该类支架蛋白可促进细胞间相互作用并能结合多种配体。数十年来，研究者一直认为adnectin可充当“抗体模拟物”：对细胞外及细胞表面靶点具有极高选择性，且结构比传统单克隆抗体更小、更简单、更稳定。LIB采用该技术开发了最新的PCSK9阻断剂——PCSK9是已获充分验证的降脂靶点；PCSK9靶向抗体已上市10年，但其市场渗透未及当初厚望，部分原因在于抗体成本，以及与口服仿制药降脂药相比皮下给药不便。LIB希望其lerodalcibep——可自行给药、每月一次皮下注射、室温稳定性延长——能凭便利性取胜。然而，口服小分子PCSK9抑制剂或很快到来：预计默沙东将于4月将其每日一次的enlicitide提交FDA；FDA已授予该药CNPV，有望获快速审评。公司表示，如获批，计划让该药“作为美国民众负担得起的选择而广泛可及”。疾病领域“扎堆”获批（Cluster analysis） 与此同时，遗传性血管性水肿（HAE）患者新添三种药物。HAE是一种罕见的遗传性肿胀疾病，由C1抑制剂（一种调控多种丝氨酸蛋白酶活性的蛋白）缺乏或功能障碍所致；C1抑制剂缺失导致补体蛋白酶、血浆激肽释放酶以及凝血蛋白酶因子XIa、XIIa和XIIf活性升高。CSL Behring新获批的预防性抗体garadacimab（Andembry）靶向活化凝血因子XII以预防疾病发作；Ionis的反义寡核苷酸donidalorsen（Dawnzera）靶向前激肽释放酶，同样用于预防发作；相比之下，KalVista的小分子血浆激肽释放酶抑制剂sebetralstat（Ekterly）获批用于急性发作的治疗。不过，这些新药踏入的是一个拥挤的HAE市场，正与作用于病理级联不同节点的既有预防及急性治疗药物同台竞争。 有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者也获得两种新疗法。IgAN是一种免疫介导的肾脏疾病，含IgA的免疫复合物在肾脏沉积，导致肾功能进行性丧失并可致肾衰竭。大冢（Otsuka）的sibeprenlimab（Voyxact）是该病首个首创APRIL靶向抗体，通过削弱IgA生成来减少患者蛋白尿；诺华新获批的atrasentan（Vanrafia）为内皮素受体拮抗剂，可降低肾小球压力与炎症。Vera Therapeutics抑制BLyS与APRIL的融合蛋白atacicept亦正在接受FDA对IgAN的审评，决定预计近期作出。非营利组织的基因疗法（Non-profit gene therapy） CBER继续积累更多基因疗法批准，其中包括非营利组织获得的首次批准——Fondazione Telethon ETS的etuvetidigene autotemcel（Waskyra）获批用于治疗Wiskott–Aldrich综合征（WAS）。WAS是一种由WAS基因突变导致血小板形成异常的罕见遗传病；etuvetidigene autotemcel为体外基因疗法，用慢病毒载体将WAS基因序列导入患者来源的造血干细胞，恢复血小板功能。该基因疗法源于2010年非营利机构Fondazione Telethon、圣拉斐尔·泰雷通基因疗法研究所（San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy）与GSK的合作，并显示出持久疗效。当GSK在基因疗法商业化上遇挫时，将实验性etuvetidigene autotemcel授权给Orchard Therapeutics；Orchard又于2022年将其授权给Fondazione Telethon。Fondazione Telethon将与非营利生物技术机构Orphan Therapeutics Accelerator合作，为美国患者提供该基因疗法；双方预计每年在美国用该疗法治疗的患者不足10人，定价谈判仍在进行。基因疗法界正密切关注这一非营利模式将如何演进。曾助力引导该基因疗法走向申报的圣拉斐尔·泰雷通基因疗法研究所临床研究副主任Alessandro Aiuti告诉本刊：“作为学术科学家，我得承认，我低估了把一种药物递交上市并维持在市的负担。” FDA还批准了Abeona Therapeutics的prademagene zamikeracel（Zevaskyn）——首个基于细胞片（cell-sheet）的基因疗法，用于一种严重皮肤病。