N-Acetylcysteine amide

乌帕替尼缓释片（瑞福®）【药品说明书】 【通用名称】乌帕替尼缓释片 【商品名称】瑞福®（英文：RINVOQ®） 【英文名称】Upadacitinib Sustained-release Tablets 【汉语拼音】Wupatini Huanshipian 【成份】本品主要成份为乌帕替尼。 化学名称：（3S,4R）-3-乙基-4-（3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基）-N-（2,2,2-三氟乙基）吡咯烷-1-甲酰胺水合物（2:1）。 化学结构式： 分子式：C17H19F3N6O•½H2O 分子量：389.38 【性状】本品为紫色（15mg 规格）或红色（30mg 规格）椭圆形双凸面薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色至浅黄色至灰褐色至浅棕色，并且可能出现色斑。 【适应症】特应性皮炎 本品适用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和 12 岁及以上青少年的难治性、中重度特应性皮炎患者。 使用限制：不建议将本品与其他 JAK 抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂联合使用。 类风湿关节炎 本品适用于对一种或多种 TNF 抑制剂应答不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。 使用限制：不建议将本品与其他 JAK 抑制剂、生物制剂 DMARDs 或强效免疫抑制剂如硫唑嘌呤和环孢素联合使用。 银屑病关节炎 本品适用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARD）应答不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎成人患者。本品可与甲氨蝶呤（MTX）联用。 【规格】按 C17H19F3N6O 计（1）15 mg（2）30mg 【用法用量】乌帕替尼治疗应由具有本品适应症诊断和治疗经验的医生发起，并在其指导下使用。 用量 特应性皮炎 12 岁及以上且体重≥40 kg 的儿童和不超过 65 岁的成人 起始剂量为 15 mg 每日一次。如果应答不佳，考虑将剂量增加至 30 mg 每日一次。如果 30 mg 剂量未达到充分应答，则停用本品。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。 尚未在体重低于 40 kg 的青少年中研究本品的安全有效性。 65 岁及以上的成人 推荐的剂量为15 mg每日一次。 年龄≥75岁患者的数据有限。 类风湿关节炎 推荐剂量为 15 mg 每日一次。 银屑病关节炎 推荐剂量为 15 mg 每日一次。 肾功能损害或重度肝功能损害患者 肾功能损害 特应性皮炎 轻度或中度肾功能损害患者不需要调整剂量。乌帕替尼在重度肾功能损害患者中应用的数据有限（见【药代动力学】）。重度肾功能损害患者应谨慎使用乌帕替尼 15 mg 每日一次。重度肾功能损害患者不推荐使用乌帕替尼 30 mg 每日一次。尚未在终末期肾病受试者中研究乌帕替尼。 类风湿关节炎和银屑病关节炎 轻度或中度肾功能损害患者不需要调整剂量，重度肾功能损害患者应谨慎使用乌帕替尼 15 mg 每日一次。 肝功能损害 轻度（Child - Pugh A）或中度肝功能损害患者（Child-Pugh B）无需调整剂量（见【药代动力学】）。不应在重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者中使用本品（见【禁忌】）。 用法 本品可以与或不与食物一起服用，在一天中的任何时间服用均可。本品应整片吞服，不应掰开、压碎或咀嚼，以确保给予完整剂量。 起始给药 不建议绝对淋巴细胞计数（ALC）小于 500 个细胞/mm3、绝对中性粒细胞计数（ANC）小于 1000 个细胞/mm3 或血红蛋白水平低于 8 g/dL 的患者开始使用本品治疗。（见【注意事项】及【不良反应】）。 暂停给药 如果患者发生严重感染，应暂停本品治疗，直至感染得到控制。 若出现表 1 中所述的实验室检查异常，可能需要暂停给药并进行相应处理。 表 1.实验室检查和监测指引 联合局部外用治疗（对特应性皮炎） 本品可与或不与局部外用糖皮质激素合并使用。局部外用钙调磷酸酶抑制剂可用于面部、颈部、间擦部位和生殖器等敏感区域。 【不良反应】以下具有临床意义的不良反应也描述于说明书其他位置： ● 严重感染（见【注意事项】） ● 死亡（见【注意事项】） ● 恶性肿瘤和淋巴增生性疾病（见【注意事项】） ● 主要心血管不良事件（见【注意事项】） ● 血栓形成（见【注意事项】） ● 超敏反应（见【注意事项】） ● 胃肠穿孔（见【注意事项】） ● 实验室检查异常（见【注意事项】） 临床经验 特应性皮炎患者中的不良反应 在 3 项 3 期（MEASURE UP 1、MEASURE UP 2 和 AD UP）和 1 项 2b 期（AD-4）随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验评价了乌帕替尼在中重度特应性皮炎患者中的安全性。大多数患者为白人（68%）和男性（57%），平均年龄为 34岁（范围为 12-75 岁），13%的患者为 12 至<18 岁。在这 4 项试验中，2612 例患者接受了乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 口服给药每日一次治疗，联合或不联合外用糖皮质激素（TCS）。 在 3 期临床试验（MEASURE UP 1、MEASURE UP 2 和 AD UP）中，共有1239 例患者接受了乌帕替尼 15 mg，其中 791 例患者暴露至少 1 年，1246 例患者接受了乌帕替尼 30 mg，其中 826 例患者暴露至少 1 年。 试验 MEASURE UP 1、MEASURE UP 2 和 AD-4 比较了至第 16 周乌帕替尼单药治疗与安慰剂的安全性。试验 AD UP 比较了至第 16 周乌帕替尼+ TCS 与安慰剂 + TCS 的安全性。 第 0-16 周（试验 MEASURE UP 1，MEASURE UP 2，AD UP 和 AD-4） 在联合和不联合 TCS 的乌帕替尼试验（试验 MEASURE UP 1，MEASURE UP 2，AD UP 和 AD-4）中，至第 16 周，乌帕替尼 15 mg、30 mg 和安慰剂组因不良反应而终止治疗的患者比例分别为 2.3%、2.9%和 3.8%。表 2 总结了治疗的前 16 周中乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 组发生率至少为 1%的不良反应。 表 2：≥1%接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 治疗的特应性皮炎患者报告的不良反应 至第 16 周，乌帕替尼 15 mg 和/或 30 mg 组中<1%的患者报告且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括贫血、口腔念珠菌病、感染性肺炎和视网膜剥离不良事件。 至第 52 周，乌帕替尼的安全性特征与第 16 周观察到的安全性特征基本一致。 总体而言，在接受乌帕替尼治疗的 AD 患者中观察到的安全性特征与 RA 患者中观察到的安全性特征相似。在 AD 患者中报告的其他特异性不良反应包括疱疹性湿疹/ Kaposi 水痘样皮疹。 疱疹性湿疹/ Kaposi 水痘样皮疹 安慰剂对照期（16 周）：4 例接受安慰剂治疗的患者（1.6/100 患者-年）、6 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者（2.2/100 患者-年）和 7 例接受乌帕替尼 30 mg治疗的患者（2.6/100 患者-年）报告了疱疹性湿疹。 12 个月暴露量（第 0-52 周）：18 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者（1.6/100患者-年）和 17 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者（1.5/100 患者-年）报告了疱疹性湿疹。 类风湿关节炎患者中的不良反应 总计 3833 例类风湿关节炎患者在 3 期临床研究中接受了乌帕替尼治疗，其中 2806 例患者暴露于乌帕替尼的时间至少达到 1 年。 根据研究设计的不同，最早从第 12 周开始，患者可以继续原来的治疗，或者由安慰剂转换为乌帕替尼 15 mg，或者从活性对照药或安慰剂转换为乌帕替尼挽救治疗。 总计 2630 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 15 mg 治疗，其中 1860 例暴露至少 1 年。