Xanthohumol

感谢关注转发，欢迎学术交流请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程MGAT2近年成为代谢性疾病潜在治疗靶点，BMS开发了一种有效的高选择性的MGAT2抑制剂BMS-963272（化合物1），作为BMS第一个临床候选药物，并在第一阶段临床试验中进行了评价，化合物1能升高血浆长链二羧酸，显示出强大的药效生物标志物调节作用，增加胰高血糖素GLP-1和PYY，降低受试者的体重。但BMS-963272因四氮唑的葡萄糖醛酸化以及二氢吡咯酮母核C-C双键的异构化等问题停止临床试验。BMS通过一系列筛选确定了化合物12（BMS-986172）作为第二个临床候选药物，可为类似项目结构优化提供宝贵经验。单酰基甘油（MAG）在小肠中被吸收，在肠细胞中转化成甘油三酯（TAG）并最终分泌成乳糜微粒在身体内分布。TAG在哺乳动物体内存储能量的过程中发挥着重要的作用，TAG高表达是代谢紊乱的生物标志物，且与2型糖尿病、肥胖症和骨转移性肝炎有关。单酰基甘油酰基转移酶（MGAT）是参与人体餐后合成甘油三酯的重要酶。催化过程包括单酰基甘油脂肪酸乙酰化生成二酰基甘油（DAG）。TAG生物合成下一步和最后一步是通过二线甘油酰基转移酶（DGAT）将DAG进一步酰化为TAG。目前，哺乳动物中抑制的MGAT有三种同工酶。MGAT1主要表达在胃、肾脏和脂肪细胞。人体中MGAT2和MGAT3主要在小肠和肝脏中高表达。小鼠全身敲除MGAT2（MGAT2-/-）以及肠道内敲除MGAT2 (MGAT2IKO)表现出食物摄入减少，脂肪吸收延迟和能量消耗增加。更进一步，这些小鼠模型展现出提高胰岛素敏感性，对饮食诱导的肥胖（DIO）和相关代谢紊乱（如高胆固醇血症和脂肪性肝炎）可以耐受。另此外，MGAT2在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的表达增加，而在胃旁路术后则减少，这表明这种酶在脂肪肝的发生发展中起到重要作用。最近，作者证实，在两种小鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，MGAT2抑制剂可减少肝纤维化和炎症，进一步支持了将MGAT2作为治疗代谢性疾病靶点的概念。降低TAG水平是治疗糖尿病、肥胖和相关代谢紊乱的策略之一。这种策略在临床上得到验证，使用的治疗靶点是TAG吸收途径，如胰脂肪酶和二酰甘油酰基转移酶（DGAT1）。然而，这两种酶的抑制剂在临床上都表现出与肠道不良反应相关，如腹泻。由于肠上皮细胞中MGAT2功能的缺失仅导致TAG水平的部分降低，而DGAT1功能的缺失则导致TAG生物合成完全阻断。因此，抑制MGAT2可降低与DGAT1抑制剂相关的基于机制的肠道不良反应风险。BMS开发了一种有效的高选择性的MGAT2抑制剂BMS-963272（化合物1），作为BMS第一个临床候选药物，并在第一阶段临床试验中进行了评价，化合物1能升高血浆长链二羧酸，显示出强大的药效生物标志物调节作用，增加胰高血糖素GLP-1和PYY，降低受试者的体重。化合物1以二氢吡啶酮作为母核，BMS在研究二氢吡啶酮的衍生物结构时发现一些以二氢吡啶酮作为母核的先导化合物存在C-C双键的异构化现象。处于临床阶段的化合物1含有一个优化的碳连接的四氮唑基团，显示出可控的同分异构体（<5%）转化成不稳定的非共轭异构体1a（如Fig 1所示），而许多C3取代基未羧酰胺或氰基的强效类似物则显示出明显的异构化，形成更稳定的非共轭异构体，因此不得不放弃推进临床。另外，观察到化合物1在不同物种间的葡萄糖醛酸化速率明显不同。在食蟹猴和大鼠中葡萄糖醛酸化的半衰期分别是39分钟和92分钟，而在人、犬和小鼠肝微粒体中半衰期>120分钟，并且需要高剂量给药，每天给药三次显示出最佳的生物标志物调节，达到减重的效果。BMS尝试改进一系列MGAT2抑制剂，以改善BMS-963272因四氮唑的葡萄糖醛酸化以及二氢吡咯酮母核C-C双键的异构化而可能出现问题。通过一系列筛选确定了化合物12（BMS-986172）作为第二个临床候选药物，并对其进行临床前表征、该药物具有良好的药代动力学特征。结构改造和优化、体外实验验证首先改造C3位取代的四氮唑，开始制备异构体N取代的四氮唑得到化合物2和3,以研究去除酸性取代基对生物活性的影响。