2025年9月《Lancet》（IF=88.5）杂志发表一篇《 Once-daily oral icotrokinra versus placebo and once-daily oral deucravacitinib in participants with moderate-to-severe plaque psoriasis (ICONIC-ADVANCE 1 & 2): two phase 3, randomised, placebo-controlled and active-comparator-controlled trials 》
每日一次口服Icotrokinra对比安慰剂和每日一次口服氘可来昔替尼治疗中重度斑块状银屑病患者：两项3期、随机、安慰剂对照和活性对照对照试验
摘要
背景
靶向白细胞介素-23和白细胞介素-12/23的单克隆抗体治疗斑块状银屑病有效，但必须通过静脉或皮下注射给药。本研究旨在评估Icotrokinra（JNJ-77242113）（一种选择性结合白细胞介素-23受体的靶向口服肽）与安慰剂和氘可来昔替尼相比，在成人中重度斑块状银屑病中的疗效和安全性。
方法
3期、随机、双盲、安慰剂对照和活性对照试验ICONIC-ADVANCE 1和ICONIC-ADVANCE 2，分别在13个国家的149个中心和11个国家的114个中心进行。试验将确诊至少26周的中重度斑块状银屑病（BSA体表面积受累≥10%，银屑病面积和严重程度指数[PASI]≥12，以及研究者总体评估[IGA]≥3）的成人患者，按（2:1:2和4:1:4的比例）随机分配至每日一次口服Icotrokinra 200 mg、安慰剂或氘可来昔替尼 6 mg组；随机分配至安慰剂或氘可来昔替尼的参与者分别在第16周或第24周交叉到Icotrokinra治疗。共同主要终点是第16周时，与安慰剂相比，Icotrokinra组达到IGA 0或1（皮肤完全清除或几乎清除）且至少改善2级以及PASI改善至少90%（PASI 90）的患者比例。这些研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT06143878（ADVANCE 1）和NCT06220604（ADVANCE 2），并且目前仍在进行中。
发现
ICONIC-ADVANCE 1研究于2024年1月17日至2024年5月24日招募参与者，ICONIC-ADVANCE 2研究于2024年3月9日至2024年6月13日招募参与者。参与者（ADVANCE 1：筛选988例患者，纳入774例；ADVANCE 2：筛选917例患者，纳入731例）被随机分配至Icotrokinra组（n=311和322）、安慰剂组（n=156和82）或氘可来昔替尼组（n=307和327）。
两项试验的所有共同主要终点均被达到。第16周时，与安慰剂组相比，Icotrokinra治疗组达到IGA 0或1（ADVANCE 1：311例中的213例 [68%] vs 156例中的17例 [11%]，治疗差异95% CI 58% [50–64]；ADVANCE 2：322例中的227例 [70%] vs 82例中的7例 [9%]，62% [53–69]；两者p<0.0001）和PASI 90（ADVANCE 1：311例中的171例 [55%] vs 156例中的6例 [4%]，治疗差异95% CI 51% [44–57]；ADVANCE 2：322例中的184例 [57%] vs 82例中的1例 [1%]，56% [48–62]；两者p<0.0001）的患者比例更高。
在所有研究中，截至第16周，Icotrokinra和安慰剂的不良事件发生率分别为632例中的303例（48%）和237例中的136例（57%）；最常见的不良事件是鼻咽炎（632例中的37例 [6%] 和237例中的13例 [5%]）和上呼吸道感染（632例中的23例 [4%] 和237例中的8例 [3%]）。截至第24周，Icotrokinra组的不良事件发生率（632例中的359例 [57%]）低于氘可来昔替尼组（634例中的411例 [65%]）。
阐释
在3期中重度斑块状银屑病试验中，Icotrokinra显示出优于安慰剂和氘可来昔替尼的临床应答率，且不良事件发生率与安慰剂相似。这些发现表明，每日一次口服Icotrokinra有潜力提供强效的疗效和良好的安全性。
资助
强生公司。
研究背景
现有证据