研究 RA-I、RA-II、RA-III 和 RA-V 中，1213 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 15 mg 治疗，其中 986 例的暴露时间至少为 1 年，1203 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 30 mg，其中 946 例患者的暴露时间至少为 1 年。 表 3.在安慰剂对照研究中接受乌帕替尼 15 mg 治疗的类风湿关节炎患者中报告率≥1%的不良反应 到第 12 周时，乌帕替尼 15 mg 组患者中的不良反应报告率<1%且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括感染性肺炎、带状疱疹、单纯疱疹（包括口腔疱疹）以及口腔念珠菌病。 特定不良反应章节中列出了 4 个汇总数据集： 安慰剂对照研究：对研究RA-III、RA-IV和RA-V进行了汇总，以反映至第12/14周的安慰剂（n=1042）和乌帕替尼 15 mg（n=1035）的安全性。对研究RA-III 和 RA-V 进行了汇总，以反映至第 12 周的安慰剂（n=390）和乌帕替尼 15 mg（n=385）以及乌帕替尼 30 mg（n=384）的安全性。研究 RA-IV 中不包含 30 mg剂量，因此乌帕替尼 30 mg 的安全性数据仅与 RA-III 和 RA-V 研究合并之后的安慰剂和乌帕替尼 15 mg 组的数据进行比较。 MTX 对照研究：对研究 RA-I 和 RA-II 进行了汇总，以反映至第 12/14 周的MTX（n=530）、乌帕替尼 15 mg（n=534）以及乌帕替尼 30 mg（n=529）的安全性。 12 个月暴露数据集：对研究 RA-I、II、III 和 V 的数据进行合并，以反映乌帕替尼 15 mg（n=1213）和乌帕替尼 30 mg（n=1203）的长期安全性。 对于本节中报告的所有不良事件，按研究根据暴露量校正了发生率。 特定不良反应 感染 安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，218 例（95.7/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者和 284 例（127.8/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中报告了感染。在研究 RA-III 和 RA-V 中，99 例（136.5/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者、118 例（164.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 126 例（180.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了感染。 MTX 对照研究：127 例（119.5/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、104 例（91.8/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 128 例（115.1/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者报告了感染。 12 个月暴露数据集：615 例（83.8/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 674 例（99.7/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了感染。 严重感染 安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，6 例（2.3/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者和 12 例（4.6/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中报告了严重感染。在研究 RA-III 和 RA-V 中，1 例（1.2/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者、2 例（2.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 7 例（8.2/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了严重感染。 MTX 对照研究：2 例（1.6/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、3 例（2.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 8 例（6.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者报告了严重感染。 12 个月暴露数据集：38 例（3.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 59 例（5.6/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了严重感染。 最常报告的严重感染为感染性肺炎和蜂窝织炎。 结核病 安慰对照研究和 MTX 对照研究：在安慰剂对照阶段，安慰剂组、乌帕替尼15 mg 和 30 mg 组均未报告活动性结核事件。在 MTX 对照阶段，MTX 单药治疗组、乌帕替尼 15 mg 单药治疗组和乌帕替尼 30 mg 单药治疗组均未报告活动性结核病事件。 12 个月暴露数据集：2 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 1 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了活动性结核病。有肺外结核病事件报告。 机会性感染（不包括结核病） 安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，3 例（1.2/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者和 5 例（1.9/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中报告了机会性感染。在研究 RA-III 和 RA-V 中，1 例（1.2/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者、2 例（2.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 15mg 治疗的患者以及 6 例（7.1/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中报告了机会性感染。 MTX 对照研究：1 例（0.8/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、0 例接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 4 例（3.2/100 患者-年）接受乌帕替尼30 mg 单药治疗的患者中报告了机会性感染。 12 个月暴露数据集：7 例（0.6/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 15 例（1.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了机会性感染。 恶性肿瘤 安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，1 例（0.4/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者和 1 例（0.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括 NMSC）。在研究 RA-III 和 RA-V 中，0 例接受安慰剂治疗的患者、1 例（1.1/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 3 例（3.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。 MTX 对照研究：1 例（0.8/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、3 例（2.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 0 例接受乌帕替尼30 mg 单药治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。 12 个月暴露数据集：13 例（1.2/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 14 例（1.