化合物3显示出适度的抑制活性，而异构体化合物2则表现出强效抑制剂作用，IC50达到4.5nM，且化合物2对其它酰基转移酶没有显著活性（IC50>33μM vs MGAT3、AWAT2和DGAT1）。与化合物1碳链连接的四氮唑出现C-C双键异构化相比，同样为二氢吡啶酮母核化合物2的C-C双键没有发生脱共轭作用，在NMR中没有检测到相应的异构体。咪唑类似物4对MGAT2有抑制活性较弱，而1,2,3-三氮唑类似物5为强效抑制剂，IC50达到14nM。虽然这些化合物CYP抑制活性和hERG毒性较低，但这些化合物经PXR转录实验验证有较高的CYP诱导活性，存在药物-药物相互作用的潜在风险，如表1所示，在HepG2细胞中进行筛选时，化合物2和5诱导CYP3A4的PXR转录EC50值分别为0.608μM和1.54μM。此外，平行人工膜渗透性测定法（PAMPA）测试发现这些化合物的渗透性较低，可能由于化合物水溶性较差所致。另一个是潜力的四氮唑生物电子等排体四氮唑酮化合物6。虽然在以前的文献中出现过类似的结构，这个取代基很少在药化中作为酸取代基团的生物电子等排体出现。体外实验显示化合物6具有强效的MGAT2抑制活性（IC50=27nM）且对其它乙酰转移酶有选择性。相比于化合物1，四唑酮类似物6在食蟹猴显示出较低葡萄糖醛酸化速率，半衰期>120min。体外安全性试验显示PXR转录活性EC50>29μM，据此推断发生药物-药物相互作用的风险非常低。另外，与N链杂环取代类似，1H-NMR检测中没有发现四氮唑酮6核心骨架出现双键异构化。探索C3-四氮唑生物电子等排体的同时，进一步研究C4和C6的SAR。汇总SAR发现之前报道过C4苯基取代，C3氰基取代类似物。相比于化合物1，C4取代的吡啶和嘧啶类似物7和8人MGAT2抑制活性分别降低了8倍和5倍。（IC50=57nM和37nM vs化合物1 IC50=7nM）。另外，PAMPA实验测定化合物7的渗透性远低于化合物1。（13 vs 179nm/sec at pH7.4），可能是由于C4吡啶取代极性更强所致。这些改造结果促使BMS在C4位引入5元杂环。针对C6 SAR改造，尝试各种苯环取代和侧链长度改造。在C6苯环的2’位引入F取代基可以提高抑制活性。C6为由CF3和2’-氟-4’-三氟甲基叔丁氧基苯基是最佳的取代基团。三种C4五元杂环取代类似物显示出微摩或低至个位数纳摩MGAT2抑制活性，可接受的代谢稳定性，但PAMPA渗透性低于化合物1。C3-四氮唑衍生物观察到不同物种葡萄糖醛酸化速率不同。化合物9和10人T1/2>100min，而食蟹猴的半衰期时间变短，分别为14mins和23mins。在确定了C3和C4位置几种优选基团结构后，BMS采用优选基团组合得到新化合物，C6取代基首选CF3和2’-氟-4’-三氟甲基叔丁氧基苯基作为取代基，同时选择最有效的C4杂环（环丙基甲基吡唑、环丙基噻唑和乙基噻吩），与四唑酮组成成为进一步优化的四氮唑异构体。化合物12-14具有相似的人MGAT2抑制活性，而小鼠MGAT2抑制活性IC50值从5nM到20nM不等。所有化合物均表现出极好的肝微粒体和UGT代谢稳定性，而且葡萄糖醛酸化作用不随物种而变化，这与之前观察到的四唑酮类化合物结果一致。PAMPA的渗透性还可以进一步提到，但这些化合物符合进入体内药效标准。为了确定化合物的选择性，使用了所有已知的脂质酰基转移酶对化合物12进行检测。化合物12对重组人DGAT1、DGAT2、MGAT1、AWAT1、AWAT2、DC3、ACAT1和ACAT2的IC50值均在30μM以上，对重组人MGAT3的IC50值约为16μM，这表明化合物12是一种具有高度选择性的MGAT2特异性抑制剂。体内实验研究化合物体外经过MGAT2酶实验、其它乙酰转移酶选择性、血浆蛋白结合活性、微粒体代谢稳定性、PAMPA渗透性和水溶性等实验评价后进入体内研究。在野生型小鼠急性24小时食物摄入模型（第一个体内模型）可预测DIO小鼠慢性体重减轻。在每项研究中，动物口服单次给药剂量3mg/kg，并将剂量为3mg/kg的化合物1作为阳性对照。四唑酮6在该项实验中仅表现出一般效果，使急性食物摄入量降低了14%。而化合物12表现强效，降低食物摄入量达到25%。基于单剂量食物摄入实验结果，评价化合物12的24小时食物摄入剂量依赖性给药研究实验（0.01-1mg/kg剂量范围，Fig 2）。虽然阳性对照1能显著降低24h食物摄入，化合物12对24h食物摄入影响更大。