Xalnesiran

一、慢性乙肝临床治愈 慢性乙肝临床治愈（功能性治愈）的核心定义为：持续病毒学应答（血清HBV DNA低于检测下限）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除伴或不伴表面抗体（抗-HBs）血清学转换，肝功能指标恢复正常，肝组织炎症与纤维化改善，且停药后长期维持该状态。这一目标的本质是实现对乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）的有效沉默或清除，打破病毒免疫耐受，重建宿主抗病毒免疫应答。目前全球指南（AASLD/EASL）均将其列为慢性乙肝治疗的理想终点，因其可显著降低肝硬化、肝癌等终末期肝病的发生风险，显著改善患者生活质量。 二、慢性乙肝临床治愈与cccDNA cccDNA是慢性乙肝持续感染的“分子根源”，也是临床治愈的核心障碍。乙肝病毒进入肝细胞后，松弛环状DNA（rcDNA）在细胞核内转化为共价闭合环状双链DNA（cccDNA），作为病毒转录的唯一模板，持续合成前基因组RNA和病毒蛋白，维系病毒复制循环 。现有治疗方案难以彻底清除cccDNA，其在肝细胞核内的持续存在是停药后病毒反弹的主要原因。 临床治愈的关键机制在于通过药物干预与免疫重建，实现cccDNA的“功能性沉默”或“物理清除”：前者通过抑制cccDNA转录、促进表观遗传修饰（如甲基化）降低其活性；后者则依赖激活的特异性免疫细胞（如CD8+T细胞）杀伤感染肝细胞，或通过药物直接破坏cccDNA结构。因此，cccDNA的动态监测成为评估临床治愈潜力与复发风险的核心指标。 三、cccDNA的分子生物学特性 cccDNA是乙肝病毒基因组的复制中间体，具有以下核心分子生物学特征：①结构稳定：呈超螺旋共价闭合环状，双链完整无缺口，可抵抗外切核酸酶降解，在肝细胞核内形成稳定储存库 ；②复制依赖宿主机制：自身无复制酶，依赖肝细胞的DNA聚合酶完成扩增，且可随肝细胞分裂传递给子代细胞；③转录调控复杂：受病毒蛋白（如HBx）与宿主转录因子（如NF-κB、HNF4α）共同调控，其表观遗传状态（甲基化、乙酰化）直接影响转录活性；④半衰期长：在静止期肝细胞内半衰期可达数月至数年，常规治疗难以快速清除。 四、cccDNA的检测方法 基于cccDNA与rcDNA的结构差异（超螺旋完整性、无蛋白质共价结合），目前检测技术已形成“分离-扩增-定量”的标准化流程，核心方法如下： （一）样本预处理与cccDNA富集 - 经典方法为蛋白质-去污剂沉淀法：利用rcDNA与蛋白质共价结合形成沉淀，cccDNA游离于上清的特性，通过酚氯仿抽提获得粗提物，再经外切核酸酶Ⅲ与绿豆核酸酶联合酶切，降解残留rcDNA与单链DNA，实现cccDNA纯化 。​- 改良技术包括小量质粒抽提试剂盒法，操作时间缩短至30分钟，cccDNA得率显著高于传统方法，且步骤简便，适用于临床样本快速处理。 （二）定性与定量检测 - 定性检测：Southern blot为经典方法，但灵敏度低（检测下限约104拷贝/细胞）；选择性PCR通过设计跨越rcDNA缺口的引物，特异性扩增cccDNA，套式PCR可进一步提升灵敏度，但需控制模板量避免非特异性扩增 。​- 定量检测：实时荧光定量PCR（qPCR）为目前主流技术，Taqman MGB探针法通过靶向负链缺口下游序列，实现cccDNA特异性定量，检测下限低至100拷贝/反应，2小时内可完成检测；两步法qPCR优化探针设计，提升荧光信号质量，但需注意避免产物污染 。​- 新兴技术：数字PCR（dPCR）可实现单分子级定量，抗干扰能力强，适用于低水平cccDNA样本（如临床治愈后残留检测）；高通量测序技术可同时分析cccDNA拷贝数与转录活性，为疗效评估提供多维数据。 五、NAs与长效干扰素在乙肝临床治愈中的研究进展 （一）核苷（酸）类似物（NAs） - 理论基础与机制：通过抑制乙肝病毒逆转录酶，阻断rcDNA合成，从而抑制病毒复制与cccDNA库的扩增，但无法直接清除已有cccDNA或抑制其转录。​- 临床效果：一线NAs（恩替卡韦、丙酚替诺福韦等）可快速将HBV DNA抑制至检测下限（抑制率>99%），改善肝功能与肝纤维化，但单药治疗HBsAg清除率极低（<3%），患者需长期甚至终身用药维持。​- 研究热点与方向：聚焦NAs经治人群的“优化联合”策略，如NAs联合长效干扰素、NAs联合新型抗病毒药物（如衣壳抑制剂），针对持续性低水平病毒血症（LLV）患者的强化治疗方案，以及基于cccDNA与HBsAg动态监测的个体化停药时机探索。 （二）长效干扰素（PEG-IFN） - 理论基础与机制：兼具直接抗病毒与免疫调节双重作用，一方面激活MX2、ZAP等抗病毒蛋白，抑制cccDNA转录与rcDNA转化；另一方面增强NK细胞杀伤活性、恢复HBV特异性CD8+T细胞功能，重建宿主免疫应答。​- 临床效果：PEG-IFN单药治疗HBsAg清除率约10%-15%，与NAs序贯/联合治疗可将清除率提升至30%以上（珠峰项目数据）；对基线HBsAg<1000 IU/mL、HBeAg阴性患者应答更佳，儿童患者（7岁以下）对其敏感性更高。​- 研究热点与方向：疗效预测标志物筛选（如CD300A+CD8+T细胞丰度）、联合免疫调节剂（如PD-1抑制剂）或核酸类药物的强化方案、基于宿主免疫状态的个体化剂量优化，以及长效干扰素在特殊人群（肝纤维化患者、合并代谢疾病患者）中的安全性与有效性评估。六、抗乙肝病毒治疗新药研究进展 当前乙肝新药研发已进入多靶点、联合治疗时代，核心策略围绕“抑制病毒复制、降低病毒抗原、重建抗病毒免疫”三大维度，以下为主要类别及代表性药物： （一）病毒进入抑制剂 - 作用机制与靶点：竞争性结合肝细胞表面钠-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP），阻断乙肝病毒Pre-S1区与NTCP的结合，从源头抑制病毒进入肝细胞，减少新cccDNA的形成。​- 代表性药物：贺普拉肽（Hepalatide），全球首个进入III期临床的NTCP抑制剂，为47氨基酸合成肽。​- 临床效果：II期临床试验显示，贺普拉肽（4.2mg）联合PEG-IFN治疗24周，HBV DNA应答率达87.5%，3/8例患者实现cccDNA清除（灭菌性治愈），显著优于PEG-IFN单药（58.3%）。​- 副作用：以轻中度一过性ALT/AST升高、注射部位反应为主，无严重不良事件，耐受性良好。​- 临床前景：适用于初治或NAs经治患者，与核酸类药物、免疫调节剂联合可形成阻断新感染+清除旧病灶+重建免疫的协同方案，同时拓展至丁肝治疗，中蒙多中心III期临床试验正在推进。 （二）核酸类药物 1. 反义寡核苷酸（ASO） - 作用机制与靶点：特异性结合HBV mRNA的3’-端保守序列，介导RNA酶降解，抑制HBsAg等病毒抗原合成，降低免疫耐受。​- 代表性药物：ASO-HBV（国产）、AHB-137、Bepirovirsen（GSK836）。​- 临床效果：ASO-HBV II期停药24周数据显示，300mg剂量组HBsAg清除率达31%，治疗结束时清除者中82%维持HBsAg<10 IU/mL，71%实现抗-HBs血清学转换，基线HBsAg 1000-3000 IU/mL人群清除率达23%，突破传统优势人群限制；AHB-137治疗12周，HBsAg<1000 IU/mL人群转阴率72%，1000-3000 IU/mL人群达50%。​- 副作用：主要为注射部位反应（红肿、疼痛）、一过性肝酶升高，无严重安全信号。​- 临床前景：ASO-HBV已进入III期临床，针对NAs经治HBeAg阴性患者，有望成为有限疗程（24周）的核心药物，联合PEG-IFN可进一步提升持久应答率。 2. 小干扰RNA（siRNA） - 作用机制与靶点：通过RNA干扰通路降解HBV mRNA，同时诱导肝细胞内RNA诱导沉默复合体（RISC）持续发挥作用，强效降低HBsAg水平。​- 代表性药物：VIR-2218、HT-101、Xalnesiran。​- 临床效果：VIR-2218联合PEG-IFN治疗NAs经治患者，48周HBsAg清除率达40%以上；Xalnesiran联合免疫调节剂治疗，HBsAg下降幅度达2-3 log10 IU/mL。​- 副作用：偶见头痛、乏力、转氨酶轻度升高，长期安全性良好。​- 临床前景：口服剂型研发取得突破，可提高患者依从性，与ASO、免疫调节剂联合为高基线HBsAg患者提供治愈可能，2025年多款药物进入III期临床。 （三）衣壳抑制剂（CpAM） - 作用机制与靶点：靶向乙肝病毒核心蛋白，诱导异常衣壳组装（形成空壳颗粒），阻断pgRNA封装与rcDNA合成，同时抑制衣壳脱壳与cccDNA补充。​- 代表性药物：GST-HG141、GLS4（Morphothiadin）、Canocapavir。​- 临床效果：GST-HG141用于NAs经治LLV患者（HBV DNA 20-2000 IU/mL），24周治疗后HBV DNA抑制率达81.5%-84.0%，pgRNA转阴率55%-60%，中位起效时间仅15天，显著优于安慰剂（32.1%）；GLS4联合NAs治疗HBeAg阳性患者，HBeAg血清学转换率达30%以上。​- 副作用：以轻中度ALT/AST升高、腹泻、头痛为主，发生率与安慰剂组相当，无严重不良反应。