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。 胃肠穿孔 安慰剂对照研究：接受安慰剂、乌帕替尼 15 mg 以及乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，均未报告胃肠穿孔（根据医学审核）。 MTX 对照研究：到第 12/14 周，MTX 在和乌帕替尼 15 mg 组中均无患者报告胃肠穿孔事件。在乌帕替尼 30 mg 组中观察到 2 例胃肠穿孔事件。 12 个月暴露数据集：1 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 4 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了胃肠穿孔。 血栓形成 安慰剂对照研究：RA-IV 研究中，1 例接受安慰剂治疗的患者和 1 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者观察到静脉血栓形成（肺栓塞或深静脉血栓形成）。在RA-V 研究中，1 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者观察到静脉血栓形成。RAIII 研究中未观察到静脉血栓形成事件。截止到第 12/14 周，未观察到动脉血栓形成事件。 MTX 对照研究：RA-II 研究中，截止到第 14 周，0 例接受 MTX 单药治疗的患者、1 例接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者和 0 例接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者观察到静脉血栓形成。在 RA-II 研究中，截止到第 12/14 周，未观察到动脉血栓形成事件。RA-I 研究中，截止到第 24 周，1 例接受 MTX 治疗的患者、0 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 1 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者观察到静脉血栓形成。在 RA-I 研究中，截止到第 24 周，1 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者观察到动脉血栓形成。 12 个月暴露数据集：5 例（0.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 4 例（0.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了静脉血栓形成。0 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 2 例（0.2/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了动脉血栓形成。 实验室检查异常 肝脏转氨酶升高 在采用 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究（RA-III、RA-IV 以及 RA-V）中，截止到第 12/14 周，至少 1 次检测中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高≥3 倍正常值上限（ULN）的事件在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中的发生率分别为 2.1%和 1.5%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率分别为 1.5%和 0.7%。在 RA-III 和 RA-V 研究中，至少 1 次检测中 ALT和 AST 升高≥3 倍 ULN 的事件在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中的发生率分别为 0.8%和 1.0%，在接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中的发生率分别为 1.0%和 0%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率分别为 1.3%和 1.0%。 在 MTX 对照研究中，截止到第 12/14 周，至少 1 次检测中 ALT 和 AST 升高≥3 倍 ULN 的事件在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中的发生率分别为 0.8%和 0.4%，在接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中的发生率分别为 1.7%和 1.3%，在接受 MTX 治疗的患者中的发生率分别为 1.9%和 0.9%。 血脂升高 乌帕替尼治疗与总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平的升高呈剂量相关性。乌帕替尼治疗还与高密度脂蛋白（HDL）胆固醇升高相关。LDL 和 HDL 胆固醇的升高在第 8 周时达到峰值，之后保持稳定。在对照研究中，截止到第 12/14 周时，分别接受乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中血脂参数相对于基线的变化总结如下： ● 平均 LDL 胆固醇水平升高 14.81 mg/dL 和 17.17 mg/dL ● 平均 HDL 胆固醇水平升高 8.16 mg/dL 和 9.01 mg/dL ● 平均 LDL/HDL 比的值保持稳定 ● 甘油三酯水平平均升高 13.55mg/dL 和 14.44mg/dL 肌酸磷酸激酶升高 在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），截止到第 12/14 周，观察到与剂量相关的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组中，分别有 1.0%和 0.3%的患者在 12/14 周期间出现了CPK 升高>5 倍 ULN。>5 倍 ULN 的升高大部分为一过性的，不需要暂停治疗。在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂、乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，分别有 0.3%、1.6%和 0%的患者报告了 CPK 升高>5 倍 ULN。 中性粒细胞减少症 在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），截止到第 12/14 周，乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组分别有 1.1%和<0.1%的患者中发生了与剂量相关的中性粒细胞计数降低（至少一次检测中低于 1000 细胞/mm3）。在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂治疗的患者、接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，至少一次检测中中性粒细胞计数降低至<1000 细胞/mm3 的发生率分别为 0.3%、1.3%和 2.4%。临床研究中，当ANC<1000 细胞/mm3 时，需要暂停治疗。 淋巴细胞减少症 在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），截止到第 12/14 周，乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组分别有 0.9%和 0.7%的患者中发生了至少一次检测中与剂量相关的淋巴细胞计数降低至<500 细胞/mm3。在RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂、乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，至少一次检测中淋巴细胞计数降低至<500 细胞/mm3 的发生率分别为0.5%、0.5%和 2.4%。 贫血 在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），截止到第 12/14 周，乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组中，至少一次检测中血红蛋白降低至<8 g/dL 的发生率均<0.1%。在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂治疗的患者中，至少一次检测中血红蛋白降低至<8 g/dL 的发生率为 0.3%，接受乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 治疗的患者中，发生率均为 0。 