Zasocitinib

目前全球研发最火热的靶点中，JAK 毫无疑问占据一席之地。根此前 Insight 整理的 2023 年上半年全球药品销售额 TOP100，JAK 抑制剂芦可替尼以及乌帕替尼的销售额分列 36 位以及 49 位，虽然与药王级别的 K 药、阿达木单抗（Humira），以及以司美格鲁肽为代表的 GLP-1 制剂们相比，JAK 抑制剂在销售额上仍存在较大差距。然而，从全球首款 JAK 抑制剂芦可替尼获 FDA 批准上市并在市面上崭露头角开始算起，JAK 抑制剂高速发展也仅仅过去了十几年，而在这十几年时间内，据 Insight 数据库显示，在全球范围内已经有 13 款 JAK 抑制剂获批，并成功完成了两代 JAK 抑制剂迭代，孕育了包括上述两款药物在内的多个重磅炸弹。在如今大分子药物在全球药物市场扬眉吐气之时，对于已经在肿瘤、自身免疫疾病、血液系统疾病等领域已经展现巨大治疗潜力的 JAK 抑制剂而言，其也将扛起守护小分子药物荣光的大旗，在未来有望和众多大分子药物巨头们分庭抗礼。全球已获批上市 JAK 抑制剂数据来源 Insight 数据库，人工整理近期，随着 TYK2 管线为核心的 Biotech 公司 Alumis 宣布了获得了本年度第二高的初创 Biotech 公司融资金额 2.59 亿美元（Mirador Therapeutics 获 4 亿美元 A 轮融资为最高），以及在国内康哲药业又一次从 Incyte 公司引进 JAK 抑制剂 Povorcitinib 的大中华以及周边地区的商业化权益的消息曝出，无论是在适应症上的全力拓展亦或是靶点本身潜力的全力挖掘，都代表着 JAK 抑制剂的未来发展方向，打造 JAK 抑制剂第二增长曲线实现市场持续增长，寻求差异化已势在必行。芦可替尼：树立差异化标杆JAK 激酶是一类胞质非受体酪氨酸激酶，共有 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四种亚型。作为 JAK-STAT 信号通路的核心，JAK 激酶参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等在内的多种重要生物学过程。JAK 抑制剂属于小分子抑制剂，其治疗效果基于两个因素。首先在大多数自身免疫性疾病中，抑制 JAK 的功能可导致免疫抑制，减少血清促炎因子水平的升高。其次在某些疾病（如骨髓增生性癌症）中，识别并抑制 JAK 突变体能够达到治疗的目的。由于 JAK 家族的每个成员都发挥着多种作用，因此通过抑制 JAK，就可以阻止血液系统疾病、类风湿性关节炎、肿瘤等疾病的发生，在免疫疾病以及肿瘤疾病领域的巨大治疗潜力，自然也吸引了一众玩家前来布局，Incyte 成为了第一个吃螃蟹的人。2011 年，Incyte 开发的芦可替尼（Ruxolitinib，Jakafi）获 FDA 批准上市，适应症为骨髓纤维化（MF）。芦可替尼不仅是全球首款获批上市的 JAK 抑制剂，同时也是全球首款获批用于治疗中危或高危 MF 的药物，芦可替尼的获批，也标志着 JAK 抑制剂正式开启了商业化元年。Incyte 公司 2011 年管线布局情况来自：Incyte 2011 年财报和辉瑞、艾伯维等 MNC 相比，Incyte 在资金以及资源上自然无法和巨头们相提并论，但 Incyte 选择了集中资源，并在适应症上走差异化之路，于是造就了芦可替尼在时间上反超了一众 JAK 抑制剂整整一年的时间。骨髓纤维化作为芦可替尼的首发适应症，在当年全球医药最大的美国市场也仅仅只有 1.6-1.8 万名患者，Incyte 也将芦可替尼的差异化布局进行到底，从其当年的年报也可看出，真性红细胞增多症成为了芦可替尼的下一站。从已经获批的 JAK 抑制剂不难看出，芦可替尼避开了类风湿性关节炎等红海适应症赛道，所以在以乌帕替尼为代表的第二代 JAK 抑制剂对第一代抑制剂进行猛烈市场冲击之时，芦可替尼反而并没有受到太多影响，2023 年芦可替尼更是实现了超 40 亿美元的收入，领跑 JAK 抑制剂赛道。