我们在PubMed数据库中检索了截至2025年3月24日发表的文章，使用的检索词为标题或摘要中包含"银屑病"、"口服"以及"白细胞介素-23或IL-23"，文章类型为临床试验。检索共发现28篇文章，其中三篇描述了在斑块状银屑病患者中进行的随机、对照、3期临床试验；这些研究使用口服疗法（富马酸酯或甲氨蝶呤）作为注射用IL-23抑制剂的活性对照，且均得出结论认为注射用IL-23抑制剂比口服对照药物具有更优的疗效。通常通过皮下注射给药的靶向IL-23或IL-12/23的单克隆抗体（例如，古塞奇尤单抗、替拉吉珠单抗、瑞莎奇珠单抗和乌司奴单抗）在治疗银屑病中普遍显示出疗效，并且其安全性特征被认为优于传统的系统疗法。在PubMed数据库中检索截至2025年3月24日发表、标题或摘要中包含"icotrokinra"或"JNJ-77242113"及"银屑病"、文章类型为临床试验的文章，共发现两篇，这两篇文章均报告了Icotrokinra（一种靶向IL-23受体的口服肽）在中度至重度斑块状银屑病患者中进行的2期研究数据。这些研究报告，与安慰剂相比，接受Icotrokinra治疗的患者获得皮损完全或几乎完全清除的比例更高，并且该应答率处于目前获批用于治疗银屑病的生物制剂类、注射用IL-23 p19亚基抑制剂的应答率范围之内，其安全性与安慰剂相似。在PubMed数据库中检索截至2025年3月24日发表、标题或摘要中包含"氘可来昔替尼"和"阿普斯特"、文章类型为临床试验的文章，共发现九篇，这些文章均报告了在中度至重度斑块状银屑病患者中进行的氘可来昔替尼（一种口服酪氨酸激酶2 [TYK2] 抑制剂）对比阿普斯特（一种口服磷酸二酯酶4抑制剂）的3期研究数据。氘可来昔替尼在治疗银屑病方面已显示出优于阿普斯特的疗效，并且在成人中度至重度斑块状银屑病患者中通常耐受性良好。因此，选择氘可来昔替尼作为活性对照药物，因为它是获批用于治疗中度至重度斑块状银屑病的最有效的口服靶向药。
本研究的附加价值
ICONIC-ADVANCE 1和ICONIC-ADVANCE 2研究评估了Icotrokinra与安慰剂和氘可来昔替尼在中度至重度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性。因此，它们是首个将靶向IL-23受体的口服肽与活性对照药物——口服TYK2抑制剂氘可来昔替尼进行头对头比较的研究。在这两项研究中，对于所有共同主要终点和关键次要终点，Icotrokinra与安慰剂和氘可来昔替尼相比均显示出更优的皮肤清除效果。在这两项研究中，Icotrokinra的安全性与安慰剂相似。
所有可用证据的启示
来自ICONIC-ADVANCE 1和ICONIC-ADVANCE 2研究安慰剂对照阶段的数据与近期公布的3期随机对照研究（ICONIC-LEAD和ICONIC-TOTAL）的结果一致，那些研究显示，在成人和青少年中度至重度斑块状银屑病患者以及累及高影响部位斑块状银屑病患者中，与安慰剂相比，Icotrokinra在多项临床结局上均显示出更优的皮肤清除效果和良好的安全性特征。在两项针对中度至重度斑块状银屑病的3期试验中，使用靶向口服肽Icotrokinra选择性阻断IL-23受体，与安慰剂和氘可来昔替尼相比，显示出更优的皮肤清除效果。长达16周的治疗期间，Icotrokinra的安全性与安慰剂相似。这些数据表明，每日一次口服Icotrokinra可为斑块状银屑病患者提供强效的疗效和良好的安全性特征。
引言
银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的炎症性疾病，主要影响皮肤。银屑病患者常受其他慢性疾病的影响，包括银屑病关节炎、代谢综合征、心血管疾病和炎症性肠病。[1] 白细胞介素（IL）-23 是银屑病潜在致病性 T 细胞活化关键调节因子。[2] 靶向 IL-23 和 IL-12/23 的单克隆抗体在治疗银屑病中显示出疗效，同时其安全性特征被认为优于传统的非生物系统疗法。[2–6] 然而，这些生物疗法的给药需要静脉或皮下注射，这可能并非所有患者偏好的给药方式。[7,8] 特别是，对于害怕打针[9,10] 或生活方式不适合储存或运输需要冷藏的药物的患者而言，口服选择将使其受益。氘可来昔替尼（一种酪氨酸激酶 2 [TYK2] 抑制剂）[11] 和阿普斯特（一种磷酸二酯酶 4 抑制剂）[12] 是两种获批用于治疗斑块状银屑病的小分子口服疗法，但与注射用生物制剂相比，其疗效有限，并且与一些不良副作用相关，例如胃肠道不耐受、痤疮和带状疱疹感染。[13–15]