当剂量为0.03、0.1、0.3和1.0mg/kg，化合物12对食物深入量的降低幅度从21%到34%不等，具有明显的统计学意义和剂量依赖性。评价化合物12在慢性DIO小鼠模型上口服给药剂量从0.01mg/kg到1.0mg/kg，每天给药一次，共计21天。除了载体对照组（0.5%甲基纤维素）、化合物28e作为阳性对照组。21天每天检测体重和食物消耗情况。如图3所示，化合物12在0.1mg/kg给药剂量组中体重显著降低。0.1mg/kg、0.3mg/kg和1.0mg/kg剂量组体重分别降低11.6%、6.1%和8.9%。与化合物1相比，化合物12没有出现统计学意义剂量依赖性。BMS假设通过抑制剂通过抑制MGAT2的作用机制导致食物摄入量降低是通过GLP-1、PYY和潜在的其他肠道激素引起的。被MGAT2抑制剂升高肠道激素仅仅是作用的开端。一旦MGAT2酶的结合达到最大水平，肠道激素水平增加不具有剂量依赖性。因此，在慢性DIO研究实验中化合物12给药剂量范围在0.01-1mg/kg，体重减少不没有出现统计学差异。最小有效剂量为0.1mg/kg。为了验证食物摄入降低和减轻体重是通过抑制MGAT2活性获得，开展野生型小鼠和MGAT2敲除小鼠模型中分别比较4天体重和食物摄入变化实验。在给药之前1周所有小鼠（每组10只）提供测试餐食，随后4天测试中化合物12每天口服给药3mg/kg，该实验中化合物1作为阳性对照。在研究末期，两个化合物都没有使MGAT2基因敲除小鼠相对于载体组的小鼠体重发生显著变化。与此相反，化合物12在野生型小鼠中所有实验按天统计均出现体重减轻，化合物12在野生型小鼠中的摄食量明显减少，这与观察到的体重变化一致。而在MGAT2基因敲除小鼠中，化合物12的摄食量未观察到减少。基因敲除小鼠对化合物12缺乏反应，这也支持了化合物12是基于机制的药理作用。表3汇总了化合物12在小鼠中口服给药0.1mg/kg和大鼠、犬口服给药3mg/kg和静脉注射1mg/kg PK性质统计表。小鼠和犬的系统清除率较低（<30%）（相对于肝血流量HBF），而大鼠的清除率较高（30%-70%）。在大鼠、犬和小鼠中Vss均高，说明化合物12具有广泛的组织分布。在三种物种中Cmax在19nM到1586nM之间，AUC0-24h范围从1.4μM到12μM，其中犬的暴露量最高。半衰期在小鼠、大鼠和犬中分别为2.8h、2.5h和5.7h。口服务生物利用度中等，不同物种从25%到30%之间。化合物12在大鼠、犬、猴和人肝微粒体和肝细胞中孵育45min后和肝细胞孵育24h后代谢稳定，所有物种经代谢产物中超过96%是母体化合物。高剂量PK研究中，在大鼠和犬血浆中发现有6%的吡唑N-脱烷基化代谢产物。所有的物种在体外和体内代谢途径中发现苯基O-脱烷基化产物和进一步葡糖糖醛酸化等。检测到少量的两个葡萄糖醛酸代谢产物（<0.5%）。没有出现仅有人代谢途径产生的产物，且没有检测到谷胱甘肽缀合物。由于食物摄取量的减少和由此导致的体重下降是预测MGAT2抑制剂临床代谢获益的最重要因素，因此在对DIO小鼠模型的多剂量研究中引起体重持续下降的剂量作为人体剂量。由于0.1mg/kg/天到1.0mg/kg/天没有剂量依赖性，BMS选择0.3mg/kg/天（比最小有效剂量高半个对数）作为目标剂量，该剂量能够显著减少DIO模型的食物摄入量并减轻体重。关于PK参数的选择，使用血浆AUC水平指标作为指导。选择该指标的原因：1、MGAT2是小肠上皮肠细胞内的一种细胞内的酶，在临床上直接测量组织中的化合物暴露量并不现实。通过比较口服给药和皮下注射给药化合物1，发现食物摄入量的下降水平和血浆暴露量相匹配，表明血浆浓度是目标部位暴露量的良好替代物，能够评估在靶点结合部位的暴露量；2、该机制假设MGAT2抑制与脂肪酸相结合会导致脂肪酸的积累，而脂肪酸是受体的天然配体激动剂，会触发胰高血糖素分泌和迷走神经反应，从而导致食物摄入量减少，这表明靶点的24小时暴露可能是不必要的。考虑到这些因素，选择0.3mg/kg/天的剂量下，化合物12在DIO小鼠体内的AUC暴露量（0.394μM﹒h）指导人体剂量预测。根据临床前实验数据和建模预测，当人体剂量为5mg时，化合物12的暴露量为0.143μM﹒h。然而，在健康志愿者为研究对象的临床I期试验中，有12位志愿者采用每天给药5mg给药方案后，平均终末期半衰期在37到63之间，稳态AUC(0-24)为6.24μM﹒h，是目标AUC暴露量（0.394μM﹒h）的16倍。