Otelixizumab

欢迎关注凯莱英药闻 2024年8月28日，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲公司的替利珠单抗注射液的上市申请获得受理。替利珠单抗是一款抗CD3单克隆抗体，2023年3月，赛诺菲曾以每股25.00美元现金，股权价值约为 29 亿美元收购Provention Bio，将包含替利珠单抗在内多款自免药物收入囊中。 关于替利珠单抗 替利珠单抗（teplizumab）是人源化IgG1抗体，通过靶向CD4+或CD8+T淋巴细胞上CD3分子，抑制T细胞活性，从而调节1型糖尿病（T1D）的病理性免疫反应。Teplizumab的Fc段经氨基酸修饰后，构成了Fc受体非结合区域，减少与补体和Fc受体的结合，并降低了相关毒性反应。 2022年11月，teplizumab（商品名：Tzield）获FDA批准延迟2 期T1D成人患者和8 岁及以上儿童患者的3 期T1D的发病。Tzield是第一种可预防/延缓特定人群发展为临床T1D（3 期T1D）的疗法，是继一个世纪前胰岛素问世以来，T1D治疗方面取得的第一个重大进展。 Tzield的获批是基于一项关键的随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照试验，衡量疗效的主要标准，是从随机入组到诊断为3期1型糖尿病的时间。结果显示： 在51个月的中位随访中，接受Tzield的患者中有45%进展为3期1型糖尿病，而接受安慰剂有72%被诊断为3期糖尿病。 接受Tzield的患者诊断为3期1型糖尿病的中位时间是50个月，接受安慰剂的病人是25个月。 C-peptide 相比安慰剂有显著提升，说明治疗促进了患者自身胰岛素的生成。 患者每日胰岛素所需剂量相比安慰剂，有明显下降，第一年时teplizumab 组有5%的患者不再需要使用胰岛素（安慰剂组为0）。 关于1型糖尿病 糖尿病是危害人类健康最常见的慢性疾病之一，我国已经成为全球糖尿病患病人数增长最快的国家，18岁以上人群糖尿病患病率超过10%。近年来，糖尿病发病年轻化也是不容小窥的公共卫生问题。根据2019年世界卫生组织（WHO）最新的糖尿病分型标准，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、混合型糖尿病、未分类型糖尿病、特殊类型糖尿病。 1型糖尿病的病人是由于免疫系统的破坏导致的，主要是免疫系统对胰岛β细胞的破坏，造成绝大部分的胰岛β细胞受到严重的损害，导致胰岛β细胞死亡。残留的胰岛β细胞比较少，产生的胰岛素，不能满足身体的需要，造成血糖的升高。据推测，全球可能有230万人患有1型糖尿病。根据翁建平教授等人在2010~2013年调查发现，中国所有年龄段的T1DM发病率估计为1.01/10万人年。 除了每天注射胰岛素外，T1D患者还需要采取严格的管理计划，包括定期监测血糖、健康饮食和体育锻炼。 近年来，我国针对1型糖尿病开展了相关的研究，以期对T1D药物的开发起到推动作用： 翁建平教授团队对55例T1DM患者进行外周血T细胞亚群分布分析，结果提示CD4+ T细胞、调节性CD4+ T细胞、CD8+ T细胞比例及其表面Notch受体表达与HLA分型、病程、起病年龄均无明显相关性，且Notch信号分子在T细胞表面表达量较低。回顾文献提示外周血中T1DM相关致病性T细胞比例较低，后续对共刺激分子功能学研究难度较大，因此需重新寻找被高度活化的T1DM相关自身免疫性CD4+ T细胞克隆或细胞系的分离培养方法，并重新考虑Notch信号分子等共刺激分子在T1DM发病机制中作用。 中南大学湘雅二院周智广教授团队在国内首次建立四次跨膜蛋白7（Tetraspanin 7）抗体的检测平台，并发现Tetraspanin 7抗体阳性是LADA患者C肽衰竭的独立预测因子。 南京医科大学、中山大学和中南大学团队通过对2596例抗体阳性汉族T1DM患者和5082例对照进行全基因组关联分析（GWAS），在中国人群中发现了3个此前未报道的T1DM易感位点：BTN3A1基因附近的rs4320356位点、GATA3基因的rs3802604位点和HLA-C 275，并利用鉴定出的8个易感位点构建了T1DM风险预测模型，曲线下面积达到0.86。进一步分析发现，预测模型的遗传风险评分（GRS）越高，T1DM发病年龄越早、初诊时空腹C肽水平越低。此外，在高加索人群中报道的易感位点中，近一半与中国人群T1DM无关联或者频率较低，这可能是中国T1DM发病率较低的原因。 关于自疫治疗1型糖尿病策略 近年关于T1DM免疫调节治疗的研究主要集中在T效应细胞和B细胞免疫调节等方面。 抗CD3单克隆抗体：通过与效应T细胞表面的CD3结合，激发或阻断细胞活化的信号，清除效应T细胞或诱导调节性T细胞（Treg）产生，诱导免疫耐受，抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而延缓β细胞被破坏的进程。目前，主要研究药物包括奥昔珠单抗和替利珠单抗；临床试验结果提示，奥昔珠单抗具有一定延缓T1DM患者β细胞功能减退的作用，然而低剂量对新确诊的T1DM患者C肽水平的下降速度又没有改善，因此该药物在T1DM的进展落后于替利珠单抗。 