Icotrokinra (JNJ-77242113) 是一种首创的靶向口服肽，能选择性结合 IL-23 受体，阻断 IL-23 细胞因子结合，从而抑制 IL-23 受体介导的信号传导和下游效应功能。[16] 在一项针对成人中度至重度斑块状银屑病的 2 期研究中，接受 Icotrokinra 治疗 16 周的参与者皮肤清除率更高，且安全性与安慰剂相似。[17] 在 2 期长期扩展研究中，临床应答率持久，并且长达 1 年的 Icotrokinra 治疗期间安全性特征保持一致。[18] 在最近的两项 3 期研究中，与安慰剂相比，Icotrokinra 在成人和青少年中度至重度斑块状银屑病患者 (ICONIC-LEAD; NCT06095115)[19] 以及累及高影响部位斑块状银屑病患者 (ICONIC-TOTAL; NCT06095102)[20] 中显示出显著更高的皮肤应答率，同时其安全性与安慰剂相似。
两项关键的 3 期研究，ICONIC-ADVANCE 1 (NCT06143878; ADVANCE 1) 和 ICONIC-ADVANCE 2 (NCT06220604; ADVANCE 2)，旨在评估 Icotrokinra 与安慰剂和氘可来昔替尼相比，在成人中度至重度斑块状银屑病患者中的疗效和安全性。在此，我们报告这些为期 3 年的进行中研究至第 24 周的结果。
方法
研究设计和参与者
3 期、随机、双盲、安慰剂对照和活性对照的 ICONIC-ADVANCE 1 和 ICONIC-ADVANCE 2 试验正在 13 个国家的 149 个中心（皮肤科诊所、医院和临床研究机构）和 11 个国家的 114 个中心分别进行，以确保广泛代表不同种族（美国印第安人或阿拉斯加原住民、亚洲人、黑人、夏威夷原住民或其他太平洋岛民、或白人）和民族（西班牙裔-拉丁裔、非西班牙裔-拉丁裔）。在这两项试验中，安慰剂对照期（第 0-16 周）与活性对照期（第 0-24 周）同时进行。在治疗期间的每次访视中评估治疗依从性。在整个治疗期间，不允许使用可能影响银屑病评估的伴随局部疗法、光疗或系统药物。研究包括停止研究治疗或 3 年治疗期结束后的 4 周安全监测。
这些研究采用相同的入组标准。筛选时确诊中度至重度斑块状银屑病至少 26 周（银屑病累及体表总面积 [BSA] ≥10%；银屑病面积和严重程度指数 [PASI] 评分 ≥12；研究者整体评估 [IGA] 评分 ≥3）且适合接受光疗或系统治疗的成人（年龄≥18岁）符合入选条件。排除标准包括非斑块型银屑病；药物诱发的银屑病；有慢性或复发性感染性疾病史、免疫缺陷，或筛选前 8 周内发生严重感染；或未经治疗的潜伏性结核病史或干扰素-γ释放试验阳性（首次研究给药前 8 周内）。接受过治疗的潜伏性结核病个体符合资格，但要求必须在首次研究给药前开始治疗，并且在研究期间不得提前中止治疗。排除标准还包括既往使用靶向 IL-23 的药物（允许既往 IL-12/23 生物制剂治疗未成功）或 TYK2 抑制剂未达到主要疗效终点或出现相关的临床显著不良事件。完整的合格标准见附录中的研究方案。
ICONIC-ADVANCE 1 和 ICONIC-ADVANCE 2 研究依照国际人用药品注册技术协调会的《良好临床实践》指南和《赫尔辛基宣言》的原则进行。所有研究者均获得了伦理委员会的批准（附录，第 12–16 页），所有参与者均提供了书面知情同意书。
随机化和设盲
参与者被随机分配（ADVANCE 1 为 2:1:2，ADVANCE 2 为 4:1:4）至每日一次口服 Icotrokinra（200 mg 片剂）、安慰剂或氘可来昔替尼（6 mg 胶囊）；随机化按体重（≤90 kg；>90 kg）和地理区域（欧洲；北美和南美；亚太地区）进行分层。随机分配至安慰剂或氘可来昔替尼的参与者分别从第 16 周或第 24 周开始，转为每日服用 Icotrokinra 200 mg 直至第 156 周。在每个研究内，中央随机化通过交互式网络应答系统将参与者分配至三个治疗组之一。排列区组随机化按体重和地理区域分层。各组的研究治疗给药时间表相同，并且研究治疗的标签一致，以维持参与者和临床医生的盲态。
流程
指导参与者每天醒来时，大约在同一时间，空腹用水送服研究药物，并建议服药后至少 30 分钟内不要进食。为确保可管理性，患者参与了研究设计，包括给药方案和评估时间表。研究研究者使用 PASI、IGA 和头皮特异性 IGA（ss-IGA）对银屑病疾病活动度进行评分。PASI 是一个复合结局指标，包括四个身体区域的受累 BSA 百分比以及红斑、鳞屑和浸润的严重程度；[21] 评分范围从 0 到 72，分数越高表示疾病严重程度越高。IGA 工具基于红斑、鳞屑和浸润评估银屑病严重程度，评分从 0（皮肤清除）到 4（重度银屑病）。[22] 类似地，ss-IGA 对头皮病变的红斑、厚度和鳞屑进行分级，评分从 0（无疾病）到 4（重度疾病）。[23] 参与者使用银屑病症状和体征日记（PSSD）问卷报告银屑病症状（瘙痒、皮肤紧绷、灼热感、刺痛和疼痛）和体征（干燥、开裂、脱屑、剥落/脱屑、发红和出血）的严重程度。每个项目从 0 到 10 分级（从无到难以想象的最严重；PSSD 症状/体征评分范围 0-100），分数越高表示银屑病症状和体征的影响越大，分数为 0 表示银屑病症状和体征消失。[24,25] PSSD 瘙痒评分降低至少 4 分被认为具有临床意义改善（CMI）。[26]
