M receptor agonists(Haipaitec)

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 10月21日，据NMPA官网公示，江苏恩华药业提交的注射用盐酸瑞芬太尼新适应症获批上市并视同通过一致性评价，适应症为重症监护患者机械通气时的镇痛。据摩熵医药（原药融云）数据库显示，该品种在2023年全国院内市场的销售额超35亿元。 截图来源：NMPA官网 注射用盐酸瑞芬太尼是一款μ阿片类受体激动剂，被广泛用于胸外科手术、泌尿外科手术等各种手术中的全麻诱导和全麻中维持镇痛，具有起效快、作用时间短、镇痛效价强等优势。据摩熵医药（原药融云）数据库显示，注射用盐酸瑞芬太尼在2023年全国院内市场的销售额超35亿元。 截图来源：摩熵医药（原药融云）全国医院销售数据库 目前，国内仅有人福医药、国药工业、恩华药业3家企业拥有注射用盐酸瑞芬太尼的生产批文并通过仿制药一致性评价。 截图来源：摩熵医药（原药融云）过评药品汇总 截至目前，江苏恩华药业有咪达唑仑注射液、奥赛利定富马酸盐注射液、枸橼酸舒芬太尼注射液、注射用盐酸瑞芬太尼等28款品种过评，其中有10款品种为首家过评。 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权  近期热门资源获取 后台回复关键词“报告”，获取数十篇药融云出品独家报告 后台回复关键词“2023首仿”，获取2023年首仿药物获批名单 后台回复“GLP-1深度报告”，获取完整《GLP-1产业现状与未来发展》PDF版。 后台回复“中国 I 类新药”，获取完整《中国 I 类新药靶点》PDF版。 后台回复“NAFLD/NASH”，获取完整《NAFLD/NASH报告》PDF版。 后台回复“AI+制药”，获取完整《中国AI制药企业白皮书》PDF版。 后台回复“XXG”，获取完整《中国心血管系统药物分析报告》PDF版。 后台回复“FZZJ”，获取完整《基于剂型改良的复杂注射剂分析》PDF版。 后台回复“药品进出口”，获取完整《中国药品进出口白皮书》深度报告-PDF版。 联系我们，体验药融云更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！

近年来，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）获得了广泛关注，以其为代表的新型治疗药物能同时抑制胰高糖素（GCG）分泌、刺激胰岛素分泌，发挥降糖、减重、降压、调脂等作用，极大地影响和推动了糖尿病、肥胖、心血管代谢疾病等的临床诊疗进展。当前，GLP-1RA及其他肠促胰素开始逐步进入长效化、多适应证、注射制剂与口服制剂并驾齐驱的高速发展期，据公开资料，相关临床研究多达500多项。 鉴于GLP-1RA在多个疾病领域取得的重磅突破，GLP疗法近年来接连斩获2023盖伦奖（Prix Galien USA Awards）、获选为2023年度科学突破，刚刚出炉的2024拉斯克奖（The Lasker Awards）也授予GLP-1类疗法领域的开创性贡献的科学家。 自人类认识胰腺激素到GLP开发的一个世纪里，与GLP相关的科学发现已有8项诺奖。2024年诺贝尔生理学或医学奖将于10月7日正式公布，在此之前，《医学新视点》与读者朋友们共同回顾GLP-1RA这一备受关注的诺奖候选成果背后的科学突破和临床应用前景。 肠促胰素是如何被发现的？ 19世纪下半叶，医学界已经发现胰腺激素与糖尿病密切相关。1923年，Banting和Macleod因揭示了胰岛素的存在而荣获诺奖。然而，在那个时期，人们对于胰岛素的化学结构和本质认识还相当有限。直到1951年至1953年间，科学家Frederick Sanger完成了对牛胰岛素氨基酸序列分析，获得了胰岛素一级结构解析的蛋白质，并因此荣获了1958年的诺奖。10多年后，Dorothy Crowfoot Hodgkin成功利用X射线晶体衍射术解析了牛胰岛素的三维结构，这项技术也让她斩获1964年诺奖。尽管人们对胰岛素已经有了一定认识，但当时仍然无法明确2型糖尿病的具体发生机制，直到1977年，Rosalyn Yalow通过其创设的肽激素放射免疫测定分析技术，证实了2型糖尿病是由身体无法有效利用胰岛素引起的，而非胰岛素的缺乏，因此获得了诺奖。1984年，Bruce Merrifield创立了一种在固体基质上进行化学合成的方法，该方法包括了胰岛素的合成，这让他也荣获了诺奖。 胰腺分泌的激素并不是单一成分，事实上，在胰岛素发现不久后，医学界紧接着就发现胰腺中还有一种激素会升高血糖，在1922年正式将其命名为胰高糖素，并在1957年完成测序。