Xalnesiran

仅半年治疗，就有更高比例的乙肝患者，实现了既往需要治疗几年、十几年才能达到的疗效。 撰文 | 凌骏 如果不出意外，一款革命性的乙肝药物将于今年进入临床，并自此彻底改写全球的乙肝治疗格局。 近日，葛兰素史克（GSK）宣布，旗下在研乙肝药物bepirovirsen在临床试验中取得积极结果，展现出具有临床意义的功能性治愈率，预计今年第一季度将在全球范围内申报上市。 实现慢性乙肝的功能性治愈，意味着患者不再需要服药，罹患肝癌、肝硬化等严重疾病的风险也降至近乎常人。这是乙肝诊治领域几十年来追逐的“圣杯”。 “一旦这类药物最终被证实有效并正式获批，它不仅将改写目前的‘用药指南’，临床的诊疗流程、策略和目标也将随之改变，乙肝诊治将开启革命性的新纪元。”南方医科大学南方医院感染内科主任医师彭劼教授告诉“医学界”。 破局乙肝“功能性治愈” 相关统计数据显示，全球有约2.57亿慢性乙肝患者，其导致的肝癌占全球肝癌病例的约39%，并造成了数亿例的乙肝相关肝硬化，每年导致约110万人死亡。 彭劼告诉“医学界”，目前，慢性乙肝的抗病毒治疗，主要以长期、每日服用核苷类抗病毒药物为主，它能抑制乙肝病毒的DNA复制，从而大大降低疾病进展为肝硬化、肝癌等并发症的风险。 “大约经过几年至十几年的治疗，一部分患者的表面抗原会降至较低水平，形成‘优势人群’。此时，临床会考虑再启动干扰素联合治疗，进一步追求乙肝表面抗原的清除。”彭劼表示。这也是目前实现乙肝功能性治愈的核心策略。 然而，这一过程较为漫长，且长期用药的副作用管理、干扰素带来的不良反应、治疗费用等问题，也影响了患者的治疗依从性。“总体而言，在长期口服核苷类药物的慢性乙肝患者中，只有约1%~3%的人最终能实现功能性治愈。” 在这样的情况下，小核酸类药物的出现成为破局的关键，bepirovirsen正是其中的代表之一。 bepirovirsen是一种反义寡核苷酸类（ASO）小核酸药物，它能通过基因沉默效应，像“基因特警”一样，在病毒RNA的层面进行精准打击，导致病毒蛋白无法合成，使得乙肝表面抗原等蛋白水平呈断崖式下降。 图1 小核酸类药物的大致作用机理 bepirovirsen此前发布的IIb期临床试验数据显示，仅仅经过为期24周的治疗，约9%~10%的慢性乙肝患者，实现了停药半年后，乙肝表面抗原、病毒DNA持续检测不到的功能性治愈。 同时，若患者开始治疗时，基线的病毒表面抗原水平较低，功能性治愈的比例进一步提升至16%至25%。此外，后续一项小规模研究显示，7名随访超过9个月的功能性治愈患者，100%维持了疗效，始终保持在“停药状态”。 目前，GSK已宣布，bepirovirsen的III期试验再次达到主要的“临床治愈终点”，这项试验包含了29个国家的1800多名患者，表明bepirovirsen联合标准治疗的功能性治愈率，显著高于单独使用标准治疗的患者。 但GSK尚未披露具体的疗效数据，公司称，相关信息预计将在今年的学术会议上进行展示，并在学术期刊上正式发表。 乙肝治疗新时代 事实上，不仅仅是bepirovirsen，面对当前全球乙肝临床治愈的现实困境，横空出世的小核酸类药物疗法，已经处在了爆发的前夕。 彭劼告诉“医学界”，之所以传统的核苷类抗病毒药物，难以“治愈”乙肝，是因为它虽然能抑制病毒DNA的复制，却无法清除肝细胞核内的cccDNA，而cccDNA是已存在的稳定的乙肝病毒DNA库。 正是这些仍存在的乙肝病毒DNA库，会源源不断产生“病毒蛋白”，其中就包括乙肝表面抗原。乙肝表面抗原又会造成“免疫麻痹”，导致免疫系统“失灵”，使得人体无法有效清除病毒，导致病毒长期在肝细胞里复制。 而不同于核苷类药物，小核酸类药物则直接针对乙肝病毒RNA实现精准打击，包括信使RNA(mRNA)，导致无法合成病毒蛋白。 通常而言，即便仍存在乙肝病毒DNA库，小核酸类药物也能通过阻断基因翻译的过程，阻止包括乙肝表面抗原在内，一系列病毒蛋白的生产。更重要的是，当乙肝表面抗原的生产被持续阻断，人体的免疫系统也将随之“唤醒”，进一步加强对病毒的杀伤。 “就像把一颗石子扔在平静的湖面上，小核酸类药物激起的波澜，促成了乙肝治疗强大的推动力。我们可以看到，乙肝功能性治愈的时代已经到来。”彭劼说。 据不完全统计，目前，全球已有数十家企业启动了治疗乙肝的小核酸类药物研发，至少12款在研产品进入临床试验阶段。 南方医院感染内科主任侯金林教授联合团队，同样牵头了相关的临床研究。2024年12月发布在《新英格兰医学杂志》的临床试验结果表明，通过与干扰素联用，siRNA小核酸类药物Xalnesiran将乙肝治愈率提升至23%，且在“优势人群”中进一步上升至47%。 另据彭劼介绍，南方医院也是bepirovirsen III期临床的全球多中心之一，且是全球入组患者数最多、质量最高的中心。 “诚然，更长期的疗效如何，用药剂量、组合、疗程是否还有优化空间，还需要进一步研究。但就已有的数据而言，仅仅半年治疗，就有更高比例的乙肝患者，实现了既往可能需要治疗几年、十几年才能达到的疗效。这是一个质的飞跃。”彭劼说。 尽早启动治疗 站在疾病管理的角度，彭劼表示，小核酸类乙肝治疗药物的出现，还能极大改善患者的治疗意愿和依从性。 “传统的核苷类抗病毒药物，患者和医生都不知何时能停药，很多人觉得治疗‘没个盼头’，用着用着就失去了信心。”彭劼介绍，在既往的临床实践中，约50%的患者，治疗半年或一年后会放弃医嘱，自行停药，极大增加了肝硬化、肝癌等疾病的发生发展风险。 此外，还有不少慢性乙肝患者，初诊时已经处于严重的疾病状态。“我们每天在门诊‘痛心疾首’，很多患者还认为，乙肝‘没药可治’，只要没有症状、肝功能正常，就不用理会。等到身体不适再来医院时，已经发展成晚期肝硬化甚至肝癌了。” 在彭劼看来，小核酸类药物将改变这一局面，“有限疗程能极大提高依从性，医生告诉患者，治疗半年可能就好了，他们自然就会充满信心，谨遵医嘱配合治疗。” 彭劼强调：“但更重要的是，它还提示目前的慢性乙肝患者，即便新疗法还未上市，也要尽快就医，坚持治疗。” 彭劼解释，目前的证据表明，要想迅速实现乙肝的功能性治愈，单靠小核酸类药物是不够的，还需联合核苷类抗病毒药物或免疫疗法。 “尽管小核酸类药物的最佳用药组合方案、顺序和疗程，仍缺乏充足的临床数据加以明确，但所有的证据均指向一点——启动小核酸类药物治疗时，患者基线的乙肝病毒表面抗原水平越低，越可能最终实现功能性治愈。” “因此，它提示我们的患者，不要再观望，要遵循医嘱迅速启动现有的核苷类治疗，先将乙肝病毒尽可能控制在较低水平。一旦未来新药得到普及，再立即续上，这样才能更快、更好地实现乙肝的功能性治愈。”彭劼强调。 来源：医学界 校对：蔡   菜 运营：莉   莉 责编：汪   航 *“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 推荐阅读 ▼ ↓↓↓点击阅读原文上医学界医生站App看更多医疗信息

1 月 7 日，GSK 宣布，其两项关键性 III 期试验 B-Well 1（NCT05630807）和 B-Well 2（NCT 05630820）取得了积极结果。 截图来源：企业官网 B-Well 1 和 B-Well 2 两项试验评估了反义寡核苷酸 (ASO) Bepirovirsen 治疗慢性乙型肝炎(CHB) 的疗效，共有来自 29 个国家的 1800 多名患者参与。 Bepirovirsen（GSK836）是由 GSK 和 Ionis 共同研发的一种 ASO，能够在抑制 HBsAg 蛋白表达的同时，通过 TLR8 刺激免疫应答，激活免疫系统清除血液循环系统中的病毒。 结果显示，B-Well 试验达到了主要终点，Bepirovirsen 显示出具有统计学意义和临床意义的功能性治愈率。Bepirovirsen 联合标准治疗的功能性治愈率显著高于单独使用标准治疗。所有排名终点的结果均具有统计学意义，包括基线表面抗原（HBsAg）≤1000 IU/ml的患者，该组患者的疗效更为显著。 此外，Bepirovirsen 具有可接受的安全性和耐受性，与其他研究报道的结果一致。   完整的研究结果将提交至即将召开的科学大会进行展示，并在同行评审期刊上发表，同时用于支持向全球卫生监管机构提交 Bepirovirsen 的上市申请。如果获得批准，Bepirovirsen 有望成为首个针对慢性乙型肝炎的为期六个月的有限疗程治疗方案，并为未来的序贯治疗策略奠定基础。 慢性乙肝（HBV）感染是全球肝脏疾病的主要原因之一。据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万，慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。 实现乙肝治愈一直是近年来乙型肝炎研究领域的难点和热点。但是，小核酸药物的出现为乙肝的功能性治愈带来了新的曙光。小核酸药物主要包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）等，与传统药物相比具有高度的靶向性。 全球已有多个乙肝临床治愈反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）候选药物正在进行临床研究。 除了bepirovirsen，GSK还有多款乙肝小核酸疗法在研，例如GSK5637608(原研发代号：JNJ-3989（ARO-HBV）正在进行临床Ⅱ期研究。罗氏公司和Dicerna公司合作开发的siRNA药物Xalnesiran，能够靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组保守区域从而沉默多个HBV转录本，在联合或不联合免疫调节剂的情况下，可能对慢性HBV感染患者有效。 国产小核酸药物研发也取得了显著进展，研发中的药物包括腾盛博药的乙肝siRNA候选药物BRII-835（Elebsiran），歌礼药业（Ascletis）的ASC22（Envafolimab）、星耀坤泽的乙肝siRNA候选药物HT-101、正大天晴的乙肝siRNA候选药物TQA-3038。 新浪医药综合 加入读者交流群： —精彩回顾— 我国启动全球最大规模尿液HPV筛查研究 针对红斑狼疮！阿斯利康首创生物制剂 III 期成功 恒瑞乙肝「突破性疗法」来袭 ADC之后，ABC来了 全球首例！中国医生体内CAR-T成功治疗狼疮 商  务  合  作  ：  杨小雨 15210041717