结局指标
两项研究的共同主要终点是：在第 16 周时，Icotrokinra 组与安慰剂组相比，达到 IGA 评分为 0 或 1 且较基线至少改善两级（IGA 0 或 1；皮损完全或几乎完全清除）的参与者比例，以及达到 PASI 较基线改善至少 90%（PASI 90）的参与者比例。
两项研究的关键次要终点比较了 Icotrokinra 组和安慰剂组达到以下指标的参与者比例：IGA 0（第 16 周）、PASI 75（第 4 周和第 16 周）、PASI 90（第 8 周）、PASI 100（第 16 周）、在基线时 ss-IGA 评分至少为 2 的参与者中达到 ss-IGA 评分为 0 或 1 且较基线至少改善两级（ss-IGA 0 或 1；第 16 周）、在基线时 PSSD 症状评分大于 0 的参与者中达到 PSSD 症状评分为 0（PSSD 症状评分 0；第 8 周和第 16 周），以及在基线时 PSSD 瘙痒评分至少为 4 的参与者中达到 PSSD 瘙痒评分较基线的 CMI（≥4 分）（PSSD 瘙痒 CMI；第 4 周和第 16 周）。Icotrokinra 组和氘可来昔替尼组之间的比较评估了在第 16 周和第 24 周时达到以下指标的参与者比例：IGA 0 或 1、IGA 0、PASI 75、PASI 90、PASI 100，以及在第 16 周时达到 PSSD 症状评分为 0（在基线时 PSSD 症状评分 >0 的参与者中）。
其他次要疗效终点包括：BSA、PASI、PSSD 症状、PSSD 体征、皮肤病学生命质量指数（DLQI）和患者报告结局测量信息系统-29 评分较基线的变化（第 16 周）；PASI 改善百分比（第 16 周）；改良银屑病严重程度指数评分较基线的百分比变化（第 16 周）；达到手部和足部医生整体评估（PGA）、静态外生殖器 PGA、指/趾甲 PGA 和外生殖器银屑病性频率问卷项目 2 的评分为 0 或 1（第 16 周），DLQI（第 16 周和第 24 周）和 IGA（第 24 周后）；达到 PSSD 体征评分为 0（第 16 周）和 PSSD 症状评分为 0（第 24 周）；以及达到 PASI 75 和 PASI 90（第 24 周后）。
安全性评估包括不良事件、严重不良事件和临床实验室检查的记录。两项研究的不良事件数据合并，以便为评估潜在不常见不良事件提供更大的样本量。完整方案见附录。
统计分析
ICONIC-ADVANCE 1 和 ICONIC-ADVANCE 2 的样本量分别设定为 750 人（Icotrokinra n=300；安慰剂 n=150；氘可来昔替尼 n=300）和 675 人（Icotrokinra n=300；安慰剂 n=75；氘可来昔替尼 n=300），据估计，这些样本量能够提供大于 99% 的把握度来检测第 16 周时 Icotrokinra 组与安慰剂组在两个共同主要终点上的显著差异；大于 99% 的把握度来检测第 16 周时 Icotrokinra 组与氘可来昔替尼组在达到 PASI 75 应答的参与者比例上存在 20% 的差异；以及约 90% 的把握度来检测第 16 周或第 24 周时 Icotrokinra 组与氘可来昔替尼组在达到 IGA 0 或 1 的参与者比例上存在 13% 的差异，所有检验均采用双侧显著性水平 0.05。
疗效分析采用全分析集，包括所有随机分配的参与者。对于共同主要终点，采用复合策略（无应答者填补）来处理期间事件（ICE）1（因疗效缺乏或银屑病恶化的不良事件而中止）或 ICE 2（开始使用可能改善银屑病的方案禁止药物或疗法）。对 ICE 3（因其他原因中止）采用治疗策略（观察数据）。对 ICE 1-2 进行了符合方案集分析，并对 ICE 3 使用了观察数据。应用 ICE 策略后数据缺失的参与者被视为无应答者。
对于大多数二元终点，包括共同主要终点，治疗比较采用 Cochran–Mantel–Haenszel 检验，按基线体重（≤90 kg；>90 kg）和地理区域（欧洲；北美和南美；亚太地区）分层；由于某些单元格中数量较少，第 8 周时达到 PSSD 症状评分 0 的情况使用 Fisher 精确检验进行评估。如果 Icotrokinra 组与安慰剂组在两个共同主要终点上存在双侧 α 水平为 0.05 的显著差异，则每项研究将被视为阳性。