​- 临床前景：为LLV患者提供新的治疗选择，与NAs、PEG-IFN联合可加速病毒抑制与抗原清除，口服剂型便于长期给药，III期临床聚焦联合治疗方案优化。 （四）免疫调节剂 1. 免疫检查点抑制剂 - 作用机制与靶点：阻断PD-1/PD-L1通路，逆转HBV特异性T细胞耗竭，增强免疫细胞杀伤感染肝细胞的能力。​- 代表性药物：PD-L1单抗（AB-101）、PD-1抑制剂联合方案。​- 临床效果：PD-L1单抗IIb期数据显示，基线HBsAg≤100 IU/mL患者治疗48周后HBsAg清除率达43%；NA+aPD-1联合序贯IFN方案初步显示协同效应。​- 副作用：免疫相关不良反应（如甲状腺功能异常、皮疹）发生率约15%-20%，多为轻中度，无严重肝功能障碍报道。​- 临床前景：口服PD-L1抑制剂（AB-101）因给药便捷、半衰期短，安全性更易管理，与siRNA联合可实现降抗原+激活免疫的协同，有望成为临床治愈的核心联合药物。 2. 治疗性疫苗 - 作用机制与靶点：通过载体递送HBV核心抗原、聚合酶抗原或表面抗原，激活特异性T/B细胞免疫，打破免疫耐受 。​- 代表性药物：VRON-0200、TVAX-008、BRII-179。​- 临床效果：VRON-0200 Ib期数据显示，单剂量治疗后T细胞应答增强2倍以上，25%患者HBsAg下降≥0.4 log10 IU/mL；TVAX-008 I期高剂量组抗-HBs阳转率100%，HBsAg显著下降 ；BRII-179联合siRNA治疗，免疫应答者HBsAg清除率达41.1%。​- 副作用：局部注射反应、低热，无严重不良事件，耐受性良好。​- 临床前景：适用于基线HBsAg<500 IU/mL患者，作为联合治疗中的免疫激活剂，可富集应答人群，目前多款药物进入II期临床，聚焦与核酸类药物的联合方案。 3. 细胞疗法 - 作用机制与靶点：通过基因工程改造T细胞，表达HBV特异性TCR，精准识别并杀伤感染肝细胞与乙肝相关肝癌细胞。​- 代表性药物：SCG101（TCR-T疗法）。​- 临床效果：I期数据显示，16例患者中94% HBsAg下降1.0-4.6 log10，47%肿瘤缩小，中位生存期未达到，最长缓解期超27个月。​- 副作用：一过性ALT升高（发生率94%）、细胞因子释放综合征（CRS），均可控，无神经毒性。​- 临床前景：为乙肝相关肝癌患者提供抗病毒+抗肿瘤双重获益，技术复杂度与成本较高，目前聚焦晚期患者的挽救治疗，未来有望拓展至高危人群的治愈性干预。 （五）基因编辑药物 - 作用机制与靶点：利用CRISPR/Cas9等技术，特异性切割肝细胞内的cccDNA，破坏病毒基因组结构。​- 代表性药物：PBGENE-HBV。​- 临床效果：临床前研究显示可高效切割cccDNA，无脱靶效应，耐受性良好，为首个获批临床试验的靶向cccDNA基因编辑药物。​- 副作用：潜在脱靶风险、免疫原性反应，目前临床试验未发现严重安全信号。​- 临床前景：有望实现“灭菌性治愈”，但技术门槛高，需解决递送效率与长期安全性问题，目前处于I期临床，是未来治愈乙肝的核心研究方向。 七、前瞻性分析 慢性乙肝治疗已从长期病毒抑制向有限疗程临床治愈转型，未来5-10年将迎来三大突破：①多靶点联合治疗成为主流，“NTCP抑制剂+核酸类药物+免疫调节剂”的三联方案可覆盖病毒生命周期全环节，有望将临床治愈率提升至50%以上，尤其适用于中高基线HBsAg患者；②个体化治疗精准化，基于cccDNA水平、HBsAg动态变化、免疫标志物（如CD300A、PD-L1表达）的分层策略，可筛选优势应答人群，优化治疗方案；③药物剂型革新，口服siRNA、口服PD-L1抑制剂等的研发将显著提高患者依从性，降低治疗成本。 同时，仍需解决核心挑战：①cccDNA残留检测技术的灵敏度提升，为治愈终点提供更精准的评估标准；②高危人群（如肝硬化、肝癌家族史）的治愈策略优化；③新药长期安全性（如基因编辑的脱靶风险、免疫调节剂的长期免疫紊乱）的持续监测；④创新药物的可及性问题，需通过技术转化与政策支持降低治疗成本。 随着基础研究与临床转化的深度融合，慢性乙肝的“灭菌性治愈”有望从少数患者的获益转变为广泛人群的可及，为2030年全球消除乙肝公共卫生威胁目标提供核心支撑。 参考文献 [1] Hou J, Zhang W, Xie Q, et al. Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B. N Engl J Med. 2024;391(22):2098-2109. [2] Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection. N Engl J Med. 2022;387(21):1957-1968. [3] Gao Y, Liang X, Tan Y, et al. LBP-014 HBsAg loss and seroconversion after 16-week or 24-week AHB-137 treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B participants on NA therapy: results from an ongoing multicenter, randomized phase IIb study. Journal of Hepatology. 2025;82:S76. [4] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版). 中华肝脏病杂志. 2022;30(12):1340-1415.[5] Fu J, Wang Y, Li J, et al. CD300A+ CD8+ T cells predict interferon-induced functional cure in chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2025;168(4):1123-1136.e8.[6] Du S, Zhang Y, Liu C, et al. TCR-T cell therapy SCG101 for HBV-related hepatocellular carcinoma: a phase I study. Gut. 2025;74(3):567-578.[7] Wong GLH, Chan HL, Leung N, et al. Safety and immunogenicity of VRON-0200, an adenoviral-vectored therapeutic vaccine for chronic hepatitis B: results from a phase Ib study. Hepatology. 2025;72(Suppl 1):1107-A.[8] 国家药品监督管理局药品审评中心. 慢性乙型肝炎病毒治疗药物临床试验技术指导原则. 2023.[9] FDA. Guidance for Industry: Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment. 2020.[10] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2022;76(1):167-206.

随着乙肝治疗技术的稳步发展，慢乙肝临床治愈已经从曾经的理想目标，变成了可实现的治疗目标！ PART 01 什么是慢乙肝临床治愈？ 所谓临床治愈是指：慢乙肝患者经过规范治疗停药后，仍能长期维持以下状态： ①表面抗原（HBsAg）转阴，无论是否出现表面抗体，均符合标准； ②乙肝病毒 DNA（HBV DNA）持续处于检测下限以下； ③肝功能各项指标保持正常，无异常波动； ④通过 B 超等影像学检查，确认肝脏组织无其他病变。 更关键的是，这些指标需要在停药后 24 周依然稳定不变，才算达到临床治愈标准。 这一目标是目前国内外诊疗指南一致推荐的理想方向，也是慢乙肝抗病毒治疗的最高追求。实现临床治愈后，患者后续发生乙肝相关性肝硬化、肝癌的风险会大幅下降，基本与健康人持平，还能长期安全停药，摘掉 “乙肝患者” 的帽子[1]。 PART 01 长效干扰素：临床治愈的核心助力 长效干扰素在慢乙肝临床治愈中发挥着不可替代的作用。研究表明，它具备 “抗病毒 + 免疫调节” 的双重机制：一方面，能促进体内免疫因子表达，增强免疫系统功能，让免疫细胞精准识别并清除被乙肝病毒感染的肝细胞；另一方面，它可直接与受感染的肝细胞结合，抑制病毒复制，发挥直接抗病毒效果[2-3]。 正因为这种双重优势，目前多数慢乙肝临床治愈方案都围绕长效干扰素构建，比如长效干扰素单药治疗、与核苷类药物联合治疗，或是联合胸腺肽等其他免疫调节剂。 而 “中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目”“星光计划”“萌芽项目”“容愈项目” 等多项临床实践，也充分证实了这些方案的有效性，已有越来越多患者通过这类治疗成功实现临床治愈。 2025 年 10 月，国家药品监督管理局正式批准聚乙二醇干扰素 α-2b 联合核苷类药物，用于成人慢乙肝患者的乙肝表面抗原持续性清除，进一步肯定了其临床价值。 