该药由患者活检取出的皮肤细胞经体外转导携带编码VII型胶原（COL7A1）的基因后，培养成信用卡大小的细胞片，再移植到伤口上；获批用于治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。DEB是由编码VII型胶原的基因突变引起的罕见遗传性皮肤病，患者皮肤脆弱、易撕裂起疱。2023年，FDA已批准Krystal Biotech可外用、可重复给药的VII型胶原基因疗法beremagene geperpavec（Vyjuvek），可加速DEB患者伤口愈合。 Precigen的zopapogene imadenovec（Papzimeos）是首个用于治疗罕见病毒性疾病——复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）——的免疫疗法。RRP由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起，导致气道内非癌性增生；zopapogene imadenovec由装载HPV 6与HPV 11蛋白选定区域基因的非复制型大猩猩腺病毒载体构成，可触发抗HPV的T细胞反应以清除增生。CBER还向两种新的COVID-19疫苗授予完全批准，其中Moderna的mNexspike为下一代mRNA疫苗：与公司早期Spikevax相比，每剂mRNA用量仅为其五分之一，且仅编码刺突蛋白的部分区域；分析师预测其销售额将超过32亿美元。表2｜2025年CBER选定批准 生物制品（商品名） 申办方 属性/机制 适应症 Penmenvy（脑膜炎球菌疫苗） GSK 葛兰素史克 A、B、C、W、Y群脑膜炎球菌疫苗 针对脑膜炎奈瑟菌A、B、C、W、Y血清群的主动免疫 Vimkunya（基孔肯雅疫苗） Bavarian Nordic 重组基孔肯雅疫苗 预防由基孔肯雅病毒引起的疾病 Revakinagenetaroretcel（Encelto） Neurotech 同种异体封装细胞基因疗法；经修饰表达rhCNTF的视网膜色素上皮细胞 特发性黄斑毛细血管扩张症2型 Prademagene zamikeracel（Zevaskyn） Abeona 自体细胞片基因疗法；以逆转录病毒载体修饰患者皮肤细胞以表达COL7A1 隐性营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）伤口 Nuvaxovid（COVID-19疫苗） Novavax 含佐剂COVID-19疫苗 预防COVID-19的主动免疫 mNexspike（COVID-19疫苗） Moderna mRNA COVID-19疫苗 预防COVID-19的主动免疫 Zopapogene imadenovec（Papzimeos） Precigen 免疫疗法；编码HPV 6与HPV 11蛋白选定区域的非复制型大猩猩腺病毒载体 复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP） Etuvetidigene autotemcel（Waskyra） Fondazione Telethon ETS 自体造血干细胞基因疗法；慢病毒载体携带WAS转基因 Wiskott–Aldrich综合征 HPV：人乳头瘤病毒。拒绝信走向透明（Rejection letter transparency） 在FDA的另一项政策变化中，该机构开始公布经部分涂黑的拒签药物“完整回复函”（complete response letters, CRL）。截至12月31日，其列出了2025年被拒的43项申请，涵盖新药（表3）、补充申请、仿制药以及递交至CDER或CBER的生物类似药。Scholar Rock就其抗promyostatin（抑肌素）抗体apitegromab收到CRL——该“增肌”抗体由其开发用于脊髓性肌萎缩症（SMA），此次被拒缘于第三方灌装–完成（fill–finish）设施的问题；公司计划在制造问题解决后重新递交。再生元就其odronextamab（用于滤泡性淋巴瘤的CD20×CD3双特异性抗体）第二次收到CRL，此次拒绝同样部分源于同一家灌装–完成设施的问题。 