对于共同主要和关键次要分析，采用图形化方法进行整体 I 类错误率 α=0.05（双侧）的多重性控制。关键次要终点分析被分组到不同的层级中。在每个层级内，使用 Bonferroni–Holm 多重比较程序[27] 在该层级指定的显著性水平上检验终点；每个层级按预设顺序进行检验（附录）。对于所有关键次要终点分析，如果调整后的 p 值小于或等于 0.05，则声称具有显著性。比较 Icotrokinra 和氘可来昔替尼的关键次要终点（第 16 周和第 24 周的 PASI 75 和 IGA 0 或 1 应答）在检验优效性之前先进行非劣效性检验。为了评估共同主要终点分析的稳健性，敏感性分析评估了缺失数据假设的影响，未对比较的多重性进行调整（附录 p 1）。其他次要疗效终点的分析（BSA、PASI、PSSD 症状、PSSD 体征、DLQI 和患者报告结局测量信息系统-29 评分较基线的变化；PASI 改善百分比；改良甲银屑病严重程度指数评分较基线的百分比变化；达到手部和足部 PGA、静态外生殖器 PGA、指/趾甲 PGA 和外生殖器银屑病性频率问卷项目 2、DLQI 和 IGA 的评分为 0 或 1；达到 PSSD 体征评分 0 和 PSSD 症状评分 0；以及达到 PASI 75 和 PASI 90）在第 16 周和第 24 周的结果将在其他出版物中报告。
关键次要终点的统计分析
25项关键次要终点分析被分为11个层级，每个层级按预设顺序进行检验。在每个层级内，使用Bonferroni-Holm多重比较程序，以指定的显著性水平检验该层级的终点。如果层级内的任何检验不显著，则该层级内的其他检验若满足Holm阈值，仍可被视为显著。然而，一个层级的指定α值只有在该层级内的所有假设均基于Bonferroni-Holm程序被拒绝时，才能传递给后续层级（图S1）。
敏感性分析
为评估共同主要终点分析的稳健性，进行了敏感性分析以评估缺失数据假设。未对多重比较进行校正。敏感性分析1： 在如主要分析一样处理干预后事件后，使用完全条件设定逻辑回归的多重插补法对缺失数据进行插补，模型中包括治疗组、基线PASI（或IGA）评分、截至第16周的PASI 90（或IGA 0/1）应答状态、基线体重类别和地理区域，进行了456次和500次插补。对于每次插补，使用CMH统计量的Wilson-Hilferty变换[1]来获得合并统计量以计算p值。敏感性分析2： 在如主要分析一样处理干预后事件发生后，对安慰剂组和 Icotrokinra 组的治疗效应独立地在一系列可能的情景（即0-100%，以10%递增）下进行伯努利抽取，用以插补第16周时缺失的IGA 0/1和PASI 90应答状态。该临界点分析允许两组应答率的假设独立变化，并包括了 Icotrokinra 组插补的缺失值比安慰剂组缺失值结局更差的情景。
一个由两名皮肤科医生、一名心脏病专家、一名传染病专家和一名统计学家组成的独立数据监查委员会定期审查安全性数据，并就研究的继续实施提出建议，以确保参与者的安全。这些研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT06143878 (ADVANCE 1) 和 NCT06220604 (ADVANCE 2)。
资助来源的角色
本研究的资助方在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和报告撰写方面发挥了作用。
结果
ICONIC-ADVANCE 1 研究于2024年1月17日至2024年5月24日期间招募参与者，ICONIC-ADVANCE 2 研究于2024年3月9日至2024年6月13日期间招募参与者。参与者（ADVANCE 1：评估的988名参与者中有774名 [Icotrokinra n=311；安慰剂 n=156；氘可来昔替尼 n=307]；ADVANCE 2：评估的917名参与者中有731名 [Icotrokinra n=322；安慰剂 n=82；氘可来昔替尼 n=327]）被随机分配接受研究治疗。
在 ICONIC-ADVANCE 1 中，Icotrokinra 组的311名参与者中有296名 (95%)、安慰剂组的156名参与者中有141名 (90%) 以及氘可来昔替尼组的307名参与者中有286名 (93%) 持续接受研究治疗直至第16周（图1）；Icotrokinra 组的311名参与者中有294名 (95%) 和氘可来昔替尼组的307名参与者中有283名 (92%) 分别持续接受研究治疗直至第24周。ICONIC-ADVANCE 2 中参与者的保留率在 Icotrokinra 组为322名中的307名 (95%)，安慰剂组为82名中的74名 (90%)，氘可来昔替尼组为327名中的309名 (94%)，直至第16周；而在第24周时，Icotrokinra 组 (322名中的299名) 和氘可来昔替尼组 (327名中的303名) 的保留率均为93%。在随机分配至安慰剂并在第16周转换至 Icotrokinra 的参与者中，仅有1名参与者 (ADVANCE 1) 在第24周前中止研究。1名接受安慰剂治疗的参与者 (ADVANCE 1) 因先前暴露于氘可来昔替尼而出现方案偏离，从未接受研究治疗，并立即中止了研究。