银屑病关节炎患者中的不良反应 总计 1827 例银屑病关节炎患者在临床试验中接受了乌帕替尼治疗，相当于暴露量为1639.2患者-年，其中722例患者暴露于乌帕替尼的时间至少达到1年。在两项 3 期研究中，907 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 15 mg 治疗，其中 359例患者暴露至少 1 年。 将两项安慰剂对照试验进行了汇总（640 例患者接受了乌帕替尼 15 mg 每日一次，635 例患者接受了安慰剂）以评估在治疗开始后 24 周乌帕替尼 15 mg 与安慰剂相比的安全性。 接受乌帕替尼 15 mg 治疗的活动性银屑病关节炎患者中观察到的安全性特征与在类风湿关节炎患者中的安全性特征总体上一致。在 24 周安慰剂对照期内，带状疱疹和单纯疱疹在乌帕替尼 15 mg 组的发生率>1%（分别为 1.1%和 1.4%），在安慰剂组的发生率分别为 0.8%和 1.3%。还观察到在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中痤疮和支气管炎的发生率（分别为 1.3%和 3.9%）高于安慰剂组（分别为 0.3%和 2.7%）。 【禁忌】• 对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用 • 活动性结核病或活动性严重感染 • 重度肝功能损害 • 妊娠 【注意事项】严重感染 接受本品治疗的患者中报告过严重和有时会导致死亡的感染。最常报告的严重感染包括感染性肺炎和蜂窝织炎（见【不良反应】）。在机会性感染中，报告了结核病、多皮区带状疱疹、口腔/食道念珠菌病和隐球菌病。 患有活动性严重感染（包括局部感染）的患者应避免使用本品。以下患者在使用本品开始治疗之前，应考虑风险和获益： ● 伴有慢性或复发性感染 ● 曾暴露于结核病 ● 有严重或机会性感染病史 ● 曾在结核病流行区或真菌病流行区居住或旅行过，或者 ● 具有感染的潜在易感条件 应密切监测患者在本品治疗期间和治疗之后的感染体征和症状的进展。如果患者出现严重或机会性感染，应暂停本品治疗。 如果患者在接受本品治疗期间发生了新的感染，应立即对其进行适合免疫功能受损患者的全面的诊断检查；应给予适当的抗菌素治疗，并密切监测患者，如果患者对抗菌素治疗无应答，应暂停本品治疗。在感染得到控制之后，可以恢复本品治疗。 结核病 在给予本品前，评价并检测患者的潜伏性和活动性结核病（TB）感染。潜伏性结核病患者在启动本品治疗前应接受标准抗分枝杆菌治疗。本品不应给予患有活动性结核病的患者。对于既往未经治疗的潜伏性结核病患者，或无法确认已进行足量疗程的活动性结核病患者，以及潜伏性结核病检测呈阴性但具有结核病感染危险因素的患者，在开始使用本品治疗之前，应考虑抗结核治疗。 建议咨询结核病治疗专业医生，以帮助确定启动抗结核治疗是否适合个体患者。 在使用本品期间，监测患者结核病体征和症状的进展，包括在开始治疗前潜伏性结核病检测结果为阴性的患者。 病毒再激活 在本品的临床试验中曾报告病毒再激活，包括疱疹病毒（例如，带状疱疹）再激活和乙型肝炎病毒再激活（见【不良反应】）。在使用本品的日本患者中发生带状疱疹的风险似乎更高。如果患者出现带状疱疹，考虑暂时暂停本品治疗，直至痊愈。 在开始本品治疗前和治疗期间，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查和再激活监测。临床试验中排除了丙型肝炎抗体和丙型肝炎病毒 RNA 阳性的患者。临床试验中排除了乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒 DNA 阳性的患者。然而，在入组本品 3 期试验的患者中仍然报告了乙型肝炎再激活的病例。如果在接受本品治疗期间检测到乙型肝炎病毒 DNA，应咨询肝病专家。 死亡 在存在至少一项心血管风险因素的 50 岁及以上 RA 患者中开展的另一个JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受该 JAK 抑制剂治疗的患者中的全因死亡（包括心血管猝死）发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。 在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险。 恶性肿瘤及淋巴细胞增生性疾病 在本品的临床试验中观察到恶性肿瘤（包括淋巴瘤）（见【不良反应】）。 在 RA 患者中开展的另一个 JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受该 JAK 抑制剂治疗的患者中的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌（NMSC））的发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。接受该 JAK 抑制剂治疗的患者中的淋巴瘤发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。在目前或既往吸烟者中接受该 JAK 抑制剂治疗的肺癌发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。在该研究中，目前或既往吸烟者总体恶性肿瘤的风险增加更高。 在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是已患有恶性肿瘤（已经治愈的 NMSC 除外）的患者、在治疗期间出现恶性肿瘤的患者及目前或既往吸烟的患者。 非黑色素瘤皮肤癌 接受本品治疗的患者曾报告过非黑色素瘤皮肤癌。建议对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。 应通过穿防护服以及使用广谱防晒霜来限制阳光和紫外线的暴露。 主要心血管不良事件 在存在至少一项心血管风险因素的 50 岁及以上 RA 患者中开展的另一个JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受 JAK 抑制剂治疗的患者中的主要心血管不良事件（MACE；定义为心血管源性死亡、非致死性心肌梗死[MI]及非致死性卒中）发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。目前或既往吸烟的患者风险增加更高。 在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是目前或既往吸烟的患者和具有其他心血管风险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状，以及发生这些事件时应采取的措施。出现过心肌梗死或卒中的患者应停用本品。 血栓形成 血栓形成（包括深静脉血栓形成[DVT]、肺栓塞[PE]和动脉血栓形成）已发生在接受 JAK 抑制剂（包括本品）治疗炎性病症的患者中。其中许多不良事件为严重事件，有些会导致死亡。 在存在至少一项心血管风险因素的 50 岁及以上 RA 患者中开展的另一个JAK 抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到总体血栓形成、DVT 及 PE 发生率高于接受 TNF 抑制剂治疗的患者。 如发生血栓形成症状，患者应停用本品，及时进行评估和适当治疗。血栓形成风险可能增加的患者应避免使用本品。 超敏反应 临床试验中接受本品的患者报告了严重超敏反应，如速发严重过敏反应和血管性水肿。如果发生具有临床意义的超敏反应，应停用本品并进行适当治疗（见【不良反应】）。 胃肠穿孔 临床试验中报告了胃肠穿孔。在这些试验中，许多类风湿关节炎患者当时正在接受非甾体类抗炎药（NSAIDs）的背景治疗。 应对使用本品的有胃肠穿孔风险的患者（例如有憩室炎病史或正服用NSAIDs 的患者）进行监测。应对出现新发腹痛的患者进行及时评估，以尽早发现胃肠穿孔。 实验室检查异常 中性粒细胞减少症 本品治疗与中性粒细胞减少症的发生率增加有关（ANC<1000 细胞/mm3）。 须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对中性粒细胞计数进行评估。对于中性粒细胞计数低（即 ANC<1000 细胞/mm3）的患者，应避免开始本品治疗且应暂停本品治疗（见【用法用量】）。 淋巴细胞减少症 临床试验中接受本品治疗的患者报告了 ALC<500 细胞/mm3 的发生。 须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对淋巴细胞计数进行评估。对于淋巴细胞计数低（即<500 细胞/mm3）的患者，应避免开始本品治疗或应暂停本品治疗（见【用法用量】）。 贫血 临床试验中接受本品治疗的患者报告了血红蛋白水平<8 g/dL 的发生。 须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对血红蛋白水平进行评估。对于血红蛋白水平低（即<8 g/dL）的患者，应避免开始本品治疗或应暂停本品治疗（见【用法用量】）。 血脂 本品治疗与血脂指标（包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇)升高有关（见【不良反应】）。