不过随着 JAK 抑制剂市场后来者的陆续加入，芦可替尼的增速确实也还是出现了放缓之势，而乌帕替尼在大适应症领域的持续发力，芦可替尼在 JAK 抑制剂的销售王座地位也岌岌可危。芦可替尼历年销售额来自：Insight 数据库芦可替尼的第二增长曲线，寄托于目前成功获批的外用制剂 Opzelura（芦可替尼乳膏），2021 年 9 月 Opzelura 获 FDA 批准用于 12 岁及以上轻中度特应性皮炎（AD）患者，并于 2022 年 7 月在美国获批用于白癜风，成为了唯一一款 FDA 获批用于治疗白癜风进行皮损复色的 JAK 抑制剂，可用于 12 岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗。得益于特应性皮炎患者的强劲需求以及白癜风适应症的扩展，Opzelura（芦可替尼乳膏）2023 年收入达 3.38 亿美元（+162%），凭借白癜风这一适应症销售额正快速攀升，而目前白癜风的研发格局良好，赛道拥挤度低，Opzelura 凭借在这一赛道的先发优势，有望续写芦可替尼的商业化佳绩。TYK2：开辟 JAK 抑制剂第二增长曲线背后作为非受体酪氨酸激酶的 JAK 家族成员，TYK2（Tyrosine Kinase 2，酪氨酸激酶 2）在介导引起炎症的多种细胞因子的信号传递中起着关键作用，能够催化多种细胞因子受体下游 STAT 蛋白的磷酸化和活化。和既往获批的 JAK1-3 抑制剂不同的是，TYK2 抑制剂通过选择性阻断 TYK2 介导的 IL-23、IL-12、I 型 IFN 等少数炎症信号通路，在发挥治疗作用的同时，对其他 JAK 家族成员和细胞因子通路的影响较小。这种高度选择性有助于在疗效和安全性之间取得更好平衡，降低毒副作用的风险。2022 年 9 月 BMS 开发的口服小分子 TYK2 变构抑制剂 Deucravacitinib（氘可来昔替尼）获得 FDA 批准上市用于治疗中度至重度斑块状银屑病患者，成为了首款没有黑框警告的 JAK 抑制剂，JAK 抑制剂的安全性问题也随着氘可来昔替尼的获批迎来了重要突破。而随着 TYK2 这一靶点得到了临床印证，JAK 抑制剂也有望开辟新的增长曲线。销售数据也印证了这一点，在商业化的首个完成年度（2023 年）氘可来昔替尼凭借着银屑病相关适应症的销售额就达到了 1.8 亿美元，要知道氘可来昔替尼其它适应症，如系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病等均处于临床研究阶段，随着适应症的不断获批，相关机构预测其销售峰值有望突破 40 亿美元，并成为不折不扣的 JAK 抑制剂「销冠」。TYK2 的 BD 价值自然也不必多说。武田在 2022 年以 40 亿美元首付款、高达 60 亿美元的总金额，引进 Nimbus 公司的临床 II 期 TYK-2 抑制剂 NDI-034858（TAK-279）的重磅交易还历历在目，去年武田公布了 TAK-279 在中重度斑块状银屑病患者中的 2b 期临床试验的积极结果。目前 TAK-279 用于中重度斑块状银屑病的临床试验已处于 Ⅲ 期阶段，而拥有 Best-in-class 潜力的 TAK-279 在未来也将成为氘可来昔替尼最大的竞争对手。不论是运用了氘代技术的氘可来昔替尼，还是以基于蛋白结构数据以及由计算化学引擎驱动设计筛选出来的 TAK-279，均在临床上显示出良好的有效性以及安全性，高选择性 TYK2 变构抑制剂从机理上绕开了过去 JAK 抑制剂安全性的问题。如果说芦可替尼代表着此前 JAK 抑制剂竞争中的差异化标杆，那么 JAK 抑制剂竞争的下半场，或将是各类新型制药技术对分子的差异化设计。无论是由辉瑞开发的可与 TYK2 和 JAK1 催化结构域中的活性位点结合的 JAK1/TYK2 双重抑制剂 Brepocitinib，还是太阳制药花 5.76 亿美金重金收购 Concert Pharmaceuticals 得来的氘代芦可替尼（Deuruxolitinib），都可以从一定程度上论证这一点。