而在化合物1单次口服给药100mg后最终的半衰期为1.78小时。根据整个人体PK曲线，预计化合物12需要0.35mg的剂量能达到目标有效暴露量，而化合物1的剂量为126mg，如表4所示。总体分析，化合物12（BMS-986172）是一个新颖、高选择人MGAT2抑制剂。与化合物1相比，化合物12具有不同的代谢产物特征，在人、大鼠、小鼠、猴和犬的体内试验中，生成葡萄糖醛酸苷极少（T1/2>120min），且二氢吡啶酮环的C3-C4双键没有出现可检测到的同分异构体。化合物12对MGAT2基因敲除的小鼠没有影响，可减少野生型小鼠的食物摄入量和体重，最低有效剂量为0.1mg/kg（体重减轻5%）。BMS-986172在美国完成了临床I期试验（NCT04926051），预计后续将开发治疗肥胖症和NASH。文章来源J. Med. Chem. 2023, 66, 13135−13147请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程1.药渡CyberSAR结合药物设计思想，挖掘了文献及专利报道的活性的结构，通过CyberSAR以方便快速获得研发人员兴趣靶向结构，以供开拓思路，就MGAT2抑制剂举例如下：2.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“聚类结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献和专利具有关于MGAT2相关实验测试活性的分子以“母核结构聚类 “的形式展示。其中绿色字体高亮的”为文献报道的体外酶、细胞活性测试实验中IC50<100nM的活性分子结构、具体实验、实验结果及实验来源。3.在靶点界面选中“化学空间”选项标签下级联“原始结构视图”选项卡，可以将CyberSAR平台收录的文献具有关于MGAT2相关实验测试活性的分子以“研发阶段时光轴”的形式展示。其中绿色字体高亮的”数据挖掘“即为潜力Hit。登录方式CyberSAR在电脑浏览器端登录网址：https://data.pharmacodia.com/cybersar/，欢迎猛烈试用。请点击此处链接观看CyberSAR系统详细使用教程如需进一步沟通，请扫码添加微信联系药渡赵博士或药渡CyberSAR沟通群。

4月·南京 | SBC2024由南京江北新区生命健康产业发展管理办公室、中国微生物学会等单位指导的2024第二届合成生物学产业博览会（简称：SBC2024），将于4月12-13日在南京召开，本次大会以“建物致知·建物致用”为主题，邀您一起探索风口之下：谁是走在最前面的“妙手”？谁又会是扛旗者？谁已经用合成生物学技术取得了突破性成果？如何重塑传统行业边界？新产品将以何种方式胜出，又面临哪些关键瓶颈？又有哪些新模式、新技术和新未来？扫码上方图片二维码立即报名👆向下查看1.4-1.10合成生物领域最新政策跟踪、企业研发&业务进展、资本动态、科研动态等内容，文章来源于肽研社，作者Guava。政策跟踪01北京市合成生物制造技术创新中心正式启动，重点布局 4 大分中心获悉，1月6日，北京市合成生物制造产业创新发展工作推进会在北京昌平未来科学城举办。会上，北京市合成生物制造技术创新中心和中关村合成生物制造产业集聚区正式揭牌启动建设。据悉，北京高度重视合成生物制造产业，将紧扣首都城市战略定位打造具有全球影响力的合成生物制造产业创新策源地和产业创新高地。中国工程院院士、北京化工大学校长谭天伟介绍了北京市合成生物制造规划研究和北京市生物制造技术创新中心筹建情况。据介绍，筹建中的合成生物制造技术创新中心落位昌平未来科学城，重点布局生物催化剂设计、生物制造原料开发、生物制造过程强化、生物制造产品工程等四大分中心，将围绕生物制造产业链、创新链、价值链开展全流程技术攻关，实现更多“从0到1”的突破，为引领生物制造产业创新发展筑牢基础。企业研发&业务进展01Ginkgo：与渤健合作项目顺利完成，获得里程碑付款近日，Ginkgo Bioworks 宣布与渤健在 2021 年 5 月达成的基因治疗合作项目成功完成。这意味着，Ginkgo 或获得了高达 1.15 亿美元的潜在研究、开发和商业里程碑付款。此次合作实现了提高渤健基因治疗生产工艺的 AAV 生产滴度的目标。