他汀类药物对升高的低密度脂蛋白胆固醇有效并可降至治疗前水平。尚未确定这些血脂指标升高对心血管发病率和死亡率的影响。 应在开始治疗后评估血脂指标，持续约 12 周，随后根据高脂血症临床指南进行监测。根据高脂血症管理临床指南对患者进行管理。 肝酶升高 与安慰剂治疗相比，本品治疗与肝酶升高的发生率增加有关。 须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对肝酶进行评估。建议及时调查肝酶升高的原因，以确定药物诱导的肝损伤的可能病例。 如果在常规患者管理期间观察到丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高，且怀疑是药物诱导的肝损伤，则应暂停本品治疗，直至排除该诊断。 胚胎-胎儿毒性 根据动物研究的结果，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间给大鼠和家兔使用乌帕替尼导致了胎儿畸形的增加。开始治疗前，核实育龄期患者的妊娠状态。告知育龄期女性注意本品对胎儿的潜在风险以及在接受本品治疗期间须采用有效的避孕措施，直至治疗结束后 4 周（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 疫苗接种 在本品治疗期间或治疗之前短期内避免接种活疫苗。在开始接受本品治疗之前，建议患者根据当前免疫指南完成所有免疫接种，包括水痘带状疱疹疫苗或预防性带状疱疹疫苗的接种。 【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄女性 应建议育龄女性在乌帕替尼治疗期间以及末次给药后 4 周内使用有效的避孕措施。应告知女性儿童患者和/或其父母/看护者，一旦患者在服用乌帕替尼期间出现月经初潮，需要联系治疗医生。 妊娠 乌帕替尼在孕妇中使用的资料有限或缺乏。 怀孕期间禁用乌帕替尼（见【禁忌】）。 如果在使用乌帕替尼期间患者怀孕，应让患者了解本品对胎儿的潜在损害。 哺乳 尚不清楚乌帕替尼或其代谢产物是否经人乳汁排泄。现有的动物药效学/毒理学数据显示乌帕替尼经乳汁分泌（见【药理毒理】）。 不能排除对新生儿/婴儿的危险。 不应在哺乳期间使用乌帕替尼。在决定是否停止哺乳或停止乌帕替尼治疗时，应考虑母乳喂养对儿童的获益以及此治疗对母亲的获益。 生育力 尚未评估乌帕替尼对人的生育能力的影响。动物研究未提示生育力方面的影响（见【药理毒理】）。 【儿童用药】在 12 岁以下特应性皮炎儿童中的安全性和疗效尚不明确。尚未获得数据。尚未获得体重<40 kg 青少年的临床暴露数据（见【药代动力学】）。 乌帕替尼在患有类风湿关节炎和银屑病关节炎的 0 至 18 岁以下儿童和青少年患者中的安全性和疗效尚不明确。尚未获得数据。 【老年用药】对于特应性皮炎，65岁及以上患者不推荐使用高于15 mg每日一次的剂量（见【不良反应】）。 在75岁及以上的患者中数据有限。 【药物相互作用】其他药物对乌帕替尼药代动力学的潜在影响 乌帕替尼主要由 CYP3A4 代谢。因此，乌帕替尼的血浆暴露量会受到强效CYP3A4 抑制剂或诱导剂的影响。 与 CYP3A4 抑制剂联用 与 CYP3A4 强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑以及克拉霉素）联用时，乌帕替尼的暴露量增加。一项临床研究中，乌帕替尼与酮康唑联用时，导致乌帕替尼的 Cmax和 AUC 分别升高 70%和 75%。正在接受 CYP3A4强效抑制剂长期治疗的患者应谨慎使用乌帕替尼 15 mg 每日一次，不推荐使用乌帕替尼 30 mg 每日一次。长期使用时，应考虑 CYP3A4 强效抑制剂的替代药物。 与 CYP3A4 诱导剂联用 与 CYP3A4 强效诱导剂（如利福平和苯妥英）联用时，乌帕替尼的暴露量降低，这可能会导致乌帕替尼的治疗效果减弱。一项临床研究中，乌帕替尼与利福平（CYP3A4 强效诱导剂）多次联合给药时，导致乌帕替尼的 Cmax和 AUC 分别降低约 50%和 60%。如果乌帕替尼与 CYP3A4 强效诱导剂联用，应监测患者的疾病活动度变化。 甲氨蝶呤以及 pH 调节药物（如抗酸剂或质子泵抑制剂）对乌帕替尼的血浆暴露量无影响。 乌帕替尼对其他药物的药代动力学的潜在影响 在健康受试者中，乌帕替尼 30 mg 每日一次重复给药对咪达唑仑（CYP3A的敏感底物）的血浆暴露量（咪达唑仑的 AUC 和 Cmax降低 26%）有一定程度的影响，提示乌帕替尼 30 mg 每日一次可能对 CYP3A 具有弱效诱导作用。一项临床研究中，健康受试者以 30 mg 每日一次的剂量多次服用乌帕替尼后，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的 AUC 分别降低 33%和 23%，瑞舒伐他汀的 Cmax 降低 23%。乌帕替尼对阿托伐他汀的 Cmax 或对邻羟基阿托伐他汀（阿托伐他汀的主要活性代谢产物）的血浆暴露量无明显影响。与乌帕替尼联用时，对 CYP3A4 底物或者瑞舒伐他汀或阿托伐他汀无剂量调整建议。 乌帕替尼对乙炔雌二醇、左炔诺孕酮、甲氨蝶呤或者 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6 的代谢底物药品的血浆暴露量无明显影响。 【药物过量】临床试验中本品的最高给药的日剂量相当于60 mg缓释片每日一次所达到的AUC。不良事件与在较低剂量时观察到的相似，也未发现特定的毒性。系统循环中的乌帕替尼在给药后24小时内消除约90%（在临床研究中所评价的剂量范围内）。若发生药物过量，建议对患者不良反应的体征或症状进行监测。对于发生不良反应的患者，应给予适当的治疗。 【临床试验】特应性皮炎 全球临床研究： 在 3 项 3 期随机、双盲、多中心研究（MEASURE UP 1、MEASURE UP 2 和AD UP）中评估了乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 每日一次在共 2584 例患者（12 岁及以上）中的疗效和安全性。在局部外用药物控制不佳的中重度特应性皮炎（AD）青少年患者（344 例）和成年患者（2240 例）中评价了乌帕替尼。基线时，患者必须满足以下所有标准：AD 总体评估（红斑、硬结/丘疹和渗出/结痂）中研究者总体评估（vIGA‑ AD）评分≥3（严重程度递增等级为 0-4），湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分≥16（评估 4 个不同身体部位的红斑、水肿/丘疹、抓痕和苔藓样变的范围和严重程度的综合评分），最小体表面积（BSA）受累≥10%，每周平均最严重瘙痒数字评定量表（NRS）≥4。 在所有 3 项研究中，患者接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 每日一次给药或匹配的安慰剂，持续 16 周。在 AD UP 研究中，患者还同时接受局部外用糖皮质激素（TCS）。完成双盲期后，最初随机分配至乌帕替尼组的患者继续接受相同剂量直至第 260 周。安慰剂组患者按 1:1 的比例重新随机化，接受乌帕替尼 15 mg或 30 mg 直至第 260 周。 基线特征 在单药治疗研究（MEASURE UP 1 和 2）中，50.0%患者的基线 vIGA-AD 评分为 3（中度），50.0%患者的基线 vIGA-AD 评分为 4（重度）。平均基线 EASI评分为 29.3，平均基线最严重瘙痒 NRS 周平均值为 7.3。在联合 TCS 研究（AD UP）中，47.1%的患者基线 vIGA-AD 评分为 3（中度），52.9%的患者基线 vIGA-AD 评分为 4（重度）。平均基线 EASI 评分为 29.7，平均基线最严重瘙痒 NRS周平均值为 7.2。 临床应答 单药治疗（MEASURE UP 1 和 MEASURE UP 2）和联合 TCS（AD UP）研究 接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 治疗并在第 16 周达到 vIGA-AD 0 或 1、EASI 75 或最严重瘙痒 NRS 改善≥4 分的患者比例显著高于安慰剂组。还实现了皮损清除和瘙痒的快速改善（见表 4）。 图 1 分别显示了 MEASURE UP 1 和 MEASURE UP 2 中直至第 16 周达到EASI 75 应答的患者比例和最严重瘙痒 NRS 较基线的平均百分比变化。 表 4：乌帕替尼的疗效结果 图 1：在 MEASURE UP 1 和 MEASURE UP 2 中达到 EASI 75 应答的患者比例和最严重瘙痒 NRS 较基线的平均百分比变化 亚组（体重、年龄、性别、人种和既往免疫抑制剂系统治疗）中的治疗疗效与总体研究人群的结果一致。 在接受乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 治疗的患者中，第 16 周的结果持续维持至第 52 周。 生活质量/患者报告结局 表 5.第 16 周时乌帕替尼的患者报告结局结果 儿童人群 在 3 项 3 期研究中，共 344 例 12-17 岁的中重度特应性皮炎青少年患者被随机化接受 15 mg（N=114）或 30 mg（N=114）乌帕替尼或匹配的安慰剂（N=116）的单药治疗或与局部外用糖皮质激素的联合治疗。