抗CD20单克隆抗体：CD20是位于B细胞表面的标志性分子，能够调节B细胞活化；将抗CD20单克隆抗体作用于B细胞上表达的CD20抗原，启动介导B细胞溶解的免疫反应，减少自身抗原向T细胞的递呈，从而延缓β细胞的损伤。代表药物利妥昔单抗在一项II期临床显示，新诊断的T1DM患者接受1个疗程的利妥昔单抗治疗，可以将C肽的下降延迟8.2个月，但随访至30个月时两组之间无明显差异；此外，将利妥昔单抗与Treg疗法联用，延缓T1DM进展方面始终优于单一治疗。目前，针对利妥昔单抗治疗T1DM患者的III期研究正在进行中。 嵌合抗原受体T细胞疗法：该疗法通过从患者血液中收集免疫细胞，对其进行基因改造使之识别特定的靶细胞，被改造后被重新输注到患者体内，从而发挥免疫调节作用。目前，美国Abata 公司开发的新型Treg细胞疗法的候选药物ABA-201正在进行IND审批，有望于2025年进入临床。 人热休克蛋白60（Diapep277）：是源自人热休克蛋白60序列上的一段肽段，能够调节免疫系统，使胰岛细胞免受破坏并保护胰岛的分泌功能。III期临床显示，DiaPep277治疗组在不增加胰岛素剂量的情况下达到目标糖化血红蛋白的患者比例明显增加，降低了低血糖事件风险；与对照组相比，治疗组胰高糖素刺激的C肽曲线下面积下降幅度显著降低，说明DiaPep277在一定程度上能够减缓胰岛功能的衰退。 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：是一种多克隆IgG，能够破坏T细胞的活化，诱导免疫耐受从而可能治疗新发T1DM。临床研究表明，在诊断T1DM的3个月内使用1个疗程的小剂量ATG（2.5 mg/kg），可减缓β细胞的减少。由于目前低剂量ATG所提供的保护时间并不确定，需要更长时间的临床观察。 参考资料 1、公司官网、CDE 2、Weng J, Zhou Z, Guo L, et al.; T1D China Study Group. Incidence of type 1 diabetes in China, 2010-13: population based study. BMJ 2018;360:j5295 3、Yingxin Xian, Haixia Xu, Yifang Gao, Jinhua Yan, Jing Lv, Wenqian Ren, Qianwen Huang, Ziyu Jiang, Fen Xu, Bin Yao, Jianping Weng. Diabetes Metab Res Rev. 2019;e3228. 4、Shi X, Huang G, Wang Y, Liu Z, Deng C, Li X, Zheng P, Zhou Z  Tetraspanin 7 autoantibodies predict progressive decline of beta cell function in individuals with LADA. Diabetologia. 2019 Mar;62(3):399-407. 5、Zhu, M., et al., Identification of Novel T1D Risk Loci and Their Association With Age and Islet Function at Diagnosis in Autoantibody-Positive T1D Individuals: Based on a Two-Stage Genome-Wide Association Study. Diabetes Care, 2019. 42(8): p. 1414-1421. 6、公众号：中华糖尿病杂志、1型糖尿病学组 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

▎药明康德内容团队编辑 2022年11月，美国FDA宣布批准Provention Bio公司的Tzield（teplizumab）上市，用于缓解1型糖尿病（T1D）特定高危人群的疾病进程。FDA的新闻稿特别指出，与其他缓解糖尿病症状的药物不同，这是首款能改变T1D疾病进程的药物。它也是首款治疗T1D的免疫疗法。FDA的批准离teplizumab的首次发现已经过去了30多年，它的研发过程跌宕起伏，多次面临夭折的险境，但是在科学家和业界坚韧不拔的努力下，终于冲过了终点线，有望变革T1D的治疗。这款疗法也因其独特性登上《时代》杂志的2023最佳发明榜单。今天，药明康德内容团队将与读者分享这款新药的研发故事。 30余年合作的起点，teplizumab的首次问世 1987年，免疫学家Jeffery Bluestone博士在芝加哥大学工作时遇到了Kevan Herold博士。Herold博士是一名T1D患者，在那个年代，T1D确诊患者面对的是视力丧失、肾衰竭、神经损伤和心脏疾病的惨淡未来，以及每天如何精准控制胰岛素使用量的挑战。对T1D的亲身体验让他决定成为一名医学研究者。在未来的30多年里，他和Bluestone博士共同合作，为了开发预防T1D的抗体疗法而奋斗不息。 ▲Jeffery Bluestone博士（左）和Kevan Herold博士（右）（图片来源：两位工作单位官网） Herold博士和Bluestone博士相识的时候，FDA批准的单克隆抗体只有Ortho Pharmaceuticals公司开发的抗CD3单抗OKT3。这是一款用于预防肾脏抑制排斥的抗体。CD3是T细胞表面表达蛋白，介导T细胞杀伤外来组织。OKT3通过阻断CD3信号传导来防止器官排斥的产生。 Bluestone博士和Herold博士推测，CD3介导器官排斥的机制可能也在T1D患者中出现，在这些患者身体里，CD3错误地引导了T细胞攻击产生胰岛素的β细胞，如果能够阻断CD3通路，那么就有可能阻断T1D的疾病进展。Bluestone博士和同事一起对OKT3进行了进一步改造，降低它的潜在副作用，并且在90年代初期，与Herold博士一起检验了他们的推测。 1992年，他们联合发表了在T1D小鼠模型中的研究，发现改造后的抗CD3单克隆抗体不仅副作用降低，而且可以预防T1D的发生。这款改良的抗CD3单克隆抗体就是后来的teplizumab。两年后，另一支法国科学家领衔的研究团队也有着同样的发现。 首次临床概念验证 在动物模型中的发现让Bluestone博士和Herold博士非常兴奋，在青少年糖尿病研究基金会（JDRF，现名为Breakthrough T1D）的支持下，他们进行了进一步研究，并且开展了一项小型临床试验，在12名确诊不久的T1D患者中检验teplizumab的效果。2002年，著名医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了他们的研究，首次提供临床证据显示teplizumab能够推迟T1D的疾病进展。 同样令人兴奋的是，牛津大学的Herman Waldmann博士带领的团队构建了另一款名为otelixizumab的抗CD3单克隆抗体，他们的研究也发现这款单抗在保存胰岛β细胞功能方面显示出可喜的前景。 这些突破性临床试验结果吸引了生物医药公司的浓厚兴趣。MacroGenics公司囊获了teplizumab的开发权益，并与礼来（Eli Lilly and Company）公司合作展开名为PROTÉGÉ的3期临床试验，旨在评估teplizumab在新确诊T1D患者中保存胰岛β细胞功能的效果。同时Tolerx公司与GSK合作，在T1D患者中展开评估otelixizumab功效的3期临床试验。如果两项试验成功，抗CD3抗体有望成为治疗T1D患者的首款免疫疗法。然而，事实的发展并不总是如人们预期的那样。 命悬一线 在接下的几年里，由于种种原因，这两项3期临床试验均没有达到试验的主要终点。PROTÉGÉ试验的入组患者构成和临床终点的选择可能导致了试验失败，而检验otelixizumab的临床试验由于担心药物的潜在副作用，导致用药剂量不足而未能观察到预期的效果。虽然事后回溯可以找出临床试验失败的种种原因，但是这些结果直接导致MacroGenics公司中止了teplizumab的临床试验和开发项目。礼来公司也退出了teplizumab的研发合作。 虽然Bluestone和Herold博士并未放弃teplizumab，并且试图说服MacroGenics公司将它卖给其他公司继续进行开发，但是在两项3期临床试验失败的情况下，谁又会愿意投入大量资金来支持teplizumab的开发呢？“人们觉得它不会成功，”Bluestone博士回忆道，“我筹集不到资金，无法创建新公司。” Teplizumab治疗T1D的前景此时命悬一线，大多数人认为这大概是它故事的终点。 曙光初现 不过Bluestone和Herold博士从未放弃，他们对PROTÉGÉ试验的数据进行了进一步分析，发现这项试验中接受teplizumab治疗的患者体内胰岛素的代谢产物C肽的水平与安慰剂组相比显著升高。这意味着接受teplizumab治疗的患者生产了更多的胰岛素。虽然当时C肽水平并没有得到FDA认可成为临床试验的终点，但是C肽水平的数据进一步增强了Bluestone和Herold博士的信心。 图片来源：123RF 然而，对teplizumab的信心并不能解决如何获得资金来进行一项新的teplizumab临床试验的问题。幸运的是，美国国立卫生研究院（NIH）得到拨款展开了当时最大规模的T1D预防临床试验，在尚未确诊T1D的高风险患者中检验不同疗法的预防效果。Bluestone和Herold博士说服了项目负责人帮忙赞助一项名为TN-10的临床试验，在尚未确诊T1D的高风险患者中检验teplizuamb的效果。 “这是第一次我在学术报告中看到观众起立鼓掌” TN-10的临床试验进展并非一帆风顺，在患者招募时遇到了多重挑战。因为加入这项临床试验的人群尚未确诊患上T1D，这意味着研究人员需要说服看起来健康的参与者接受可能具有潜在风险的创新疗法的治疗。这项试验原定招募160名患者，但是由于患者招募速度缓慢，研究人员最终决定只招募80名患者。由于试验的随机双盲设计，只有40名患者接受了teplizuamb的治疗，这样小的样本量能够显示出teplizuamb的疗效吗？ 2019年6月，Herold博士在美国糖尿病协会（ADA）年会上宣布了TN-10临床试验的卓越结果。