各治疗组的基线人口统计学、疾病特征和系统治疗暴露情况总体均衡，且在各研究间保持一致（表1）。在 ICONIC-ADVANCE 1 和 ICONIC-ADVANCE 2 中，大多数参与者是白人（分别为774名中的570名 [74%]；731名中的604名 [83%]）、非西班牙裔-拉丁裔（分别为774名中的636名 [82%]；731名中的628名 [85%]）和男性（分别为774名中的528名 [68%]；731名中的496名 [68%]）。基线时，ICONIC-ADVANCE 1 的平均 (SD) 年龄为 46.7 (13.4) 岁，ICONIC-ADVANCE 2 为 46.1 (13.6) 岁，平均 (SD) 体重分别为 87.5 kg (22.7) 和 89.0 kg (20.7)。基线时，ICONIC-ADVANCE 1 的平均 (SD) 银屑病病程为 17.3 (12.1) 年，ICONIC-ADVANCE 2 为 17.6 (13.1) 年；平均 (SD) PASI 评分分别为 20.1 (7.3) 和 19.8 (6.9)；平均 (SD) BSA 受累面积分别为 26.1% (15.6) 和 25.8% (14.2)。在所有研究中，20% 的参与者（ADVANCE 1：774名参与者中的158名 [20%]；ADVANCE 2：731名参与者中的145名 [20%]）在基线时患有重度疾病，超过三分之二的参与者曾接受过系统治疗，约四分之一的参与者有生物制剂治疗经验。
ICONIC-ADVANCE 1 和 ICONIC-ADVANCE 2 均达到了共同主要终点。在第16周时，接受 Icotrokinra 治疗的参与者达到 IGA 0 或 1（ADVANCE 1：311名中的213名 [68%] vs 156名中的17名 [11%]，治疗差异 95% CI 58% [50–64]；ADVANCE 2：322名中的227名 [70%] vs 82名中的7名 [9%]，62% [53–69]；两者 p<0.0001）和 PASI 90（ADVANCE 1：311名中的171名 [55%] vs 156名中的6名 [4%]，治疗差异 95% CI 51% [44–57]；ADVANCE 2：322名中的184名 [57%] vs 82名中的1名 [1%]，56% [48–62]；两者 p<0.0001）应答的比例显著高于安慰剂组（图2）。
在两份研究中，第8周时即可观察到 Icotrokinra 组与安慰剂组在达到 PASI 90 的参与者比例上出现早期分离（ADVANCE 1：311名中的62名 [20%] vs 156名中的2名 [1%]，治疗差异 95% CI 19% [14–24], p<0.0001；ADVANCE 2：322名中的81名 [25%] vs 82名中的0名，25% [20–30]；p=0.0039；附录 pp 3–4）。在所有研究中，针对共同主要终点的敏感性分析、治疗策略估计和符合方案集分析的结果与主要分析结果一致；共同主要终点在估算的缺失值范围内均保持显著，未发现转折点（附录 pp 5, 9）。
在 ICONIC-ADVANCE 1 和 ICONIC-ADVANCE 2 中，Icotrokinra 在第4、8和16周时 versus 安慰剂达到了所有经多重性校正的关键次要终点。具体而言，在第16周时，接受 Icotrokinra 治疗 versus 安慰剂治疗的参与者中达到完全皮肤清除的比例显著更高（ADVANCE 1：IGA 0：311名中的114名 [37%] vs 156名中的3名 [2%]，治疗差异 95% CI 35% [29–41]；PASI 100：311名中的97名 [31%] vs 156名中的2名 [1%]，30% [24–36]；两者 p<0.0001 以及 ADVANCE 2：IGA 0：322名中的118名 [37%] vs 82名中的1名 [1%]，36% [28–42]；PASI 100：322名中的102名 [32%] vs 82名中的1名 [1%]，30% [24–36]；两者 p<0.0001；图3A 和 B；附录 pp 3–4）。