Stealth Bio于5月就其elamipretide（治疗Barth综合征的线粒体心磷脂结合剂）收到CRL；FDA当时表示，所递交申报资料未显示足以支持完全批准或加速批准的有效性证据。数月后，Stealth基于另一替代终点重新递交新申报资料，最终获批。FDA还拒绝了Replimune的vusolimogene oderparepvec——它本可成为自2015年安进（Amgen）talimogene laherparepvec（Imlygic）获批以来首个上市的全新溶瘤病毒。vusolimogene oderparepvec联合PD1阻断剂nivolumab治疗黑色素瘤的试验显示，缓解率数值上高于历史对照；但FDA的CRL指出，该试验患者群体的异质性使这些结果无法解读，且试验未将治疗性病毒的效应与PD1阻断剂的效应相分离。Replimune此后已重新递交vusolimogene oderparepvec的上市申请，决定预计近期作出。表3｜2025年选定被拒药物 药物 申办方 属性/机制 适应症 Tabelecleucel Atara 同种异体抗EBV感染细胞的T细胞疗法 EBV阳性移植后淋巴增生性疾病 Bentracimab SFJ 替格瑞洛（ticagrelor）靶向单抗 抗凝逆转 Elamipretidea Stealth 线粒体心磷脂结合剂 Barth综合征 Rebisufligene etisparvovec Ultragenyx 体内基因疗法；AAV9载体携带SGSH转基因 A型Sanfilippo综合征 Vusolimogene oderparepvec Replimune 溶瘤病毒；基因工程改造的HSV-1 黑色素瘤 Odronextamab Regeneron 再生元 CD20×CD3双特异性抗体 滤泡性淋巴瘤 Vatiquinone PTC 15-脂氧合酶抑制剂 弗里德赖希共济失调 Apitegromab Scholar Rock Promyostatin（抑肌素）靶向单抗 脊髓性肌萎缩症 Troriluzole Biohaven 谷氨酸调节剂 脊髓小脑性共济失调 Tolebrutinib Sanofi 赛诺菲 BTK抑制剂 多发性硬化 Relacorilant Corcept 糖皮质激素受体拮抗剂 库欣综合征 a当年晚些时候获批。EBV：EB病毒；mAb：单克隆抗体。新的一年（A new year） 多个新药有望在2026年获得首次批准（表4）。Arvinas与辉瑞（Pfizer）的雌激素受体（ER）靶向药物vepdegestrant，可能成为首个获得FDA批准的靶向蛋白降解剂（targeted-protein degrader）。FDA已批准多个选择性雌激素受体降解剂（SERD）——它们通过诱导ER构象改变驱动其降解；vepdegestrant则是一种“双臂”小分子PROTAC：一臂结合受体，另一臂结合蛋白酶体机器的一个组分以诱导降解。然而，该药在试验中始终难以与已获批及在研SERD形成差异化，Arvinas与辉瑞正寻求将这一“首创模态”药物对外授权（out-license）。但若获批，vepdegestrant仍将验证靶向降解剂路线；开发商预期该模态及相关的分子胶（molecular glue）降解剂，有望解锁原本“不可成药”的靶点。 Denali Therapeutics预计其tividenofusp alfa将获得批准——这是一种用于亨特综合征（Hunter syndrome）的酶替代疗法。武田（Takeda）的idursulfase（Elaprase，艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）酶替代疗法）自2006年起获批用于该病，但其入脑能力差，无法改善疾病相关神经系统症状；tividenofusp alfa由IDS蛋白与可结合转铁蛋白受体的Fc片段融合而成，可将生物制剂“摆渡”入中枢神经系统。Regenxbio亦可能凭其clemidsogene lanparvovec获批——这是一种直接注射入中枢神经系统的基因疗法，用于亨特综合征。表4｜2026年值得关注的选定批准 药物 申办方 属性/机制 适应症 预计时点 Clemidsogene lanparvovec Regenxbio 基因疗法，AAV9载体携带IDS转基因 亨特综合征 2月 Orforgliprona Eli Lilly 礼来 小分子口服GLP-1受体激动剂 肥胖 3月？ Tividenofusp alfa Denali 酶替代疗法：IDS融合至血脑屏障（BBB）穿梭体 亨特综合征 4月 Vusolimogene oderparepvecb Replimune 溶瘤病毒 癌症 4月 Vepdegestrant Arvinas / Pfizer 雌激素受体降解型PROTAC 癌症 6月 Enlicitidea Merck & Co. 默沙东 小分子口服PCSK9抑制剂 降脂 2026年上半年？ Camizestrantb AstraZeneca 阿斯利康 选择性雌激素受体降解剂 癌症 2026年上半年 Gedatolisibb Celcuity 双靶点pan-PI3K与mTOR1/2抑制剂 癌症 2026年 Ataciceptb Vera Therapeutics TACI-Fc融合蛋白，抑制BLyS与APRIL IgA肾病 2026年 Denecimig Novo Nordisk 诺和诺德 因子IXa×因子X双特异性抗体 A型血友病 2026年 CagriSema Novo Nordisk 诺和诺德 GLP-1与胰淀素（amylin）类似物 体重管理 2026年 a新启动的“局长国家优先券”（CNPV）获得者。b突破性疗法（breakthrough）认定获得者。AAV：腺相关病毒；BBB：血脑屏障。 编译说明：原文发表于Nature Reviews Drug Discovery. 2026, 25, 81-87. DOI: 10.1038/d41573-026-00001-z。  ✦  关于我们 江苏百奥信康医药科技有限公司是一家以新药研发驱动制药全产业链发展的高科技创新型医药企业，也是国家高新技术企业、江苏省专精特新企业。百奥信康聚焦改良型新药，已构建纳米胶束、人工智能及转录组大数据两大核心技术平台。百奥信康以研发自我持有的改良型新药为主业，同时为国内外客户提供改良型新药研发服务。 百奥信康致力于做中国最成功的改良型新药！ 版权及免责声明 「百奥信康」公众号推送的内容来源于原创或根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构如需转载，请完整注明：（1）本文转载自百奥信康公众号（ID: BioScenePharma）；（2）作者栏请填写：百奥信康；（3）插入百奥信康公众号链接。 本公众号的目的在于分享行业相关知识、传递最新医药资讯。如有侵权，请在留言栏及时告知，我们将及时删除相关信息。本公众号推送的文章中的观点不代表百奥信康的立场，也不是治疗方案的推荐。如需获得诊断或治疗方面的指导，请前往正规医院就诊。

IDC2026圆满落幕，会后报告详情请点击图片👆IDC2027论坛合作请联系：李欣欣 177 0186 0390 一款药上市 9 年卖出 100 亿美元，另一款获批 8 年黯然退市——这就是小核酸行业 28 年的真实底色。到底有多少款真正批下来了？本号把截至 2026 年 10 月 11 日全球主要监管机构批准上市的序列明确小核酸药物逐一核实了一遍：28 年累计 24 款——8 款 siRNA、14 款 ASO（含 4 款 PMO）、2 款适配体。其中 3 款整体退市或撤市，1 款退出最大市场北美，其余 20 款在售，年销 10 亿美元以上的有 3 款。这是"产品档案"系列的底图，建议收藏，之后每期拆一款。 资料核对截至 2026 年 10 月 11 日；按公司公告、监管文件与公开报道整理。01｜先把口径说清楚（1998-2026） 发生了什么 统计口径如下：地域上以 FDA、EMA 等主要监管机构的首次批准为准，同一药物在多地的后续批准在条目内说明；类型上收录序列明确的合成寡核苷酸药物，即 siRNA、ASO（gapmer 与全修饰 2'-MOE、PMO）和适配体；时间截至 2026 年 10 月 11 日；已退市、撤市的药物一并计入，并在第 06 节单列。 不计入的边界同样重要：mRNA 药物与疫苗不属于"小核酸"；defibrotide（Defitelio）是猪源 DNA 酶解得到的混合物、没有确定序列，不计入；为单一患者定制的 milasen 等个体化 ASO 未走完整注册流程，不计入；仍在临床阶段的候选药（pelacarsen、zilebesiran、nucresiran 等）一律不进名单——研究结果不等于已获批。 