国产制剂有望弯道超车？据 Insight 数据库统计，目前国内共有包括芦可替尼、托法替布、乌帕替尼以及氘可来昔替尼在内的 7 款 JAK 抑制剂获批，但令人遗憾的是，7 款药物均为进口原研，目前尚未有国产 JAK 抑制剂获批。尽管国内药企入局较晚，但在速度上已有弯道超车之趋势，也许在今年，就将迎来国产 JAK 抑制剂元年。目前，泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛希替尼以及迪哲医药的戈利昔替尼在申报进度上处于领先，三款药物目前均处于 NDA 阶段：泽璟制药的杰克替尼已于 2022 年 10 月提交了中、高危骨髓纤维化适应症的上市申请，成为第一个提交 NDA 的国产 JAK 抑制剂。此外，杰克替尼在斑秃、特应性皮炎、强直性脊柱炎、银屑病等适应症也有布局；恒瑞医药的艾玛昔替尼在 2023 年 6 月向 NMPA 提交的青少年及成人中重度特应性皮炎的适应症获得受理，但在两个月后又以申报策略的调整为理由主动撤回，目前类风湿关节炎以及中重度活动性类风湿关节炎适应症处于 NDA 阶段，此外斑秃、白癜风等适应症处于临床研究阶段；迪哲医药的戈利昔替尼在 2023 年 9 月提交了新药上市申请，并被 CDE 纳入优先审评程序，用于既往至少接受过一次标准治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。从以上三款药物在适应症上的布局不难看出，杰克替尼以及艾玛希替尼分别对标的是芦可替尼以及乌帕替尼，鉴于后两款药物的全球以及国内商业化多年积累，杰克替尼以及艾玛希替尼是否能先在国内实现国产化替代，还得打上一个问号。而戈利昔替尼则在适应症上选择了差异化布局，外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）目前在全球范围内仍存在较大未满足临床需求，其于 2022 年 2 月获美国 FDA 快速通道认定，有望在未来凭借该适应症代表国产 JAK 抑制剂走全球商业化之路。对于国产 JAK 抑制剂布局者而言，前期的 fast-follow 策略在如今的全球竞争环境之下，情况实在是难言乐观，选择凭借差异化设计 BD 出海也不妨为另一种选择，而在去年高光制药就将旗下的全球首个具有通过血脑屏障能力的高选择性双靶点 TYK2/JAK1 抑制剂 TLL-041 以 1000 万美元的预付现金和 1000 万美元股权投资以及 9 亿美元的开发和商业里程碑付款的价格将中国地区以外的全球权利授予 Biohaven。国产 JAK 抑制剂的另一条增长曲线，核心就在于创新以及差异化。参考文献：1.  Incyte 公司官网、FDA 官网以及 Insight 数据库；2. Selective TYK2 Inhibition: A Story of Vision and Perseverancehttps://extrapolations.com/selective-tyk2-inhibition-a-story-of-vision-and-perseverance/；3. Sun Pharma Announces US FDA Filing Acceptance of New Drug Application (NDA) For Deuruxolitinib，from sunpharma.com；4. 动脉网：下一个吸金靶点浮现水面，同类最佳来自中国？5.  医曜：2024 年，国产 JAK 抑制剂爆发元年？封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