青少年和成年人之间的疗效一致。青少年的安全性特征与成年人基本相似，部分不良事件（包括中性粒细胞减少症和带状疱疹）的发生率呈剂量依赖性增加。对于两种剂量，青少年的中性粒细胞减少症发生率略高于成年人。30 mg 剂量下青少年的带状疱疹发生率与成年人相当。30 mg 剂量在青少年中的安全性和疗效仍在研究中。 表 6.第 16 周时乌帕替尼在青少年中的疗效结果 中国的 AD 临床数据 中国参加了全球 3 期关键性研究 MEASURE UP 1 和 AD UP。MEASURE UP 1 和 AD UP 中分别纳入了 45 例和 51 例中国受试者（包括成人和青少年）。在第16 周的共同主要研究终点和关键次要研究终点方面，两个剂量组中均观察到与全球人群一致的获益（表 7）。在 MEASURE UP 1 和 AD UP 中，中国亚组人群的安全性特征总体上与全球人群一致。中国亚组人群中未发现新的安全性风险。 表 7.第 16 周中国亚组人群的疗效数据 类风湿关节炎 全球临床研究： 在中度至重度活动性类风湿关节炎并且满足 ACR/EULAR 2010 分类标准的患者中，开展了 5 项 3 期、随机、双盲、多中心研究，评价乌帕替尼 15 mg 每日一次给药的疗效和安全性（见表 8）。参加研究的患者年龄应≥18 岁。要求受试者在基线时存在至少 6 个压痛关节和 6 个肿胀关节，且有全身性炎症的证据（根据hsCRP 升高）。所有研究均包含一个最长达 5 年的长期扩展阶段。 每一项研究的主要分析均包括至少接受了 1 剂乌帕替尼或安慰剂的所有随机化受试者，对于分类终点使用无应答者填补。 在各项3 期研究中，使用乌帕替尼 15 mg QD 观察到的疗效与使用乌帕替尼30 mg QD 观察到的疗效总体上相似。 表 8.临床试验概要 临床应答 缓解和低疾病活动度 在研究中，接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者达到低疾病活动度（DAS28-CRP≤3.2）和临床缓解（DAS28-CRP <2.6）的比例显著高于安慰剂、MTX 或阿达木单抗组（表 9）。在 RA-IV 中，与阿达木单抗组相比，第 12 周时达到低疾病活动度的比例显著升高。在合用或不合用 MTX 的情况下，低疾病活动度和临床缓解率在各患者人群中均一致。 ACR 应答 在所有的研究中，接受乌帕替尼15 mg 治疗的患者在第 12 周时达到 ACR20、ACR50 和 ACR70 的比例均高于安慰剂、MTX 或阿达木单抗组（表9）。用不同指标测量的起效时间均迅速，对于 ACR20，最早在第 1 周即观测到应答率升高。研究中观察到持久的应答率（合用或不合用 MTX），ACR20/50/70 应答维持至少1 年。 乌帕替尼15 mg 治疗（单独或联合 csDMARD）导致 ACR 的各个组分改善，包括压痛和肿胀关节数、患者和医生的总体评估、HAQ-DI、疼痛评估以及 hsCRP。 表 9.应答和缓解 影像学应答 RA-I 和 RA-IV 中，使用第 24/26 周和第 48 周的改良总 Sharp 评分（mTSS）及其组分（侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）评价了对关节结构损伤进展的抑制。 RA-IV 研究中，乌帕替尼 15 mg 联合 MTX 治疗对关节结构损伤进展的抑制程度显著高于安慰剂，在 RA-I 研究中，乌帕替尼 15 mg 单药治疗对关节结构损伤进展的抑制程度显著高于 MTX（表 10）。侵蚀评分和关节间隙狭窄评分的分析结果与总评分的分析结果一致。两项研究中，乌帕替尼 15 mg 治疗组中无影像学进展（mTSS 变化≤ 0）的患者比例均显著高于对照组。 表 10.影像学变化 躯体功能应答和健康相关结果 乌帕替尼 15mg 治疗（单独或与 csDMARDs 联合）对躯体功能的改善程度（用 HAQ-DI 测量）显著高于所有对照药（表 11）。 表 11.HAQ-DI 自基线的平均变化 a,b 在研究 RA-II、RA-III 以及 RA-IV 中，乌帕替尼 15 mg 治疗对关节晨僵平均持续时间的改善程度显著高于安慰剂或 MTX。 这些临床研究中，乌帕替尼治疗组患者与安慰剂组和 MTX 组相比，用健康调查简表-36 生理健康总评测量的患者报告的生活质量显著改善。此外，乌帕替尼治疗组患者与安慰剂组相比，用慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F）测量的患者报告的疲劳程度显著改善。 区域多中心临床研究 研究 M15-557 是一项在 338 例来自中国、韩国和巴西的 csDMARDs 应答不佳的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中进行的 64 周临床研究。患者在背景csDMARDs 基础上接受每日一次本品 15mg 或安慰剂治疗。完成 12 周访视（研究第 1 阶段）的患者将进入 52 周开放标签的扩展研究（研究第 2 阶段），接受每日一次本品 15mg。主要终点为 12 周时达到 ACR20 应答的患者比例。关键次要终点包括第 12 周时 DAS28-CRP，HAQ-DI 和 SF-36 PCS 较基线的变化，以及第12 周时达到 DAS28-CRP≤3.2，DAS28-CRP <2.6，和 CDAI≤10 的患者比例。 接受本品15mg 的患者第 12 周时达到 ACR20 应答的患者比例（即研究的主要终点）显著高于安慰剂组(p<0.001)。自研究第 1 周起，接受本品 15mg 的患者即显示出比安慰剂组更高的 ACR20 应答。接受本品 15mg 患者与安慰剂组相比在第12周时DAS28-CRP 较基线的变化（总体人群：-2.56 vs -0.95, p<0.001），显示出更大的疾病活动度的改善。 总体达到ACR20，ACR50和 ACR70 应答，以及 DAS28-CRP ≤ 3.2，DAS28-CRP < 2.6 和 CDAI≤10 的比例见表 12。 表 12.第 12 周达到临床应答，低疾病活动和临床缓解的患者比例 HAQ-DI 结果显示，12 周时接受本品 15mg 的治疗组相比于安慰剂组获得更显著的躯体功能改善（总体人群：-0.62 vs -0.18, p<0.001），并且患者在 PCS 评分、MCS 评分以及 SF-36 的所有 8 个领域中均得到更大的较基线的改善。 在研究的前 12 周（第 1 阶段）本品 15mg 在改善疾病症状和体征方面明显优于安慰剂，与全球 csDMARD-IR 临床研究（RA-III）的疗效结果一致。 研究第 2 阶段的疗效评价指标包括 ACR20/50/70，单个 ACR 组分，DAS28-CRP, 和 CDAI。最初随机分配至本品治疗组并在第 2 阶段继续接受本品的患者在 64 周治疗期间疗效持续改善或维持。第 12 周时由安慰剂转为本品治疗的患者在转换治疗后的首次或第二次访视时，症状和体征、疾病活动、躯体功能和健康相关生活质量均有迅速改善。 中国亚组的研究结果与总体人群一致。 银屑病关节炎 全球临床研究： 在2项3期随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究中评估了≥18岁中重度活动性银屑病关节炎患者接受乌帕替尼15 mg每日一次给药的疗效和安全性。根据银屑病关节炎分类标准（CASPAR），所有患者均患有活动性银屑病关节炎至少6个月，至少3个压痛关节和至少3个肿胀关节，有活动性斑块型银屑病或斑块型银屑病病史。这两项研究的主要终点是第12周达到ACR20应答的患者比例。 SELECT-PsA 1是一项在1705例对至少一种非生物DMARD应答不佳或不耐受的患者中进行的24周研究。基线时，1393例（82%）患者至少合并使用一种非生物DMARD；1084例（64%）患者仅合并使用MTX；311例（18%）患者接受单药治疗。患者接受乌帕替尼15 mg或30 mg每日一次、阿达木单抗或安慰剂治疗。在第24周，所有随机分配至安慰剂组的患者以盲态方式转换为接受乌帕替尼15 mg或30 mg每日一次治疗。SELECT-PsA 1包括长达5年的长期扩展期。 中国参与了全球研究SELECT-PsA 1。 SELECT-PsA 2是一项在642例对至少一种生物制剂DMARD应答不佳或不耐受的患者中进行的24周研究。基线时，296例（46%）患者至少合并使用一种非生物DMARD；222例（35%）患者仅合并使用MTX；345例（54%）患者接受单药治疗。患者接受乌帕替尼15 mg或30 mg每日一次或安慰剂治疗。在第24周，所有随机分配至安慰剂组的患者以盲态方式转换为接受乌帕替尼15 mg或30 mg每日一次治疗。SELECT-PsA 2包括长达3年的长期扩展期。 临床应答 这两项研究中，接受乌帕替尼15 mg治疗的患者在第12周达到ACR20应答的比例均显著高于安慰剂组（表13）。各疗效指标起效均迅速，对于ACR20，早在第2周即观察到应答率更高。 与安慰剂相比，乌帕替尼15 mg治疗实现ACR的各个组分改善，包括压痛/疼痛和关节肿胀计数、患者和医生总体评估、HAQ-DI、疼痛评估和hsCRP。 