时间轴上的分布很不均匀：1998-2015 年的 17 年里只有 3 款获批（Vitravene、Macugen、Kynamro），且三款后来全部退市；2016-2026 年的十年里密集获批 21 款，其中 2023 年一年 4 款、2025 年 3 款、2026 年已有 1 款新药加 1 项重大适应症扩展。 为什么值得关注 "24 款"本身就是行业成熟度的标尺：从第一款到第十款用了 21 年（1998-2019），从第十款到第二十四款只用了 7 年。但名单同时提醒：获批不等于商业成功，这一点留到最后的观察里展开。02｜siRNA 篇：8 款，从 LNP 到 GalNAc（2018-2026） 发生了什么 Onpattro（patisiran，Alnylam）：2018 年 8 月 10 日 FDA 获批，hATTR 多发性神经病。全球第一款 siRNA 药物，脂质纳米颗粒（LNP）静脉输注、每 3 周 1 次；2025 年净销售 1.73 亿美元，已基本被自家 Amvuttra 迭代。 Givlaari（givosiran，Alnylam）：2019 年 11 月 20 日 FDA 获批，急性肝性卟啉症。第一款 GalNAc 偶联 siRNA，每月 1 针皮下注射；ENVISION 三期中卟啉发作率较安慰剂下降约 74%；2025 年净销售 3.08 亿美元。 Oxlumo（lumasiran，Alnylam）：2020 年 11 月 FDA 获批，原发性高草酸尿症 1 型，每月皮下给药；2025 年净销售 1.91 亿美元。 Leqvio（inclisiran，Alnylam 发现、诺华销售）：欧盟 2020 年 12 月、美国 2021 年 12 月 22 日获批，高胆固醇血症——第一款进入大众慢病领域的 siRNA，维持期每年仅 2 针；ORION 三期系列（3,457 人）中 LDL-C 较安慰剂最多下降 52%；2025 年全球销售 11.98 亿美元（诺华口径，同比 +57%），是首款年销突破 10 亿美元的 siRNA。 Amvuttra（vutrisiran，Alnylam）：2022 年 6 月 FDA 获批，hATTR 多发性神经病，2025 年 3 月扩展至 ATTR 心肌病；每 3 个月 1 针皮下注射；2025 年净销售 23.14 亿美元，为当前全球销售额最高的 siRNA 药物。 Rivfloza（nedosiran，Dicerna 研发、诺和诺德销售）：2023 年 9 月 29 日 FDA 获批，原发性高草酸尿症 1 型，每月 1 针；名单里唯一非 Alnylam、非 Arrowhead 出身的 siRNA。 Qfitlia（fitusiran，Alnylam 发现、赛诺菲销售）：2025 年 3 月 28 日 FDA 获批，12 岁及以上 A/B 型血友病的出血预防；通过降低抗凝血酶重建凝血平衡，标准方案每月 1 次皮下注射、经抗凝血酶水平指导优化后可少至每 2 月 1 次（最少 6 针/年），是 RNAi 首次进入出血疾病领域。 Redemplo（plozasiran，Arrowhead）：2025 年 11 月 18 日 FDA 获批，家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），每 3 个月 1 针；PALISADE 三期中甘油三酯中位数下降 80%（安慰剂组为 17%）；2026 年 1 月 6 日在中国获批（商品名瑞达普，赛诺菲持有大中华区权益），2026 年 6 月在欧盟获批——Arrowhead 由此成为 Alnylam 之后第二家自营 siRNA 上市的公司。 为什么值得关注 8 款 siRNA 的递送路线刚好是一部技术演化史：第一款靠 LNP 静脉输注，后 7 款全部改为 GalNAc 偶联皮下注射；给药频率从每 3 周 1 次输注，走到每年 2 针。这条"依从性曲线"是 siRNA 商业化的生命线。 多解释一句原理：LNP 把 siRNA 包进纳米颗粒、经静脉送到肝脏，代价是输注反应风险与复杂的术前用药；GalNAc 则像一张"肝细胞门牌"——三触角糖配体与肝细胞表面高表达的 ASGPR 受体结合，把药物直接拽进肝细胞，注射一针即可。