两家公司共同致力于重新定义基于重组 AAV 的载体生产的行业标准。基于重组 AAV 的载体广泛用于开发创新基因疗法，用于治疗某些神经系统和神经肌肉疾病以及其他领域的疾病。目前，制造过程耗时且昂贵，因此很难开发针对高剂量需求和大量患者群体的疾病的治疗方法。Ginkgo 寻求通过应用其哺乳动物细胞编程平台来解决这些挑战，提高 AAV 生产质粒载体和细胞系的效率，从而加速渤健新型基因疗法的开发。双方协议渤健获得 Ginkgo 专有的细胞编程平台和功能。Ginkgo 将利用其生物工程设施和资源，提高渤健基因治疗制造工艺的 AAV 生产滴度。根据协议，Ginkgo 将获得 500 万美元的预付款，如果合作项目实现某些研究、开发和商业里程碑，则有资格获得高达 1.15 亿美元的额外里程碑付款。02联合利华：收购合成生物学护发品牌K18近日，联合利华宣布已签署协议，收购合成生物学护发品牌 K18。今年，K18的零售额预计将达到3亿美元，到2024年将增至超4.1亿美元。K18 由 Suveen Sahib 和 Britta Cox 于2020年创立，利用生物技术生产的新型分子K18Peptide™来护理头发。这种生物活性肽模仿了头发中角蛋白构件（氨基酸序列）的天然结构，通过进入头发的最内层的核心多肽链，K18 肽能够重新连接断裂的链并重新整合任何受干扰的二硫键。受到糖蛋白的启发（这种表面活性蛋白能够通过脂质（存在于头发的最内层）扩散并与角蛋白等亲脂性蛋白结合），Suveen从2006年开始，与其团队科学家花了十多年时间绘制和测试角蛋白基因组的整个蛋白质表达，最终发现了发现了K18Peptide™，这种肽与可以重新连接断裂的角蛋白链，而不会被洗发水洗掉。K18Peptide™的序列包含半胱氨酸氨基酸（用于形成二硫键的氨基酸），它还有助于制造新的二硫键骨骼，促进再生。03锦波生物：布局重组人源化纤连蛋白专利1月5日，山西锦波生物医药股份有限公司取得“生物合成重组人源化纤连蛋白以及制备方法“的一项新专利，授权公告号CN116589560B，申请日期为2023年5月。该专利成分主要是来源于人纤连蛋白的一种多肽，在人体内不会引起免疫反应。发明人通过基因工程方法生成了本文所述的多肽。发明人通过功能区筛选、菌种的构建；大规模生物发酵培养和蛋白的诱导表达、人源化纤连蛋白的纯化和任选的酶切等步骤实现了多肽的生成。发明人发现与人纤连蛋白的其他肽段，本发明的多肽是易于纯化的，稳定的，并且具有促进细胞粘附的功效。纤连蛋白是皮肤细胞间基质和基底膜中的主要非胶原性蛋白，是人体不可或缺的再生修复蛋白。纤连蛋白通过与整合素结合，特别是与细胞固定连接蛋白结合，从而参与了细胞的迁移、黏附、增殖、止血及组织修复和胚胎的发育，具有生长因子的作用，可诱导表皮细胞通过肉芽组织，并促进表皮下基底膜再建和正常角化过程。在皮肤创面修复和愈合中，纤连蛋白可以缩短创面愈合时间并且减轻伤口瘢痕，在再生医学中被广泛应用，而在护肤方面，纤连蛋白(FN)具有多种用途，具体表现为：祛皱功效、淡斑美白功效。04恒康药业：与江南大学陈坚院士团队共同成立生物制造联合研究中心近日，恒康药业集团全资子公司——核芯生物与江南大学联合成立生物制造联合研究中心，并举行签约仪式。浙江恒康药业股份有限公司成⽴于2004年，是⼀家涵盖药品前端研发到规模化⽣产到全球营销的医药企业。公司专注于⾼端活性药物成 分的研发、⽣产及销售，致⼒于为客⼾提供⾼品质的医药产品和专业服务。核芯生物医药科技与浙江大学药学院、浙江工业大学生物工程学院深度合作，包括在分子生物学、合成生物学、酶制剂、酶绿色应用等领域。为全球核酸领域研究机构、创新药公司、医药企业提供GMP级别的高纯化分子砌块和生物酶。核芯生物的主要产品包括高纯核苷酸、高纯脱氧核苷酸、高纯修饰核苷酸、高纯修饰脱氧核苷酸、高纯亚磷酰胺单体、DNA聚合酶、RNA聚合酶、加帽酶等。05重组胶原蛋白企业创健医疗启动IPO据悉，江苏创健医疗科技股份有限公司（简称“创健医疗”）于2023年12月28日同中信证券签署辅导协议，正式启动A股IPO进程。成立于2015年的创健医疗作为一家合成生物学全产业链平台型企业，拥有生物合成平台及医疗器械转化平台，专注新型生物材料与创新功能蛋白、核酸药品、食品原料及新型医疗器械产品的研发、生产与销售。具体来讲，创健医疗旗下现拥有三大业务板块：1、生物原料板块：已实现了重组 I、II、III、XVII 型、小分子胶原蛋白规模化、标准化生产。