接受teplizuamb治疗的患者发展为T1D的时间与安慰剂组相比推迟了两年以上。几个月后，《新英格兰医学杂志》发表了临床试验结果。这意味着T1D患者有望迎来首个改变疾病进程的免疫疗法！ Bluestone博士在Herold博士汇报TN-10结果时坐在观众席里。“这是第一次我在学术报告的时候看到观众起立鼓掌。”他说。 然而，临床试验的成功并不意味着teplizuamb迈过了FDA批准的终点线。 再度碰壁 这个时候，新成立的Prevention Bio公司已经从MacroGenics公司获得了teplizuamb的开发权益，并且已经开始一项名为PROTECT的新临床试验。鉴于TN-10试验的优异结果，Prevention Bio决定基于TN-10试验的临床试验结果递交teplizuamb的上市申请。 在审评teplizuamb的上市申请过程中，FDA的专家委员会以10：7的投票结果，支持teplizuamb预防T1D的疗效。不过投票结果非常接近，意味着teplizuamb能否获批仍然难以预测。 2021年6月，Prevention Bio公司收到了FDA的完整回复函（CRL），FDA并未对teplizuamb临床试验数据提出任何疑问，但是由于在TN-10试验中使用的teplizumab是以前由礼来公司生产的库存，而上市产品将由Prevention Bio公司利用新技术生产，这两种产品是否具有可比性需要临床试验来证实。 这给teplizuamb的批准带来新的挑战，难道需要启动一个新的临床试验来检验两种产品的可比性？TN-10试验耗时5年，难道要再等5年？ 冲过终点线 幸运的是，这时Prevention Bio公司已经开始了名为PROTECT的新临床试验，在这项临床试验中，有些患者接受的teplizumab来自礼来公司生产的药物库存，而另一部分患者接受的teplizumab由Prevention Bio公司生产。如果试验数据显示这两种药的效果相当，就可以回答FDA提出的问题。 在收到CRL后7个月，Provention Bio与FDA分享了PROTECT的数据，并且重新递交了teplizumab的上市申请。这一次，teplizumab成功冲过了终点线。在OKT3被改造成为teplizumab约31年之后，FDA在2022年11月17日批准它（商品名Tzield）在某些高危患者中预防T1D的进展。 Teplizumab的批准是T1D治疗上的重要里程碑，作为首个改变T1D疾病进程的免疫疗法，它改变了针对疾病症状的治疗策略。Bluestone博士在接受药明康德内容团队采访时表示，这种药物实际上是在患者真正在临床上被确诊之前就对他们进行治疗，尽管他们已经患有自身免疫性1型糖尿病。因此，这种策略将改变成本结构，因为它将避免这些破坏性疾病所带来的一些最昂贵的下游后果。 Teplizumab的研发历程充满了各种各样的挑战和挫折，它最终的成功离不开科学家、研发人员、患者组织等各方面人士的热忱、执着和不懈的奉献。他们的坚韧不拔，对未来的希望和信念，带来了改变T1D患者生活的创新疗法。让我们向所有的创新者致以崇高的敬意。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Beating the Odds: The Improbable Story of How Perseverance, Belief, and Luck Led to the Approval of the First Life-Changing Immune Therapy for Type 1 Diabetes. Retrieved August 2, 2024, from https://www.breakthrought1d.org/news-and-updates/beating-the-odds-the-improbable-story-of-how-perseverance-belief-and-luck-led-to-the-approval-of-the-first-life-changing-immune-therapy-for-type-1-diabetes [2] Jeffrey Bluestone, PhD. Retrieved August 2, 2024, from https://profiles.ucsf.edu/jeffrey.bluestone [3] Kevan Herold, MD. Retrieved August 2, 2024, from https://medicine.yale.edu/profile/kevan-herold/ [4] Herold et al., (1992). Prevention of Autoimmune Diabetes With Nonactivating Anti-CD3 Monoclonal Antibody. Diabetes, https://doi.org/10.2337/diab.41.3.385 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新