Xalnesiran

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重大公共卫生问题，实现乙肝“功能性治愈”一直是肝病领域的核心目标。2025年，随着小核酸药物、联合治疗策略及新型免疫疗法的快速发展，乙肝治愈路径日益清晰。在近期举行的“第十七届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”上，南方医科大学南方医院侯金林教授在主题报告中，系统回顾了从HBsAg发现至今的乙肝防治历程，重点总结了2025年各类新药临床试验进展、联合治疗策略的有效性与安全性，以及中国最新指南与临床路径，旨在为临床医生和研究人员提供全面的年度回顾与未来展望。 01 从HBsAg发现到HBsAg清除：乙肝防治的昨天与今天 经过60多年的发展，人类与乙肝的较量在乙肝防治史上书写了肝炎防控的奇迹：1964年Baruch Blumberg教授首次发现乙肝表面抗原（HBsAg），1981年第一代疫苗Heptavax的问世筑起了预防的壁垒，1994年乙肝治疗进入抗病毒治疗时代，干扰素α与核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦酯、艾米替诺福韦酯）的接力登场，让病毒复制不再肆无忌惮。 进入21世纪，乙肝治疗目标已提升至功能治愈（又称临床治愈），即HBsAg持续消失伴或不伴抗-HBs出现，HBV DNA检测不到，肝脏生化指标正常。 到2024年，侯金林教授团队的“小贝壳”项目成果作为Nature Medicine封面文章[1]发表，将母婴传播率降至惊人的0.2%；同年，其在《新英格兰医学杂志》发表研究，首次证实小干扰RNA（siRNA）联合免疫调节剂可使乙肝临床治愈率突破30%[2]，更标志着乙肝治疗从长期控制迈向功能性治愈的历史性跨越。 此外，肝癌筛查策略也在不断优化，侯金林/樊蓉教授团队提出的aMAP评分系统在肝癌风险分层中持续迭代，为早期干预提供了有力工具。 图1. 乙肝治疗发展历程（引自讲者会议幻灯） 正在进行的B-Well全球多中心Ⅲ期试验是第1项立足功能性治愈的Ⅲ期试验，其设计严格遵循国家药监局《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》，采用有限疗程、长期随访的方案，为乙肝新药评价树立了新标杆。靶向全部HBV mRNA的反义寡核苷酸（ASO）药物——小核酸新药GSK3228836（Bepirovirsen），是首项进入Ⅲ期临床试验的乙肝新药。 图2.B-Well研究：立足功能性治愈的Bepirovirson Ⅲ期研究设计（引自讲者会议幻灯） 侯金林教授指出，想要消除病毒性肝炎，需打赢“三大战役”（BBCure），即Block阻击战：阻断母婴传播；Block阻击战：阻断肝病进展；Cure消灭战：达到临床治愈。“小贝壳”（乙肝母婴零传播工程）、“小彩屋”南医青年突击队、乙肝治愈“小目标”三大项目是打赢三大战役的有力武器。 02 乙肝新药研发进展 概述 目前乙肝新药研发主要集中在直接抗病毒药和免疫调节剂两大类。南方医院团队参与的研究项目超过50项，其中纳入突破性治疗品种的新药试验10余项，进入注册阶段5项以上。 直接抗病毒药包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、核衣壳抑制剂（CpAM）、HBsAg抑制剂等；免疫调节剂则包括单克隆抗体、新型治疗性疫苗、免疫检查点抑制剂、Toll样受体激动剂等。这些药物通过不同机制协同作用，为实现乙肝功能性治愈提供了多元化的策略。 联合策略方面，Xalnesiran（泽耐司兰）是一种N-乙酰-D-半乳糖胺共轭合成双链小干扰RNA，靶向HBV基因组的S保守区域，可沉默多种转录物。Piranga研究首次采用创新性“平台研究设计”，纳入159例经核苷（酸）类似物治疗后病毒学抑制的慢性乙肝患者，评估了有限疗程的Xalnesiran联合或不联合免疫调节剂在慢性HBV感染者中的疗效和安全性。该结果由侯金林教授为第一作者及通讯作者于2024年12月在线发表在《新英格兰医学杂志》，首次证实Xalnesirna联合免疫调节剂使乙肝临床治愈率首次突破30%[2]。该杂志同期刊发述评指出，“该研究结果预示着乙肝联合治疗新时代的到来，并提出了如何、何时评估治疗应答，及如何平衡治疗应答率与持久临床获益和不良反应风险的问题”。 