据了解，创健医疗是全球范围内首次实现 XVII 型胶原蛋白的自主研发和规模生产的企业。2、医疗终端板块：已打造出皮肤修复、疤痕修复、口腔黏膜修复、创面修复等二类医疗器械；重组胶原蛋白植入剂、重组 III 型胶原蛋白冻干纤维、医用重组胶原蛋白可吸收修复敷料（皮肤支架）、重组 III 型胶原蛋白膀胱修复剂等三类医疗器械已进入临床。2024年，创健医疗预计另有5项三类医疗器械进入临床。3、ODM 合作：可以为客户提供医用敷料、化妆品的定制化开发与生产服务。资本动态01强生：20亿美元收购Ambrx，基于合成生物学技术研发ADC1 月 8 日，强生公司宣布将斥资 20 亿美元收购临床阶段生物制药公司Ambrx Biopharma（NASDAQ：AMAM，简称“Ambrx”）。后者结合基因编辑与合成生物学技术创建专有平台，旨在设计和开发下一代抗体偶联药物（ADC）。根据收购协议，强生将以每股 28 美元的现金价格收购 Ambrx 所有流通股，该价格比 Ambrx 在 1 月 5 日的收盘价溢价约 105%，总股本价值约为 20 亿美元。该交易已经得到 Ambrx 董事会的一致批准，预计将于 2024 年上半年完成。Ambrx分拆自美国斯克里普斯研究所（TSRI）。该公司基于其专有的扩展遗传密码技术平台，通过扩展基因序列的方法让具有药物活性的合成氨基酸（SAA）精准偶联到蛋白质的任何选定位点，继而利用活细胞（细菌或哺乳动物细胞）生产出工程化蛋白质。该方法克服了传统缀合技术的局限性，其生产的工程化精密生物制剂（EPBs）具有位点特异性、同质且稳定的优势，由此产生的 ADC 药物具有更高的安全性和功效，并且能够避免大部分与化疗相关的副作用。02基因编辑新锐Tome Biosciences：1.85亿美元收购初创公司Replace Therapeutics张峰学生创办的基因编辑新锐公司Tome Biosciences以1.85亿美元收购基因编辑初创Replace Therapeutics，Tome将向Replace支付6500万美元的预付款和近期里程碑付款，以及总计高达1.85亿美元的股票和现金。合并后Replace将成为Tome的全资子公司。Replace公司是一家私营生物技术公司，致力于开发一种能够插入和删除小DNA序列的新型程序化基因组整合（PGI）方法。Replace公司的小DNA编辑技术将补充Tome公司的大片段DNA整合技术。03精准发酵公司Perfect Day宣布完成9000万美元Pre-E轮融资1月5日，致力于通过精准发酵实现更友好、更环保未来的Perfect Day公司宣布已成功完成高达9000万美元的Pre-E轮融资。新一轮融资由内部投资者牵头，融资分为两部分，一部分由现有投资者全额出资，目前该公司正在敲定其他投资者的额外资金。同时宣布联合创始人 Ryan Pandya 和 Perumal Gandhi 将退出公司，此外，该公司还表示目前正在组建一个新的执行团队，现任总裁 TM Narayan 被任命为临时首席执行官，现阶段正在寻找长期候选人。公司已成功降低技术风险，正全力转向发酵乳蛋白的规模化生产，为其盈利提供明确途径，证明了其首个发酵乳清蛋白的单位经济效益。Perfect Day 成立于 2014 年，总部位于美国加利福尼亚州，是一家通过精密发酵生产无动物乳制品的创新食品技术公司。04农业生物技术公司 NewLeaf 完成4500万美元D轮融资，拜耳参与投资近日，美国农业生物技术初创公司NewLeaf Symbiotics宣布已完成 4500 万美元的 D 轮融资。Gullspång Re:food领投，参与方包括Otter Capital Partners LP、S2G Ventures、Leaps by Bayer等。NewLeaf获得的融资金额新资金将推动 NewLeaf 粉红色兼性甲基营养菌技术的进一步开发，用于中耕作物生物制剂。粉红色兼性甲基营养菌（PPFM）是NewLeaf 正在开发的一种“新型微生物改良剂”的技术核心，它与绝大多数作物广泛共生并且是具优势的菌群，在植物的免疫、生长发育上都起着关键的作用。NewLeaf 是全球第一家开始将PPFM商业化的公司，国内的慕恩生物则紧随其后。2024年，该公司计划发布一种生物农药技术来对抗玉米根虫。用于花生和棉花的生物刺激剂也在研究中，同时围绕水稻的研究和开发也在继续进行。