进入2024年以来，三家Biotech的多轮融资将酪氨酸激酶2（TYK2）靶点的热度再次点燃。2024年1月，Sudo Biosciences宣布完成了第二次B轮融资，并在2月额外筹集了3000万美元，使这家TYK2开发公司的B轮融资额达到了1.47亿美元。同样在1月份，TYK2公司Myrobalan Therapeutics宣布完成2400万美元的A轮融资，用于开发口服神经修复疗法，包括用于减少神经炎症的TYK2变构抑制剂。2024年3月，一家开发口服疗法的临床阶段生物制药公司Alumis宣布完成2.59亿美元C轮融资。据Fierce Biotech统计，这是2024年迄今为止私营生物技术公司获得的最大融资金额。而此次融资主要用于TYK2抑制剂ESK-001以及A-005的研发。值得一提的是，ESK-001最初由中国创新药企海思科研发。那么，TYK2有何魅力，使得布局药企能够逆势多轮融资？01.难逃黑框警告的JAK抑制剂谈到TYK2，就不得不提JAK。TYK2是JAK家族的一员，由于发现时间早，当时还没有JAK家族的概念，所以并没有按照JAK的命名方式，因此，TYK2成为了整个家族里的“异类”。JAK全称为Janus Kinase，共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个家族成员。其中JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞。作为JAK-STAT信号通路的核心，JAK家族激酶参与了细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。因此，只要抑制JAK激酶，就可以阻碍相关肿瘤、血液系统疾病、类风湿性关节炎等疾病的发生。进入21世纪以来，JAK激酶家族成为药物研发的热点，也取得了不少成果。2011年11月，全球第一款JAK抑制剂Ruxolitinib（芦可替尼）获FDA批准上市，由Incyte和诺华公司联合开发，用于治疗中高危骨髓纤维化患者。截至目前，全球共有11款JAK抑制剂成功获批上市。全球已获批上市JAK抑制剂来源：药渡数据已获批上市的JAK抑制剂基本分为两代，第一代是非选择性JAK抑制剂，同时靶向2个及以上JAK靶点，在展现出强大疗效的同时，由于脱靶效应较为严重，也引起了包括严重感染、肿瘤在内的多种严重不良反应，因此被FDA给予黑框警告；为了降低不良反应，艾伯维、BMS等相继推出第二代高抑制剂性JAK抑制剂，提高了对JAK1-3中特定一或二个亚型的选择性抑制，相较于第一代JAK抑制剂，其心血管、感染风险等均显著降低，但仍难逃FDA的黑框警告。基于此，针对性的研发选择性更强的JAK抑制剂就成为各大药企迭代的方向。随着2022年9月，BMS的TYK2抑制剂Deucravacitinib（氘可来昔替尼，Sotyktu）获FDA批准上市，成为目前唯一一款不附带任何黑框警告的JAK抑制剂。自此，属于TYK2靶点的想象空间，展开了。02.TYK2为何能逃脱家族宿命？从靶点来说，与JAK1-3家族成员参与更广泛的全身信号通路不同，TYK2几乎只影响免疫相关信号传导，比如仅能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子，促进IL-17、IL-23等炎症性细胞因子的生成（自免关键通路），对其他细胞因子干扰较小，因此成药安全性高。除了靶点本身的作用机制外，变构抑制剂的出现也助TYK2找到了制胜之道。JAK家族中的四个成员JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2都有同源结构域（JH）组成，其中JH1结构域也称为激酶域，负责与ATP结合，调控JAK激酶活性。此前开发的JAK抑制剂多采用竞争性抑制，即通过与JH1结构域结合，来阻止其与ATP结合，从而抑制JAK激酶活化。由于不同JAK家族成员的JH1结构域高度相似，因此很容易产生脱靶现象，产生毒副作用。与JAK1-3成员不同的是，TYK2具有一个独特的JH2结构域，即调控JH1激酶活性的伪激酶结构域。根据JAK-STAT信号通路机制，JAK家族激酶需要先与ATP结合并磷酸化，才能激活下游的JAK-STAT信号通路传导炎症信号。