小核酸药物：ASO与siRNA的机制与进展 小核酸药物（寡核苷酸）是一类长约20个核苷酸的单链或双链核苷酸片段，可调节基因表达，在治疗乙肝等多种疾病中展现出潜力。目前已在研和获批的小核酸药物以ASO和siRNA为主。 ASO为单链DNA，两端侧翼为RNA片段，长度约15～25个核苷酸，可不依赖载体进入肝细胞，主要在细胞质中积累，通过RNase H机制切割靶RNA。其给药频率较高，通常为每周或每两周一次。 siRNA则为双链结构，理想长度为21个核苷酸，需与GalNAc等载体结合才能被肝细胞吸收，并在内体中积累。其通过形成RISC-siRNA复合物，利用Ago蛋白切割靶RNA，给药频率较低，通常每月一次。 单链ASO可能具有成本更低、递送更简便的优势；而siRNA的区室化特性虽可能限制其效率，但也起到一定的缓释作用。RNase H在细胞核和细胞质中均可发挥作用，使其能靶向siRNA难以作用的核内转录本。 多项研究数据显示，小核酸药物可在短时间内显著改变乙肝患者的HBsAg分布。例如，Bepirovirsen、Xalnesiran、VIR-2218、JNJ-3989、HT-101、AHB-137等药物在治疗结束时可使绝大部分患者HBsAg降至100 IU/mL或10 IU/mL以下，尤其在基线HBsAg＜1000 IU/mL的优势人群中疗效更佳。联合用药（如siRNA+聚乙二醇干扰素）可降低停药后反弹风险，提高治疗结束时治愈率。 表1-2. 小核酸新药短时间内改变乙肝人群HBsAg分布及治疗策略 （引自讲者会议幻灯） AHB-137是杭州浩博医药基于其Med-OligoTM技术平台研发的首款ASO药物。前期研究已显示出良好的安全性和高达63%～75%的治疗结束时HBsAg转阴率，目前该药已进入Ⅲ期临床试验。2025年美国肝病研究学会（AASLD）年会上发布了正在进行的两项Ⅱ期临床研究AHB-137停药后24周的汇总分析结果[3]。数据显示，在接受24周、300 mg AHB-137治疗的HBeAg阴性患者中，69%实现了治疗结束时HBsAg清除。汇总分析表明，39%的完全应答患者在停药24周后仍维持应答，其中多数复发患者HBsAg水平维持在10 IU/mL以下，且获得HBsAb血清学转换的患者HBsAg水平多数高于10 IU/L。 2025 AASLD最新研究进展速览 siRNA为基础的多靶点治疗：星曜坤泽HT-101+HT-102联合治疗20周数据、VIR/腾盛博药的BRIII79序贯elebsiran+pegIFNα随访数据、Arbutus的IM-PROVE I/II研究。 ASO药物：GSK的Bepirovirsen（B-Sure长期随访、B-Fine研究）、AusperBio的AHB-137（Ⅱ期48周数据）。 其他疗法：包括基因编辑药物PBGENE-HBV的Ib期结果、表观遗传编辑器CRMA-1001的临床前结果、治疗性疫苗（VRON-0200、GS-2829/GS-6779）、进入受体抑制剂Hepalatide、HBsAg抑制剂GST-HG131、小分子PD-L1抑制剂AB-101等。 表3. 乙肝新药临床前研究一览 表4. 乙肝新药临床研究一览 HT-101联合HT-102：快速深度降低HBsAg的Ib/IIa期研究 侯金林教授团队在AASLD 2025上带来的HT-101联合HT-102疗法Ⅱ期临床试验中期结果[4]，向全球献上了破解肝病治疗难题的“中国方案”。 图3. HT-101联合HT-102疗法Ⅱ期临床试验（引自讲者会议幻灯） HT-101是一种通过与GalNAc偶联靶向HBV基因组S区的siRNA，可同时抑制cccDNA和整合DNA来源的HBsAg转录本，在1期研究（NCT06746311）中初步证实了可有效、持久的降低HBsAg；HT-102为完全人源化抗HBsAg单克隆抗体，可抑制病毒进入，中和并清除血清HBsAg，在1期研究（NCT06744686）中观察到血清HBsAg快速下降。二者协同形成 “抑制+清除”的闭环治疗模式，大幅提升治愈效率。 图4. HT-101联合HT-102形成协同作用，构成乙肝功能性治愈的“双引擎闭环机制”（引自讲者会议幻灯） 这项正在进行的多中心、开放标签、Ib/IIa期临床研究，旨在评估HT-101和/或HT-102治疗对HBeAg阴性、核苷类抑制剂（NUC）抑制的 CHB 患者的安全性和疗效。研究纳入56例NUC长期抑制下的HBeAg阴性慢乙肝患者，分为五组：A组：HT-101单药； B组：HT-102序贯HT-101； C–E组：联合疗法（HT-101 100mg、200mg、400mg + 固定剂量HT-102）。 