在探索胰高糖素如何通过信号通路发挥作用的过程中，也有三位科学家获得诺奖，其中Christian de Duve教授因发现溶酶体这一重要细胞结构而获得诺贝尔奖，他在早期研究中描述了胰腺中一种高血糖-糖原分解因子（也就是胰高糖素）的特征；Earl Wilbur Sutherland Jr利用胰高糖素发现了环磷酸腺苷（cAMP）在细胞内作为激素的“第二信使”的关键角色；Rodbell教授多年来研究胰高糖素对其受体的调节作用，发现G蛋白及其在细胞信号传导中的作用。 医学科学界开始意识到，胰岛分泌激素并不是孤立工作的。1890年，Mering和Minkowski发现被切除胰腺的狗均患上了糖尿病，他们提出胰腺是导致糖尿病的重要器官，1902年至1922年期间，人们发现肠道激素可以控制胰腺分泌，以及胰腺会产生胰高糖素来对抗胰岛素的降糖作用。于是在1932年，Jean La Barre首次提出肠促胰素的概念，并提出了使用肠促胰素治疗糖尿病的建议。至此，从猜想肠促胰素到提出治疗已过去40多年。 1964年，McIntyre和Elrick发现与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖能引起更多的胰岛素分泌，“肠促胰素效应”得到证实，提示肠道可能释放对胰岛分泌具有调节作用的因子。但当时口服葡萄糖仅能刺激已知肠道激素内源性分泌的适当增加，直到1971年，Brown JC率先分离出具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用的抑胃肽。但随后Pederson等人发现抑胃肽是一种葡萄糖依赖性肠促胰素，并将其更名为葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP），GIP也是最早被发现的肠促胰素。尽管已取得相当大的进展，但科学家们发现，仅通过对GIP的定量分析，并不能完整解释口服葡萄糖后肠道激素对胰岛素分泌的影响。 这个无法很好解释的问题，在80年代后期开始逐渐有了新的答案。得益于此前对胰高糖素的发现，Graeme Bell等人在1983年对哺乳动物胰高糖素基因进行了克隆和测序，cDNA推导的胰高糖素原结果明确提示，除胰高糖素序列外，激素原还含有两种新型胰高糖素样肽的序列，他们将其命名为GLP-1和GLP-2，并证实了GLP-1是由胰高糖素原在肠道剪切而来，GLP-1是第二个被发现可以刺激胰岛素释放的肠促胰素。1987年，Habener和Holst确定GLP-1是胰腺分泌胰岛素的重要调节剂，为进一步探索GLP-1在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终促成了基于肠促胰素的2型糖尿病治疗方法的成功研发。1993年，Nauck等人发表的文章指出，GLP-1可抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。1997年，Drucker等发现GLP-2促进肠道黏膜生长的作用强于其他生长因子，且促进生长的作用仅局限于胃肠道，由此GLP-2开始受到人们的关注与深入研究。 在无数前人研究的基础之上，以及众多科学家们的努力和探索下，2005年，全球首个GLP-1RA艾塞那肽获批上市。此后，其他GLP-1RA，如利司那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等陆续获批上市。 肠促胰素及其受体代谢作用广泛 现在我们已经知道，肠促胰素是通过激活相关受体及其下游信号通路来发挥作用的，GIPR和GLP-1R均属于G蛋白偶联受体家族成员，在人体内广泛分布，在胰岛、中枢神经系统等靶器官也均有表达。胰高糖素受体在胰岛β和α细胞上表达，与肠促胰素受体具有相当大的氨基酸同源性。 肠促胰素对糖代谢的调节：GIP和GLP-1的作用均存在葡萄糖浓度依赖，因此若机体处于血糖正常或低血糖浓度状态时，GIP和GLP-1不会刺激胰岛素分泌，也就不会引起严重低血糖反应。高血糖状态下，GIP对胰高糖素分泌无显著影响，而GLP-1可通过两条间接通路降低胰高糖素分泌。 肠促胰素对脂代谢的调节：GIP可以实现对脂质代谢的直接调控。肥胖时，皮下脂肪组织GIP受体水平下调，表现出对血糖和脂肪调控功能的下降。GLP-1则通过对胰岛素分泌的调节可以间接影响体内的脂质代谢过程，改善脂肪组织的胰岛素敏感性，影响游离脂肪酸水平。 肠促胰素对机体的其他调节：肠促胰素在心脏、血管和骨骼方面也表现出一定的调节作用。 ▲GIP、GLP-1和胰高糖素的多器官效应（图片来源：参考文献[1]） 肠促胰素临床应用现状 肠促胰素主要有胰腺内效应和胰腺外效应两大类，与对应受体结合后发挥生物学功能。