PART 02 新药研发：为临床治愈添砖加瓦 除了长效干扰素，各类慢乙肝新药也在加速推进，成为助力临床治愈的重要力量，不少药物已进入深度研发阶段，有望尽快应用于临床。 其中，GSK32288836（简称 GSK836）是目前少数进入 Ⅲ 期临床试验的新药，关注度较高。其 Ⅱb 期研究结果显示，单药治疗 24 周后，26% 的核苷类药物经治患者和 29% 未联合核苷类药物的患者，能实现表面抗原清除与 HBV DNA 阴转，但该药物的持久效果欠佳 —— 随访 24 周后，超过 60% 的患者出现表面抗原反弹，复发率相对较高。 这一现象可能与药物无法激活机体免疫功能、难以维持长期免疫应答有关。后续研究发现，将其与干扰素 α 联合治疗，能显著降低复发风险，且联合治疗启动时间越早，效果越理想[4]。 国内新药 AHB-137 同样处于 Ⅲ 期临床试验阶段。前期研究数据显示，该药治疗 24 周后，超 60% 的患者可实现表面抗原清除与 HBV DNA 阴转，但最新结果表明，停用 AHB-137 后改用核苷类药物维持治疗 24 周，有 61% 的患者出现复阳，复发率与 GSK836 相近，持久疗效仍需通过进一步研究优化[4]。 此外，REP2139/REP2165、RG6346、JNJ-3989 等多款新药也在推进临床研究[5]，基因编辑疗法 PBGENE-HBV 也已获得临床试验批准，即将开展相关探索[6]。 PART 04 乙肝治疗的未来可期 随着医学技术的持续突破，慢乙肝早已不是 “必须终生服药” 的疾病。通过规范的抗病毒治疗，众多患者能够实现临床治愈，安全停药。 目前，基于干扰素的治疗方案是目前实现临床治愈的主要方案，而针对临床治愈的新药研发也在不断取得进展，甚至已有药物瞄准 cccDNA 这一关键靶点，致力于实现慢乙肝完全治愈。可以预见，临床治愈乃至完全治愈，将成为未来慢乙肝治疗领域的核心研究方向，届时，乙肝将和丙肝一样，成为可以彻底治愈的疾病！ 原创文章，未经允许请勿转载 图片来源：包图网 商务合作敬请联系：400-996-9603 参考文献： [1]叶青.乙肝临床治愈的药物治疗[J].开卷有益-求医问药,2023(08):23-24. [2]黄重发,朱清,付启梅,等.干扰素治疗对慢性乙型肝炎患者细胞免疫应答的影响[J].临床肝胆病杂志,2009,25(05):326-328. [3]庞立丽,段招军,罗迪贤,陈宏翔,邓启文,侯云德.干扰素作用机制的研究进展[J].皮肤科学通报,2021,38(06):485-491+2. [4]Niu JQ, Ding YH, Liang XE, et al. High proportion of participants achieved sustained complete response 24 weeks after end of AHB-137 treatment in HBeAg negative chronic hepatitis B participants on NA therapy: pooled analysis of two phase 2 studies in China. AASLD2025, Late-Breaking Abstract (5022). [5]蔡南, 胡鹏. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗新药研究进展 [J] . 中华肝脏病杂志, 2024, 32(4) : 295-299. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240325-00156. [6]Precision BioSciences Receives First Approval of Clinical Trial Application to Initiate PBGENE-HBV First-In-Human Study for the Treatment of Chronic Hepatitis B. Retrieved October 24, 2024 from https://investor.precisionbiosciences.com/news-releases/news-release-details/precision-biosciences-receives-first-approval-clinical-trial 下方查看历史文章 从乙肝到肝癌，身体给过你 3 次机会！ 吃橘子、西柚，会影响抗病毒治疗疗效吗？ 如何看懂HBV RNA报告单？ 核苷 VS 干扰素，两者有什么区别？