图5. 研究设计：HT-101联合HT-102 Ib/2a期（引自讲者会议幻灯） 中期分析显示， HT-101单药治疗第12周时HBsAg平均降低2.6 log10 IU/mL，第20周时平均降低3.2 log10 IU/mL；HT-102单药治疗第12周时HBsAg平均降低2.0 log10 IU/mL，第20周时平均降低2.0 log10 IU/mL；联合治疗（C-E组）在第12周使HBsAg水平平均下降3.9、4.3和4.4 log10 IU/mL，在第20周时分别下降4.1、4.4和4.6 log10 IU/mL 。 图6. 各组降低HBsAg水平的幅度（引自讲者会议幻灯） 图7. 治疗期间HBsAg的个体最大降幅（引自讲者会议幻灯） 第12周时，联合治疗组中应答率为64%%，第20周时79%的患者实现HBsAg清除，其中E组有20%的患者在第4周即达到清除。 图8. A-E组随时间推移的累计HBsAg分层比例（引自讲者会议幻灯） 亚组分析显示，在基线HBsAg水平≥1,000 IU/mL的受试者中，HBsAg清除率显示出明显的剂量效应：1） HT-101 100mg +HT-102 300mg: 1/4 (25%)； 2）HT-101 200mg +HT-102 300mg: 2/4 (50%) ；3） HT-101 400mg +HT-102 300mg: 5/6 (83%)。 图9. 联合治疗人群根据基线HBsAg水平进行的亚组分析（引自讲者会议幻灯） 安全性方面，所有受试者均能完成治疗，无因不良反应停药。主要不良事件为轻度注射部位红肿，可自行缓解；肝功能与肾功能保持稳定。研究未发现与药物相关的严重不良事件，显示出良好的安全性和耐受性。 本研究表明，HT-101与HT-102联用可快速、深度且持续降低HBsAg水平，而单独使用任一药物均无法达到此效果。研究数据支持继续探索HT-101和HT-102作为联合治疗的基石，以实现 HBV 感染的功能性治愈。 其他联合治疗研究亮点 1.Tobevibart+Elebsiran（SOLSTICE研究）：用于慢性丁型肝炎患者，48周时联合组约90%的患者HBsAg降至10 IU/mL以下，HDV RNA阴转率达66%。 2.BRII-179+Elebsiran+PegIFN（ENSURE研究）：治疗性疫苗BRII-179应答者在接受后续联合治疗后，HBsAg清除率显著高于未应答者，且治疗结束时抗体水平与持续应答相关。 3.VRON-0200联合治疗：该治疗性疫苗单药或与Tobevibart+Elebsiran联用，可诱导HBsAg显著下降，部分患者实现HBsAg＜5 IU/mL，且疗效持续至360天。 03 中国《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则专家意见》更新 2025年《中华肝脏病杂志》发布了该指导原则专家意见的修订版[5]，旨在为乙肝新药研发提供科学规范。内容包括临床试验的重点考虑、各阶段设计要点、研究人群选择、疗效与探索性终点、新型试验设计（如无缝适应性设计、平台试验）等。 指导原则专家意见提出根据基线HBsAg水平进行亚组分层：优势人群（100-300 IU/mL）、优选人群（100-1000 IU/mL）、难治人群（＞3000 IU/mL）等，并强调巩固治疗时长、停药标准及停药后随访需个体化设计。 04 乙肝功能性治愈的策略与路径展望 基于现有证据，乙肝功能性治愈的策略可归纳为“三条关键分水岭”与“两条重点封锁线”： 分水岭1：HBsAg＜100 IU/mL（免疫控制人群） 分水岭2：HBsAg＜1000 IU/mL（疗效优势人群） 分水岭3：HBsAg＜3000 IU/mL（重点干预人群） 封锁线1：HBeAg阳性患者 封锁线2：HBsAg＞3000 IU/mL（难治人群） 对于疗效优势人群，目前，ASO治疗24周约60%～70%患者可实现HBsAg清除，停药24周后约30%维持；siRNA单药治疗12-48周约20%患者清除；siRNA联合抗HBs抗体中期可达60%～90%清除率；siRNA联合聚乙二醇干扰素停药24周后约30%维持。对于重点干预人群，治疗性疫苗与siRNA/干扰素联用也在探索中。 总 结 2025年是乙肝功能性治愈取得关键突破的一年。小核酸药物、联合治疗策略及个体化路径逐步成熟，为实现乙肝治愈提供了现实可能。未来，随着基因编辑、免疫调节等前沿技术的发展，乙肝治愈之路将更加清晰。 