那么如果有小分子配体结合到TYK2的JH2结构域，就能够使活性结构域的构象发生变化，使其无法和ATP结合。这种机制就是“变构抑制”的起效原理。而且TYK2的JH2结构域十分独特，因此专门针对它的小分子配体不太会像竞争性抑制剂那样脱靶到其他JAK家族成员。BMS的Deucravacitinib即是全球首个TYK2 JH2抑制剂。其通过与TYK2的JH2结合，使TYK2呈非活性构象，进而只阻断TYK2所支配的IL-23、 IL-12和I型干扰素的信号传导，并不会抑制其他的JAK通路，在保持药效的基础上避免了JAK1-3相关的不良反应。03.TYK2抑制剂，大有可为Deucravacitinib于2022年获FDA批准上市后迅速放量，BMS预测其销售峰值有望达到40亿美元。Deucravacitinib给JAK抑制剂的开发带来了革命性的变化。目前，国内外已有多家药企布局TYK2赛道。如武田在2022年12月豪掷60亿美元从Nimbus Therapeutics手中收购一款在研TYK2变构抑制剂TAK-279，首付款就高达40亿美元。去年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑块状银屑病患者中的IIb期临床结果：该研究达到其主要和次要终点。目前，TAK-279正在进行一项评估其治疗中至重度斑块状银屑病的疗效、安全性和耐受性的III期临床研究。辉瑞在TYK2抑制剂的研发上选择了双靶点抑制剂来提高疗效。其在研产品Brepocitinib是一款JAK1/TYK2双重抑制剂，可与TYK2和JAK1催化结构域中的活性位点结合。目前，Brepocitinib在研的适应症有十余种。在海外众多药企进行布局的同时，国内也有不少药企跟进。如前面提到的TYK2变构抑制剂ESK-001，原本由本土药企海思科研发。2021年3月，海思科下属子公司FT集团以首付6000万美元，潜在交易1.2亿美元里程碑，将ESK-001所属专利和权益转让给了Alumis公司。今年3月，Alumis公司在美国皮肤病学会 (AAD) 年会上公布了ESK-001用于治疗中重度斑块状银屑病患者的II期临床结果。总体来看，研究达到主要终点和所有关键次要终点，药物安全性良好。诺诚健华在TYK2赛道中研发进度较为靠前。其在研TYK2抑制剂ICP-332在中重度特应性皮炎患者中的II期临床试验已取得积极结果，是目前全球特应性皮炎适应症进度靠前的TYK2抑制剂。此外，诺诚健华还有一款TYK2变构抑制剂ICP-488，适应症为银屑病，目前处于临床I期。国内还有高光制药的TLL-018（JAK1/TYK2抑制剂）、启元生物的QY201（JAK1/TYK2抑制剂）、爱科诺生物的AC-201（JAK1/TYK2抑制剂）、益方生物的D-2570（TYK2抑制剂）、安锐生物的ARTS-011（TYK2抑制剂）等处于II期临床阶段。TYK2抑制剂目前是多种严重炎症和自身免疫性疾病的重点开发方向。据弗若斯特沙利文的数据，到2030年，仅中国自免药物市场规模就达到230亿美元。在这片波澜壮阔的蓝海市场中，没有黑框警告的TYK2抑制剂，将大有可为。参考来源1.各企业公告2.Morris R, Kershaw N J, Babon J J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway[J]. Protein Science, 2018, 27(12): 1984-2009.3.https://www.businesswire.com/news/home/20221213005639/en.4.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2023/takeda-announces-positive-results-in-phase-2b-study-of-investigational-tak-279.