此外，早在第4周就观察到 Icotrokinra 与安慰剂在达到 PASI 75 的参与者比例上出现明显分离（ADVANCE 1：311名中的38名 [12%] vs 156名中的4名 [3%]，治疗差异 95% CI 10% [5–14], p=0.0006；ADVANCE 2：322名中的52名 [16%] vs 82名中的3名 [4%]，12% [5–18], p=0.0039），并且这种分离持续增加直至第16周（ADVANCE 1：311名中的231名 [74%] vs 156名中的18名 [12%]，治疗差异 95% CI 63% [55–69]；ADVANCE 2：322名中的249名 [77%] vs 82名中的8名 [10%]，68% [58–74]；两者 p<0.0001；图3C）。在第16周时，接受 Icotrokinra 治疗 versus 安慰剂治疗的参与者中达到 ss-IGA 0 或 1 的比例显著更高（ADVANCE 1：261名中的189名 [72%] vs 134名中的28名 [21%]，治疗差异 95% CI 51% [42–59]；ADVANCE 2：270名中的199名 [74%] vs 71名中的13名 [18%]，56% [44–65]；两者 p<0.0001；图3D）。
接受 Icotrokinra 治疗 versus 安慰剂治疗的参与者中，在第8周（ADVANCE 1：286名中的24名 [8%] vs 142名中的3名 [2%]，治疗差异 95% CI 6% [1–11], p=0.011；ADVANCE 2：298名中的27名 [9%] vs 71名中的1名 [1%]，8% [–1 至 12], p=0.025）和第16周（ADVANCE 1：286名中的68名 [24%] vs 142名中的4名 [3%]，治疗差异 95% CI 21% [15–27]；ADVANCE 2：298名中的64名 [21%] vs 71名中的0名，22% [15–27]；两者 p<0.0001；附录 p 11）报告银屑病症状消失（PSSD 症状评分 0）的比例显著更高。
在基线 PSSD 瘙痒评分至少为 4 的参与者中，接受 Icotrokinra 治疗 versus 安慰剂治疗的参与者在第4周（ADVANCE 1：251名中的56名 [22%] vs 115名中的8名 [7%]，治疗差异 95% CI 15% [8–22], p=0.0003；ADVANCE 2：258名中的54名 [21%] vs 61名中的3名 [5%]，16% [2–24], p=0.0078）和第16周（ADVANCE 1：251名中的155名 [62%] vs 115名中的19名 [17%]，治疗差异 95% CI 45% [35–54]；ADVANCE 2：258名中的155名 [60%] vs 61名中的9名 [15%]，46% [34–56]；两者 p<0.0001；附录 p 11）报告通过 PSSD 瘙痒评分的 CMI（≥4 分）衡量的瘙痒早期改善的比例显著更高。
与氘可来昔替尼相比，Icotrokinra 在每项研究中第16周和第24周时均达到了所有经多重性控制的关键次要终点，显示出优效性（附录 pp 3–4）。在 ICONIC-ADVANCE 1 中，接受 Icotrokinra 治疗 versus 氘可来昔替尼治疗的参与者在第16周达到 PASI 75（311名中的231名 [74%] vs 307名中的176名 [57%]，治疗差异 95% CI 17% [10–24]）、PASI 90（311名中的171名 [55%] vs 307名中的91名 [30%]，25% [18–33]）和 IGA 0 或 1（311名中的213名 [68%] vs 307名中的154名 [50%]，18% [11–26]）的比例更高（所有 p<0.0001）；第24周时的相应应答率分别为 311名中的254名 (82%) vs 307名中的196名 (64%)，18% (11–25)；311名中的205名 (66%) vs 307名中的127名 (41%)，24% (17–32)；以及 311名中的230名 (74%) vs 307名中的161名 (52%)，22% (14–29)（所有 p<0.0001；附录 pp 3–4）。