参考文献 1.Xueru Yin,.Zhihua Liu, Jinlin Hou. Nature Medicine 2024. 2.J. Hou, W. Zhang, Q. Xie, . N Engl J Med 2024;391:2098-109. 3.Niu J, et al. AASLD 2025. #5022. Sponsored by Ausper Biopharma 4.Liang/Hou. et al, AASLD 2025 Late Breaking Abstract Parallel Session 3. Publication number: 5013 5.程聪 中华肝脏病杂志, 2025, 33(6): 511-513. 专家简介 侯金林 教授 南方医科大学南方医院 南方医科大学南方医院感染内科主任、教授、主任医师、博士生导师 广东省肝脏疾病研究所所长 国务院学位委员会学科评议组成员 国家杰出青年基金获得者(2003) 第26届亚太肝病学会主席（2017） 中华医学会感染病分会主委（2013-2016） 国家科技重大专项“十一五”“十二五”“十三五” 国家重点研发项目首席科学家 曾荣获全国先进工作者、卫生部有突出贡献的中青年专家、全国优秀科技工作者等荣誉称号

中国在乙肝新药研发领域取得了显著进展，涵盖了直接抗病毒药物、免疫调节疗法等多个方向。以下是近年来中国研发或参与研发的部分乙肝新药及相关进展： 1. 直接抗病毒药物 （1）乙肝病毒进入抑制剂 贺普拉肽（Hepalatide） 由上海贺普药业研发，是一种靶向肝细胞表面受体NTCP的多肽类药物，可阻断乙肝病毒进入肝细胞。已完成II期临床试验，显示出良好的安全性和降低HBsAg水平的潜力。 （2）RNA干扰（RNAi）疗法 RG6346： 由罗氏与Dicerna公司合作开发，采用RNAi技术靶向HBV基因组。中国参与全球临床试验，初步数据显示可持久降低HBsAg水平。 AB-729： 由Arbutus公司开发，中国已参与其国际多中心临床试验，通过RNAi机制抑制病毒蛋白表达。 （3）衣壳蛋白调节剂 ALG-000184：由Aligos公司开发，中国参与临床试验。通过干扰病毒衣壳组装，抑制病毒复制。 QL-007：由齐鲁药业研发，目前处于临床前/早期临床阶段。 2. 免疫调节疗法 （1）治疗性乙肝疫苗 TVAX-008 由天津沃森生物等机构研发，旨在激活针对HBV的特异性免疫应答，已完成早期临床试验。 乙克（YIC） 由北京生物制品研究所开发，曾进入III期临床，但效果有限，后续研究仍在优化中。 （2）免疫检查点抑制剂 PD-1/PD-L1抑制剂 如恒瑞医药、信达生物等公司的PD-1抑制剂，正在探索与抗病毒药物联用，以恢复T细胞功能。目前处于早期研究阶段。 （3）TLR激动剂： GS-9688（Selgantolimod） 由吉利德科学开发，是一种TLR8激动剂，中国参与临床试验，旨在激活免疫系统对抗HBV。 3. 反义寡核苷酸（ASO） GSK3228836（Bepirovirsen） 由葛兰素史克与Ionis公司合作开发，通过ASO技术靶向HBV mRNA。中国已加入全球III期临床试验，初步数据显示可显著降低HBsAg水平。 4. 基因编辑疗法 CRISPR/Cas9技术 中国科研机构（如上海交通大学、中山大学）正在开展基于CRISPR的基因编辑疗法研究，旨在清除肝细胞内的HBV cccDNA，目前处于临床前阶段。 5. 中药及天然药物 阿兹夫定（Azvudine） 原为HIV药物，研究发现对HBV有抑制作用，正在开展治疗乙肝的临床试验。 其他中药复方 如“乙肝清热解毒颗粒”等已在临床应用，但作为辅助治疗，仍需更多循证医学证据。 6. 联合疗法趋势 中国研究者正探索多种联合策略，如： 直接抗病毒药物 + 免疫调节剂 例如RNAi药物与PD-1抑制剂联用，旨在同时抑制病毒和增强免疫应答。 多种靶点药物组合： 如衣壳抑制剂与核苷类似物联用，以提高功能性治愈率。 目前， 功能性治愈目标：目前新药研发的核心是实现“临床治愈”（HBsAg清除），但完全清除cccDNA仍面临挑战。 耐药与安全性：长期用药可能引发耐药或免疫相关副作用，需持续监测。 可及性与成本：新药若上市，需平衡创新性与患者可负担性。 中国在乙肝新药研发中已从“仿制跟跑”转向“原创并跑”，尤其在RNAi、衣壳抑制剂、免疫疗法等领域进展迅速。未来需加强基础研究与临床转化，推动多靶点联合疗法的创新，为全球乙肝治愈贡献力量。相信不久将来乙肝向丙肝一样在有限疗程达到治愈！