代价同样明确：它几乎只认肝脏，肝外组织至今是整个行业的硬骨头。03｜ASO 篇（上）：10 款 gapmer 与 2'-MOE（1998-2026） 发生了什么 Vitravene（fomivirsen，Isis/诺华）：1998 年 8 月 26 日 FDA 获批，艾滋病患者的 CMV 视网膜炎——全球第一款上市的反义药物，玻璃体内注射。高效抗逆转录病毒疗法普及后，CMV 视网膜炎患者骤减，该药在欧盟（2002）与美国（2006）先后退市。 Kynamro（mipomersen，Ionis/Genzyme）：2013 年 1 月 29 日 FDA 获批，纯合子家族性高胆固醇血症；黑框警告肝毒性，注射部位反应高发；2019 年 FDA 正式撤销其上市批准，此前产品已停止销售。 Spinraza（nusinersen，Ionis 发现、渤健销售）：2016 年 12 月 23 日 FDA 获批，脊髓性肌萎缩症（SMA）；全修饰 2'-MOE 骨架、鞘内注射。2019 年销售峰值 20.97 亿美元，上市以来全球累计销售超百亿美元，是迄今商业化最成功的小核酸药物。 Tegsedi（inotersen，Ionis）：2018 年 10 月 5 日 FDA 获批，hATTR 多发性神经病，每周皮下 1 针；黑框警告血小板减少与肾小球肾炎。2024 年 10 月加拿大停售，其后北美整体终止销售；欧洲（Sobi 分销）与拉美（PTC Therapeutics）仍在售。 Waylivra（volanesorsen，Ionis）：2019 年 5 月 3 日获欧盟有条件批准，FCS；APPROACH 三期中甘油三酯平均下降 77%，但需定期监测血小板；至今经 Sobi 在欧洲销售。 Qalsody（tofersen，Ionis 发现、渤健销售）：2023 年 4 月 FDA 加速批准，SOD1 突变渐冻症——第一款针对遗传性渐冻症致病基因的药物。 Wainua（eplontersen，Ionis/阿斯利康）：2023 年 12 月 FDA 获批，ATTRv 多发性神经病，每月 1 针；2026 年 7 月 9 日，其 ATTR 心肌病三期 CARDIO-TTRansform（1,432 人）未达心血管死亡与复发性心血管事件复合主要终点，心肌病拓展受挫，神经病适应症保留。 Tryngolza（olezarsen，Ionis）：2024 年 12 月 FDA 获批，FCS——Ionis 第一款完全自营销售的药物；2026 年 6 月 24 日适应症扩展至重度高甘油三酯血症（sHTG），从罕见病走向大得多的患者人群；2025 年 9 月在欧盟获批。 Dawnzera（donidalorsen，Ionis）：2025 年 8 月 21 日 FDA 获批，12 岁及以上遗传性血管性水肿的发作预防；关键研究 OASIS-HAE 三期中每 4 周方案治疗组平均月发作 0.44 次、安慰剂 2.26 次，月发作率较安慰剂下降 81%。 Zanvastro（zilganersen，Ionis）：2026 年 9 月 3 日 FDA 获批，亚历山大病（儿童及成人）——该病的首款疾病修饰治疗，鞘内注射、每 12 周 1 次；关键研究中 50 mg 剂量组 10 米步行测试较对照差异 33.3%，获批同时获得一张罕见儿科疾病优先审评券。 为什么值得关注 本节 10 款全部出自 Ionis（或其前身 Isis）——这一节的另一个名字其实就是"Ionis 产品线"。28 年里一家公司撑起了整张 ASO 获批名单，其中既有一款药救一家公司的 Spinraza，也有获批即落幕的 Vitravene 与 Kynamro。04｜ASO 篇（下）：4 款 PMO，全部指向 DMD（2016-2021） 发生了什么 Exondys 51（eteplirsen，Sarepta）：2016 年 9 月 19 日 FDA 加速批准，DMD 外显子 51 跳跃；静脉给药、每周 1 次。 Vyondys 53（golodirsen，Sarepta）：2019 年 12 月 12 日 FDA 获批，外显子 53 跳跃。 Viltepso（viltolarsen，日本新药/NS Pharma）：2020 年 3 月在日本率先获批，2020 年 8 月 12 日获 FDA 批准，外显子 53 跳跃。 