在SELECT-PsA 1中，在第12周达到ACR20应答的患者比例方面，乌帕替尼15 mg与阿达木单抗相比具有非劣效性；但是，结果未表明乌帕替尼15 mg优于阿达木单抗。 这两项研究中，单用或与甲氨蝶呤联用时均观察到一致的应答（主要和关键次要终点）。 在所评价的各亚组中，无论基线BMI、基线hsCRP和既往非生物DMARDs使用数量（≤1或>1）如何，均证实了乌帕替尼15 mg的疗效。 表 13.SELECT-PsA 1 和 SELECT-PsA 2 的临床应答 影像学应答 在SELECT-PsA 1中，通过影像学方法评估了对结构损伤进展的抑制，并用第24周时改良总Sharp评分（mTSS）及其组分（侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）相对于基线的变化表示。 第24周时，乌帕替尼15 mg治疗对关节结构损伤进展的抑制程度显著高于安慰剂（表14）。侵蚀和关节间隙狭窄评分与总体评分结果一致。第24周时，乌帕替尼15 mg组无影像学进展（mTSS变化≤0.5）的患者比例高于安慰剂组。 表 14.SELECT-PsA 1 的影像学变化 躯体功能应答和健康相关结果 在SELECT-PsA 1中，接受乌帕替尼15 mg治疗的患者在第12周时HAQ-DI评估躯体功能较基线改善（-0.42[95%CI：-0.47，-0.37]），与安慰剂组（-0.14 [95% CI：-0.18，-0.09]）相比具有显著性差异；接受阿达木单抗治疗的患者改善为-0.34（95% CI：-0.38,-0.29）。在SELECT-PsA 2中，接受乌帕替尼15 mg治疗的患者第12周HAQ-DI较基线改善（-0.30 [95% CI：-0.37，-0.24]），与安慰剂组（-0.10 [95% CI：-0.16，-0.03]）相比具有显著性差异。在两项研究中，躯体功能的改善均维持至第56周。 采用SF-36v2评估了健康相关生活质量。在两项研究中，接受乌帕替尼15 mg治疗的患者在第12周时生理健康总评分较基线的改善，显著高于安慰剂组。在两项研究中，较基线的改善均维持至第56周。 在两项研究中，接受乌帕替尼15 mg的患者在第12周时通过FACIT-F评分测量的疲乏较基线改善，与安慰剂相比具有显著性差异。在两项研究中，较基线的改善均维持至第56周。 基线时，SELECT-PsA 1和SELECT-PsA 2中分别有31%和34%的患者报告银屑病脊柱炎。第24周时，与安慰剂相比，接受乌帕替尼15 mg治疗的银屑病脊柱炎患者的Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分较基线改善。在两项研究中，相对于基线的改善均维持至第56周。 疫苗试验 在 111 例接受乌帕替尼 15 mg (n = 87)或 30 mg (n = 24)稳定治疗的类风湿关节炎患者中评价了乌帕替尼对灭活肺炎球菌多糖结合疫苗（13 价，吸附）给药后体液应答的影响。97%的患者(n = 108)合并使用甲氨蝶呤。主要终点是达到满意的体液应答的患者比例，定义为 12 种肺炎球菌抗原（1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18 C、19A、19F 和 23F）中至少有 6 种从基线至第 4 周抗体浓度增加≥2 倍。第 4 周时，接受乌帕替尼 15 mg 和 30 mg 治疗的患者中分别有 67.5%(95%CI：57.4，77.5)和 56.5%(95%CI：36.3，76.8)达到满意的体液应答。 【药理毒理】药理作用 乌帕替尼是一种 Janus 激酶（JAK）抑制剂。JAK 是细胞内酶，可传递细胞膜上的细胞因子或生长因子受体相互作用产生的信号，从而影响血细胞生成的细胞过程和免疫细胞功能。在此信号转导通路中，JAK 磷酸化并激活信号转导与转录活化因子（STAT），STAT 调节细胞内基因表达等活动。乌帕替尼在 JAK 位点调节此信号传导通路，阻滞 STAT 的磷酸化和活化。 JAK 酶通过自身的配对（如 JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2）传递细胞因子信号。在不含细胞的分离酶活性测定中，乌帕替尼对 JAK1 和 JAK2 的抑制作用高于对 JAK3 和 TYK2 的抑制作用。在人白细胞中开展的细胞测定中，乌帕替尼对 JAK1 和 JAK1/JAK3 介导的细胞因子诱导的 STAT 磷酸化的抑制作用比对 JAK2/JAK2 介导的 STAT 磷酸化的抑制作用更强。但是，目前尚不清楚这种特异性 JAK 酶抑制作用与治疗效果的相关性。 毒理研究 遗传毒性 乌帕替尼 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予乌帕替尼最高达 50、75mg/kg/日（以 AUC 计，分别约相当于人最大推荐剂量（MRHD）30mg/日的 24 和 48 倍）时，未见对雄性和雌性生育力的影响，但经口给药 25 和 75mg/kg/日（以 AUC 计，分别约相当于 MRHD 的 13 和 48 倍）时对妊娠的维持产生了不良影响，表现为剂量相关的着床后丢失增加（吸收胎增加）和窝平均活胎数降低。雌性大鼠经口给予乌帕替尼 5mg/kg/日（以 AUC 计，约相当于 MRHD 的 1 倍），与给予相同剂量的雄性大鼠交配，未见对活胎数的影响。 在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第 6 天至第 17 天）经口给予乌帕替尼 5、25 和 75mg/kg/日，剂量≥5mg/kg/日（以 AUC计，≥MRHD 的约 1 倍）时，乌帕替尼具有致畸作用（骨骼畸形，包括肱骨畸形和肩胛骨弯曲）；在 75mg/kg/日（以 AUC 计，约为 MRHD 的 48 倍）剂量下，在未见母体毒性情况下还可见其他骨骼畸形（前肢/后肢弯曲及肋骨/椎骨缺陷）和胎仔体重下降。 在第二项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第 6天至第 17 天）经口给予乌帕替尼 1.5 和 4mg/kg/日，在 4mg/kg/日（以 AUC 计，约为 MRHD 的 0.9 倍）剂量下，乌帕替尼具有致畸作用（骨骼畸形，包括肱骨和肩胛骨弯曲）。在 1.5mg/kg/日（以 AUC 计，约为 MRHD 的 0.2 倍）剂量下未见胚胎-胎仔发育毒性。 兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官发生期（妊娠第 7 天至第 19 天）经口给予乌帕替尼 2.5、10 和 25mg/kg/日，在 25mg/kg/日（以 AUC 计，约为MRHD 的 8.5 倍）剂量下，在具有母体毒性情况下可见胚胎致死性、胎仔体重下降和心血管畸形，胚胎致死性表现为总吸收胎和早期吸收胎发生率增加引起的着床后丢失增加；在 10mg/kg/日（以 AUC 计，约为 MRHD 的 1.3 倍）剂量下未见胚胎-胎仔发育毒性。 大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予乌帕替尼 2.5、5 和 10 mg/kg/日，在 10mg/kg/日（以 AUC 计，约为 MRHD 的 1.6倍）剂量下，未见母体毒性和子代发育毒性。 哺乳期雌性 SD 大鼠于产后第 7~8 天单次经口给予口服放射性标记的乌帕替尼 10 mg/kg，以 AUC 计，乳汁中的药物暴露量约为母体血浆药物暴露量的 30倍，乳汁中大约 97%的药物相关物质是母体药物，说明可通过大鼠乳汁分泌。 致癌性 在 SD 大鼠和 rasH2 转基因小鼠中评价了乌帕替尼的致癌性。雄性和雌性大鼠分别经口给予乌帕替尼最高达 15 和 20mg/kg/日（以 AUC 计，分别相当于人最大推荐剂量的 2.4 和 6 倍）时，最长给药达 101 周，未见致癌性。雌雄 rasH2转基因小鼠连续 26 周经口给予乌帕替尼最高达 20mg/kg/日，未见致癌性。 幼龄动物毒性 幼龄大鼠于出生后 15 日~第 63 日经口给予乌帕替尼 5、20、50mg/kg/日，对血液系统和免疫系统的影响与成年大鼠中观察到的结果相似。 【药代动力学】乌帕替尼在治疗剂量范围内的血浆暴露量与剂量成比例。每日一次多次给药后，在4天内达到稳态血浆浓度，蓄积程度很小。 吸收 口服乌帕替尼缓释片之后，乌帕替尼吸收的Tmax中位值为2 - 4小时。乌帕替尼与高脂肪/高热量餐使用时，对乌帕替尼的暴露量的影响无临床意义（AUCinf增加29%，Cmax增加39%）。临床试验中，服用乌帕替尼时不考虑用餐情况（见【用法用量】）。在体外，乌帕替尼是转运蛋白P-gp和BCRP的底物。 分布 乌帕替尼的血浆蛋白结合率为52%。乌帕替尼血液/血浆浓度比为1.0，提示乌帕替尼在血浆和血细胞组分之间的分布接近。 代谢 乌帕替尼主要经CYP3A4代谢，CYP2D6可能也起到了很小作用。乌帕替尼的药理活性由母体分子引起。在人体进行的放射性标记研究中，乌帕替尼原形药物占血浆中总放射性的79%，而检出的主要代谢产物（单氧化之后葡萄糖醛酸化的产物）占血浆总放射性的13%。未检出乌帕替尼的活性代谢产物。 消除 [14C]标记的乌帕替尼速释溶液单次给药后，乌帕替尼主要以原形母体药物的形式经尿液（24%）和粪便（38%）消除。约34%的乌帕替尼剂量以代谢产物的形式排泄。