05「伯远生物」完成数千万A轮融资，深耕植物功能基因研究和应用近日，综合性植物功能基因研究引领者武汉伯远生物科技有限公司宣布（伯远生物）完成数千万的A轮融资。本轮融资由毅达资本领投，中力资本、武汉农创基金和百赢基金等投资单位联合投资。本次融资主要用于公司科研仪器购买以及多组学平台的搭建。伯远生物成立于2011年，深耕植物功能基因研究和应用服务13年，在植物遗传转化、基因编辑、规模化分子生物学实验方面沉淀深厚，300多人的科研服务团队长期为6000多家课题组和种业公司提供底层技术服务，近几年在生物产业整体上升的大环境下，每年以50%的速度快速增长。技术和规模在国内首屈一指。伯远生物的宗旨是为科研单位和种业公司提供高效率、低成本、可靠的技术服务，提高科研成功率和科研经费的利用率。伯远生物在多种场合明确不做科研单位和种业公司的竞争者，不会下场去做种业，只做其助力者和支撑者，希望与科研单位和种业公司一起，推动生物育种的发展，为中国的种业和农业现代化提供加速度。06生物基新材料公司「甡物科技」获种子轮融资数百万美元，阿里巴巴加持1月5日，甡物科技（深圳）有限公司（简称“甡物科技”）宣布完成数百万美元种子轮融资，投资方为阿里巴巴创业者基金和戈壁大湾区创投。本轮投资资金主要用于技术研发、团队建设和自有工厂的兴建。「甡物科技」成立于2020年，立足于大湾区，是一家将生物基废弃物转化成可持续新材料并提供可降解环保解决方案的企业。例如将茶渣、麦秆、各种农业废弃物等，转化成具有东方文化属性的环保材料。「甡物科技」的产品主要包含茶纤维全降解塑料、茶纤维复合板材两种。茶纤维全降解塑料可应用于产品包装、随行杯餐具、一次性刀叉勺、可降解塑料袋等。茶纤维高密度板材可用于墙面饰面板、空间装置、家具家居、产品包装等。此外，阿里巴巴旗下品牌盒马宣布自2024年1月1日起，将逐步在全国门店配送场景上线生物可降解外卖塑料袋。此举是国内零售企业首次在外卖场景普及生物可降解塑料袋。随着双碳政策的持续推行，零售行业使用可降解环保包装代替传统PE塑料将会越来越普遍。科研动态01北大团队开发更高效简洁的Kdo糖基化方法，已合成三糖和五糖近日，北京大学药学院的研究人员报道了一种高效简洁的糖基化方法，这是一种合成 α-Kdo （α-3-Deoxy-d-manno-oct-2-ulosonic Acid）糖苷的间接方法，即通过 3 位硫醚取代 Kdo 糖基供体高效合成一系列 α-Kdo 糖苷，产率最高达 98%。然后，通过分步或一锅法合成了多种天然低聚糖，包括 Kdo 五糖。这项研究已经发表在了 Angewandte Chemie International Edition 上。3-去氧-D-甘露-辛酮糖酸（Kdo）是一种单糖，这是细菌表面多糖的重要组成部分，广泛存在于细菌的脂多糖及荚膜多糖中。其对维持细菌细胞壁以及外膜的完整性具有重要作用。如果能实现 Kdo 糖苷的高效率、高选择性合成，将为抗菌疫苗及新型抗生素的开发带来更多新的选择。02天津大学元英进院士团队最新成果：通过酶工程让氯酶具有氟酶活性，有望拓展有机氟化合物的生物合成途径近日，天津大学合成生物学前沿科学中心元英进院士团队通过酶工程设计和改造氯酶以获得氟酶的功能，不仅使氯酶具有了氟酶的活性，还揭示了氟与氯之间的酶选择性。目前，这项研究成果已经以“Enzyme Engineering Renders Chlorinase the Activity of Fluorinase”为题发表在 Journal of Agricultural and Food Chemistry 上。有机氟化合物在农业、化工、材料及制药等多个领域具有广泛应用，以制药为例，氟的引入可以显著改善药物分子的化学物理性质，比如提高稳定性、增强亲脂性以及改善药物与靶点的相互作用等。虽然如今在有机合成中引入氟的方法已经得到了较好的发展，但是自然界中氟的生物合成却相对罕见，伴随着合成生物学技术的发展，更绿色和更可持续的氟化方法变得可行，因此开发有机氟化合物的生物合成途径是一种较有前景的方法。氟酶（Fluorinase，FIA）是一种独特的能将氟结合到有机分子中的酶，氟酶代表了将无机氟生物转化为有机氟化合物的一条自然途径，由于在生物合成有机氟化合物方面具有巨大潜力，氟酶已经成为当前合成生物学和生物工程领域的研究热点之一。