其受体分布在重要的能量调节相关的组织器官，通过协同或互补作用，从摄入、存储和代谢等方面实现对能量代谢平衡的多维度调控。研究发现，在糖尿病患者中，GLP-1的功能效应比GIP更稳定，因此尽管GIP的发现早于GLP-1，但早期肠促胰素药物研发更集中于GLP-1。 GLP-1RA 利拉鲁肽 2014年，美国FDA批准皮下注射的利拉鲁肽可用于治疗肥胖，但需要每日用药，而后相继获批用于治疗10岁以上的2型糖尿病患者和青少年肥胖。 司美格鲁肽 2019年，司美格鲁肽口服片剂获美国FDA批准适应证为治疗2型糖尿病，而后获批用于治疗肥胖。 Danuglipron Danuglipron是一种在研小分子GLP-1受体激动剂，与大分子GLP-1类似物不同的是，它的服用更为简便，且不受食物或者服用时间的限制。JAMA Network Open发表的“首个口服小分子GLP-1受体激动剂的2期临床数据”结果显示，所有danuglipron剂量组（每日2次）2型糖尿病患者第16周时的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FPG）水平均较基线时显著更低。 GIP/GLP-1双重受体激动剂和GIP/胰高糖素双重受体激动剂 鉴于肠促胰素的多器官效应，双重受体激动剂和三重受体激动剂在减重、降糖及其他代谢疾病风险方面也起到了重要作用。其中，GIP和GLP-1双重受体激动剂可调节胰岛素分泌，在中枢神经和外周神经中发挥作用，从而降低患者食欲，激发饱腹感，使糖尿病伴有肥胖患者同时控制体重和血糖；GLP-1和胰高糖素双重受体激动剂可诱导消耗能量，增加脂质代谢，降低食欲，可减轻体重，同时实现良好的血糖控制和能量平衡。 目前，GIP/GLP-1双重受体激动剂有替尔泊肽（tirzepatide），周一次皮下注射给药，已获批用于使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。GLP-1/胰高糖素受体激动剂注射用药的有survodutide、mazdutide等。 The Lancet Diabetes & Endocrinology报告的survodutide治疗肥胖症2期试验结果表明，在实际治疗期间，每周一次4.8 mg的survodutide可使受试者体重减轻18.7%，这相当于受试者绝对体重减少19.5 kg。发表于NEJM的研究也发现，survodutide在改善MASH且不加重肝纤维化的效果优于安慰剂。 2024年第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）公布的mazdutide的GLORY-1试验最新结果显示，治疗第48周时，mazdutide 4 mg组、mazdutide 6 mg组体重较基线分别下降12.05%和14.84%，体重减轻≥5%患者比例分别为73.5%和82.8%。两种剂量的mazdutide可明显改善收缩压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血清尿酸、丙氨酸氨基转移酶水平。此前的研究也显示，在第20周，54.0%~73.5%接受不同剂量mazdutide治疗的受试者达到HbA1c<7.0%的目标。 GIP、GLP-1和胰高糖素三重受体激动剂 GIP、GLP-1和胰高糖素三重受体激动剂则同时结合三种受体作用，对维持代谢平衡相关的多种神经系统产生影响。Retatrutide的出现，开启了三重受体激动剂减重新时代。Retatrutide为注射用药，尚无口服制剂，发表于NEJM的研究结果显示，肥胖患者使用retatrutide治疗48周后，体重减轻＞24%，其中使用8 mg、12 mg剂量的患者可100%实现减重5%（具有临床获益的体重降幅）。 小结 每一款新药，每一项医学进步背后都是长期大量科学研究的积累。GLP-1正在改写糖尿病、肥胖等一系列代谢疾病的治疗格局，以及其在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中也展现出治疗潜力。对这些疾病领域深入研究，可以帮助我们更广泛地认识到肠促胰素在人体健康和疾病中的作用。无论GLP-1相关研究是否会摘得诺奖桂冠，都“含金量”满满。让我们共同期待2024年诺奖的正式公布。 参考资料（可上下滑动查看） [1]Folli F, Finzi G, Manfrini R, Galli A, et al. 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