Amondys 45（casimersen，Sarepta）：2021 年 2 月 25 日 FDA 获批，外显子 45 跳跃。 四款均在售。它们共用同一逻辑：中性骨架的 PMO 单链与 dystrophin pre-mRNA 的特定位点结合，诱导外显子跳跃、读出缩短但仍有功能的抗肌萎缩蛋白。外显子 51、53、45 三档各自对应一类突变人群，每一档都是按基因型分层的小人群。 为什么值得关注 PMO 是四类里唯一不用磷硫酰骨架的类型，免疫刺激低，但裸链的组织渗透有限——这正是抗体偶联寡核苷酸（AOC）等新一代递送路线试图解决的问题，也是这个"老类型"至今没有出过第二款爆款的原因。05｜适配体篇：2 款，以及"算不算"的边界 发生了什么 Macugen（pegaptanib，Eyetech）：2004 年 12 月 17 日 FDA 获批，湿性年龄相关性黄斑变性——历史上第一款获批的适配体药物，玻璃体内注射、拮抗 VEGF；抗 VEGF 抗体类药物上市后被全面替代，现已退市。 Izervay（avacincaptad pegol，Iveric Bio/安斯泰来）：2023 年 8 月 4 日 FDA 获批，干性 AMD 继发地图样萎缩；抑制补体 C5。上市后持续放量：2025 年 2 月 FDA 批准解除其用药时长限制，截至 2024 年底美国累计销售已超 21 万瓶。 适配体是化学合成的短单链核酸，靠三维折叠直接结合蛋白质靶点而不作用于 mRNA，机制上更接近"核酸形式的抗体"。本文将其计入小核酸药物并明确标注；若按"必须靶向 RNA"的严格口径，则应剔除——两种口径在文献中并存，取哪种都不算错，关键是像这样写明白。 为什么值得关注 适配体赛道 22 年只跑出 2 款，且全部在眼科。核酸的体内稳定性与组织递送难题，在这条支线上至今没有完全解开。06｜退市与撤市：4 个反面案例 发生了什么 整体退市或撤市 3 款：Vitravene，不是药不行，是适应症人群被抗逆转录病毒疗法"治没了"；Kynamro，安全性窗口太窄叠加商业失败；Macugen，被更优竞品替代。区域撤市 1 款：Tegsedi，2024 年 10 月起退出北美市场，欧洲与拉美继续销售。 为什么值得关注 四个案例没有一个是"小核酸机制无效"：分别死于市场消失、毒性窗口、竞品迭代和自家迭代。技术平台的存续能力，与单款产品的生死，是两回事。07｜本号观察 第一，获批在加速，但门槛没有降低。2023 年 4 款、2025 年 3 款、2026 年尚未过完已添 1 款新药和 1 项重大扩展，节奏明显变快。可就在 2026 年 9 月 4 日，诺华与 Ionis 的 pelacarsen 在 8,323 人的 Lp(a)HORIZON 三期中未达心血管主要终点——Lp(a) 降低了，不等于心血管事件减少了。大病种拓展依然要靠硬终点说话。 第二，两张化学骨架撑起整张名单。Ionis 出身 10 款 ASO，Alnylam 发现 6 款 siRNA，合计 16/24，两家平台公司贡献了三分之二的获批药。行业常说"平台为王"，这张名单就是证据；反过来，剩下的 8 款来自 Sarepta、日本新药、Arrowhead、Dicerna、Eyetech 等公司，说明骨架专利之外仍有空间。 第三，销售极度头部化。24 款药物里，年销 10 亿美元以上的只有三款：Spinraza（峰值年份 20.97 亿）、Amvuttra（2025 年 23.14 亿）、Leqvio（2025 年 11.98 亿）；而"全球第一款 siRNA"Onpattro 2025 年只剩 1.73 亿美元，Oxlumo 1.91 亿。"第一款"的桂冠与商业赢家，从不划等号——这也是我们下一期单独拆它的原因。 这张名单还是一张"地基图"：后续"产品档案"系列会按款拆解——每款的临床证据、定价与支付谈判、被谁替代、又替代了谁。24 个名字，就是 24 个可以讲很久的故事。 文章来源：三味随笔杂谈 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IDC2026圆满落幕，会后报告详情请点击图片👆IDC2027论坛合作请联系：李欣欣 177 0186 0390