03大连化物所周雍进团队Nat Commun：工程酵母生物合成啤酒花活性成分黄腐醇近日，中国科学院大连化学物理研究所周雍进研究员团队在Nature Communications上发表题为“De novo biosynthesis of the hops bioactive flavonoid xanthohumol in yeast”的研究工作。报道了在酿酒酵母中强化和平衡生物合成途径，以及提高限速步骤异戊烯基化的转换效率，实现黄腐醇（又名黄腐酚）异源生物合成。黄腐醇是一种异戊烯基化的黄酮类化合物，来源于啤酒花植物，在工业上主要应用于啤酒酿造，不仅能改善啤酒风味，还具有多种生物活性，如预防癌症、抗氧化、抗炎、和免疫调节作用。目前，黄腐醇从啤酒花提取，由于植物中含量低，分离纯化困难，培育种植受地理、气候等因素影响，且结构不稳定性导致在酿造过程中黄腐醇损失率高达80%-90%，因而，发展其他生产路线供应黄腐醇迫在眉睫。利用微生物细胞工厂，通过引入异源黄腐醇合成途径并改造和平衡内源代谢途径，有望实现黄腐醇的生物合成。界定和说明：本系列周讯中的合成生物学以广义概念为主。合成生物学企业的判断标准：产品型公司其产品生产过程采用合成生物学技术；平台型公司其研发技术路径基于合成生物学理念和技术；技术赋能型公司其技术为合成生物学底层技术中的一环。近期活动推荐大会日程会议议题↓↓精选热门议题抢先一览↓↓论坛一：医药中间体与微生物治疗专场酶催化在医药中间体中的应用研究合成生物学助力原料药的生物制造合成生物学助力GLP-1生产基于合成生物学策略的智能活细胞开发合成生物学在肠道微生态疗法研发中的应用抗菌肽的生物合成及医学应用论坛二：未来食品专场新食品新趋势一一替微生物蛋白作为优质替代蛋白资源的产业现状培养肉的创制与进展天然甜味剂微生物合成制造关键技术人乳低聚糖HMOs应用创新的困局与突破维生素的合成生物学制造论坛三：农业与畜牧业专场合成生物固氮发展机遇与挑战基于合成生物学的功能微生物在农业生产中的应用合成生物学在开发安全有效的生物农药和生物肥料中的应用合成生物学在作物遗传改良和抗病虫害方面的应用生物制造新型饲料蛋白合成生物学打造″超级细胞工厂″，精准开发改土增产利器论坛四：新型医美与化妆品专场微生物发酵法大规模生产透明质酸的难点精准抗衰老活性物开发思路麦角硫因生物合成研究的新进展生物发酵技术在微生态护肤领域的应用超高分子量透明质酸高效生物合成菌株构建及产业化论坛五：材料与化工替代专场微生物工艺制造生物基尼龙生物基聚酰胺在工程塑料行业应用PHA生物制造及加工过程进展聚乳酸领域的工艺开发及高值化应用人造蜘蛛丝的研究进展可降解塑料和生物材料的绿色生物制造论坛六：非粮原料专场非粮原料的合成生物学技术路径万吨级秸秆糖化和生物合成技术路线合成生物学如何让二氧化碳变废为宝改造工程菌将CO2生产丙酮和异丙醇合成生物技术如何将含工业尾气转化为生物乙醇微生物利用二氧化碳合成燃料及化学品——第三代生物炼制论坛七：中药现代化专场植物次生代谢物的合成生物学研究中药活性成分异源仿生合成合成生物高效制造人参皂苷Rh2高附加值微生物天然产物生物合成路径解析美迪紫檀素的异源合成论坛八：平台型应用专场合成生物学与菌种设计高通量酶活筛选和应用自动化设置在合成生物学研发中的应用高通量菌株筛选技术的最新进展及其应用案例代谢工程与合成生物技术构建工业微生物菌种应用论坛九：底层技术专场DNA的酶法合成的技术优势酶的定向进化技术基因编辑工具开发与应用纳米孔测序技术新一代蛋白（AI）设计与制造高效新型的工业底盘细胞构建基于人工智能和计算生物学的合成生物学元件设计构建新型双碱基编辑器研究进展论坛十：法规专场全球生物合成食品法规监管现状及趋势转基因微生物生产新食品添加剂及原料的申报经验及案例分享NMN的全球合规化探索和未来发展机遇碳关税后续风险预警及合规策略合成生物学市场监管与产品准入论坛十一：发酵技术专场微生物发酵菌种选育与培养基优化技术天然活性成分的分离纯化技术合成生物学时代的智能发酵过程优化技术与装备发酵过程控制与工艺优化关键技术精密发酵：合成生物学生产放大的必经之路发酵装备及其智能化研究进展嘉宾阵容大会主席团已确认嘉宾联系我们参会报名【扫码即可预登记报名】✬ 本次为观展预登记报名，如需参加会议论坛，请根据报名表单上传相应资料进行登记，组委会根据登记信息进行审核会议论坛门票。✬ 观展免费，参加论坛需要审核。组委会联系方式：✬ 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