乌帕替尼的终末消除半衰期的均值在8 - 14小时之间。 在中国健康受试者中的药代动力学 本品在中国健康受试者中的药代动力学与在其他研究的西方健康受试者中的药代动力学一致。中国健康受试者以15 mg、30 mg和45 mg 每日一次的剂量多次服用乌帕替尼的缓释制剂后，乌帕替尼的暴露量与剂量的增加成比例。在非空腹状态下，乌帕替尼的Tmax中位值在3 - 4小时之间，终末相消除t1/2调和均值在6.6 - 9.8小时之间。经尿液排泄的乌帕替尼占给药剂量的百分比均值在20% - 24%之间。按照每日一次频率多次给药后，在2天内达到稳态，未显示明显的蓄积。 特殊人群 肾功能损害 与肾功能正常的受试者相比，伴随轻度（估计的肾小球滤过率：60 - 89 mL/min/1.73 m2）、中度（估计的肾小球滤过率：30 - 59 mL/min/1.73 m2）和重度（估计的肾小球滤过率：15 - 29 mL/min/1.73 m2）肾功能损害的受试者中乌帕替尼的 AUC 分别升高 18%、33%和 44%。乌帕替尼的 Cmax在肾功能正常的受试者和肾功能损害的受试者中相似。轻度或中度肾功能损害对 15 mg 或 30 mg 每日一次给药后的乌帕替尼暴露量的影响无临床意义。重度肾功能损害患者的推荐剂量为 15 mg 每日一次。 肝功能损害 轻度（Child-Pugh A）和中度（Child-Pugh B）肝功能损害对乌帕替尼暴露量的影响无临床意义。与肝功能正常的受试者相比，乌帕替尼在轻度和中度肝功能损害的受试者中的 AUCinf 分别升高 28%和 24%。与肝功能正常的受试者相比，乌帕替尼的 Cmax 在轻度肝功能损害的受试者中未改变，在中度肝功能损害的受试者中升高 43%。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C）的患者中研究乌帕替尼。 儿童 患有特应性皮炎的成年人和 12 - 17 岁青少年的乌帕替尼药代动力学和稳态浓度相似。 尚未在特应性皮炎儿童患者（<12 岁）中确定乌帕替尼的药代动力学。 尚未在类风湿关节炎和银屑病关节炎儿童患者中评价乌帕替尼的药代动力学。 内在因素 年龄、性别、体重、人种和种族对乌帕替尼的影响无临床意义。 【贮藏】密封，不超过 30℃保存。 【包装】PVC/PE/PCTFE 铝塑泡罩包装，7 片/盒，28 片/盒。 【有效期】24 个月 【生产企业】企业名称：AbbVie Ireland NL B.V. 生产地址：Manorhamilton Road, Sligo, Ireland. 【包装厂】名称：AbbVie S.r.l. 包装厂地址：148 Pontina Km 52 snc, 04011 Campoverde di Aprilia (LT), Italy. 【境内联系机构】名称：艾伯维医药贸易（上海）有限公司 地址：上海市静安区石门一路 288 号兴业太古汇香港兴业中心二座 30 楼 邮政编码：200041 联系方式：021-62631300 传真：021-53079101

视网膜色素变性：无声的视力杀手 视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，简称RP）是一类遗传性、进行性眼病，如同隐匿的“视力杀手”，悄无声息地侵蚀患者视觉功能，给个人与家庭带来沉重负担。 RP患者典型症状以夜盲为首发表现，夜幕降临时视力骤降，严重影响夜间出行安全；随病情进展，视野逐渐缩小，患者如同通过细管视物，周边环境感知困难；最终不可避免出现视力持续性下降，直至失明。 部分患者还会出现色觉异常、对光线敏感度降低等问题，在强光下易产生不适，这些症状导致患者在日常生活、工作及社交中障碍重重，生活质量显著下降。 目前RP治疗仍是眼科难题，中医药、干细胞移植、基因治疗等方案均存在明显局限，尚未形成公认的有效疗法。患者确诊后往往面临失明风险，成为家庭与社会的沉重负担。 NPI-001 的登场：研发背景与初衷 面对RP的治疗困境，美国Nacuity Pharmaceuticals公司聚焦氧化应激损伤领域，其研发的NPI-001为RP治疗带来了新希望。 研究证实，氧化应激是RP发病的核心机制。RP患者因遗传缺陷导致视网膜细胞氧化-抗氧化平衡失衡，过量自由基攻击蛋白质、核酸等生物大分子，引发细胞损伤、炎症反应，最终导致视网膜功能衰退。 基于此，Nacuity公司提出通过减轻视网膜氧化应激延缓病情的研发理念，将重点放在抗氧化剂改良上，NPI-001（学名N-乙酰半胱氨酸酰胺，NACA）应运而生，它是经典抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）的优化版本。 传统NAC存在细胞穿透率低、难以通过血-视网膜屏障的缺陷。Nacuity团队通过结构优化，使NACA脂溶性显著增强，能高效突破血-视网膜屏障，直达眼部病变细胞发挥作用。 探秘 NPI-001：作用机制大剖析 NPI-001的核心作用机制围绕内源性抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）展开，其独特的作用路径是对抗RP的关键。 谷胱甘肽是维持细胞功能的核心抗氧化物质，通过巯基与自由基结合，将其转化为稳定物质，同时参与DNA修复、蛋白质合成等关键代谢过程。 RP患者视网膜内谷胱甘肽水平显著下降，自由基失控破坏细胞。NPI-001进入体内后，可分解释放半胱氨酸——谷胱甘肽合成的关键原料，从而促进谷胱甘肽生成，提升其在视网膜细胞内的浓度。 谷胱甘肽水平提升后，可有效清除视网膜内过量自由基，保护细胞膜、线粒体等结构完整，尤其能守护负责感光与色觉的光感受器锥体，延缓其损伤凋亡，从而维持视觉功能。临床数据说话：NPI-001 的疗效验证 药物疗效需严谨临床数据支撑，澳大利亚开展的NPI-001 1/2期临床试验，为其治疗价值提供了关键证据。 该试验在4个中心同步进行，纳入Usher综合征相关RP患者，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，口服给药并随访24个月，以排除主观因素干扰，确保结果可靠。 2023年5月，试验完成48名患者入组。研究通过微视野计检测视网膜敏感度，结合光学相干断层扫描（OCT）等影像学技术，全面评估药物对视网膜结构与功能的影响。 24个月随访结果显示，NPI-001组光感受器损失速度较安慰剂组减缓50%以上，显著抑制了视网膜细胞退化，为视觉功能保护奠定基础。 在视觉功能方面，尽管视网膜敏感度提升未达统计学显著水平，但NPI-001组患者视觉功能丧失速度减缓近30%。这一结果对RP患者意义重大，每一点视觉功能的保留都能显著改善其生活质量。从实验室到临床：NPI-001 的研发历程 NPI-001的研发历程，是科研人员攻克RP的艰辛探索，也承载着患者对光明的渴望，多个关键节点标志着其逐步走向临床应用。 2020年5月18日，NPI-001研发试验正式启动。研发团队先通过基础研究明确RP发病机制与氧化应激的关联，进而对NAC进行结构优化，成功合成NPI-001。 临床前动物实验证实，NPI-001可显著提升视网膜谷胱甘肽水平，减轻氧化损伤，展现出良好的安全性与有效性，为进入临床试验铺平道路。 2023年5月31日，澳大利亚SLO-RP 1/2期临床试验完成48名患者入组，该试验的严谨设计为后续疗效验证提供了科学保障。 2025年1月21日，美国FDA授予NPI-001快速通道资格，加速其研发与审评进程。此前，因RP属于罕见病，NPI-001已获得孤儿药资格，可享受研发资助、市场独占期等政策支持。 2025年10月2日，FDA进一步授予NPI-001突破性疗法认定，认可其在减缓光感受器与视觉功能丧失方面的显著潜力，将加速其后续研发与监管沟通。 目前NPI-001临床试验仍在推进中，这些阶段性成果让人们对其最终上市充满期待，有望为RP患者带来根本性治疗突破。前景展望：NPI-001 带来的希望与挑战 NPI-001若顺利上市，将为RP患者带来革命性改变，其临床价值与社会意义深远，但广泛应用仍面临多重挑战。 对患者而言，早期使用NPI-001可延缓病情进展，维持正常生活能力；病情较重者也能减缓失明速度，延长光明时光。这将帮助患者重建生活信心，减轻心理压力，提升生活质量。 社会层面，NPI-001可帮助患者更好地融入社会，参与生产劳动，减轻家庭与社会的照护负担；其研发经验也将为其他罕见病治疗提供借鉴，推动医学进步。 与此同时，NPI-001的推广应用仍需攻克诸多难题。 成本与可及性是首要挑战。新药研发成本高昂，加之RP患者群体小，难以通过规模效应降低价格，可能导致部分患者无力承担，需通过医保谈判、药企公益等方式破解。 其次是长期安全性与有效性验证。现有试验随访时间与样本量有限，NPI-001长期服用的不良反应、疗效稳定性仍需更长时间的观察研究。 此外，推广普及存在障碍。RP作为罕见病，部分医生认知不足，患者对新药也可能存在疑虑，需加强医患教育，提升药物认知度与接受度。 尽管挑战重重，NPI-001在RP治疗领域的突破性潜力已得到证实。随着研发推进与多方协作，相信它终将克服障碍，成为照亮RP患者黑暗世界的曙光，为他们带来光明与希望。 免责声明：本文旨在科学普及，内容基于公开科研文献和临床数据，不构成医疗建议。疾病诊断与治疗请务必咨询专业眼科医生。有什么问题也可以私信chinadr3留言哦。