ICONIC-ADVANCE 2 的结果一致，显示在第16周（PASI 75：322名中的249名 [77%] vs 327名中的198名 [61%]，治疗差异 95% CI 17% [10–24]；PASI 90：322名中的184名 (57%) vs 327名中的111名 [34%]，23% [16–30]；IGA 0 或 1：322名中的227名 [70%] vs 327名中的177名 [54%]，16% [9–24]；所有 p<0.0001）和第24周（PASI 75：322名中的266名 [83%] vs 327名中的216名 [66%]，17% [10–23], p<0.0001；PASI 90：322名中的208名 [65%] vs 327名中的141名 [43%]，22% [14–29], p<0.0001；IGA 0 或 1：322名中的220名 [68%] vs 327名中的179名 [55%]，14% [6–21], p=0.0002），Icotrokinra 组的应答率均高于氘可来昔替尼组。
在第16周时，接受 Icotrokinra 治疗 versus 氘可来昔替尼治疗的参与者中达到完全皮肤清除的比例至少高出两倍（ADVANCE 1：PASI 100：311名中的97名 [31%] vs 307名中的34名 [11%]，治疗差异 95% CI 20% [14–26] 和 IGA 0：311名中的114名 [37%] vs 307名中的48名 [16%]，21% [14–28]；ADVANCE 2：PASI 100：322名中的102名 [32%] vs 327名中的46名 [14%]，18% [11–24] 和 IGA 0：322名中的118名 [37%] vs 327名中的57名 [17%]，19% [13–26]；所有 p<0.0001），并且 Icotrokinra 的应答率普遍增加至第24周（ADVANCE 1：PASI 100：311名中的129名 [41%] vs 307名中的49名 [16%]，治疗差异 95% CI 26% [19–32] 和 IGA 0：311名中的150名 [48%] vs 307名中的63名 [21%]，28% [20–35]；ADVANCE 2：PASI 100：322名中的107名 [33%] vs 327名中的52名 [16%]，17% [11–24] 和 IGA 0：322名中的128名 [40%] vs 327名中的68名 [21%]，19% [12–26]；所有 p<0.0001；附录 pp 3–4）。
早在第8周就观察到 Icotrokinra 与氘可来昔替尼的 ss-IGA 0 或 1 应答率出现明显分离（ADVANCE 1：261名中的140名 [54%] vs 268名中的116名 [43%] 和 ADVANCE 2：270名中的160名 [59%] vs 278名中的124名 [45%]）；使用 Icotrokinra 的头皮清除率持续增加至第16周（261名中的189名 [72%] vs 268名中的153名 [57%] 和 270名中的199名 [74%] vs 278名中的178名 [64%]）和第24周（261名中的203名 [78%] vs 268名中的179名 [67%] 和 270名中的207名 [77%] vs 278名中的183名 [66%]；图3D）。
患者报告结局与临床得出的结果一致。在第16周时，Icotrokinra 组 versus 氘可来昔替尼组中报告 PSSD 症状评分为 0 的参与者比例显著更高（ADVANCE 1：286名中的68名 [24%] vs 272名中的25名 [9%]，治疗差异 95% CI 14% [8–21], p<0.0001；ADVANCE 2：298名中的64名 [21%] vs 287名中的36名 [13%]，9% [3–15], p=0.0039；附录 p 11），并且接受 Icotrokinra 治疗 versus 氘可来昔替尼治疗的参与者在第16周时报告 PSSD 瘙痒评分 CMI 的比例在数值上更高（附录 p 11）。在这些患者报告的结局指标上，Icotrokinra 组的应答率在第24周时有所增加，与氘可来昔替尼相比保持了明显的分离。
在随机分配至安慰剂并在第16周转换至 Icotrokinra 的参与者中，达到 IGA 0 或 1 和 PASI 90 的参与者比例从第16周到第24周显著增加（图2）。其他终点也显示出类似的应答模式，包括达到 IGA 0、PASI 100、PASI 75 和 ss-IGA 0 或 1 的参与者比例增加（图3）。与临床结局一致，从安慰剂转换至 Icotrokinra 后，患者报告的银屑病症状得到改善（附录 p 11）。
两项试验的安全性结果一致，每项研究的不良事件发生率在附录中分别总结（pp 6–7）。合并两项研究的安全性数据以提供更大的样本量来识别任何潜在不常见的不良事件，得出 Icotrokinra 组、安慰剂组和氘可来昔替尼组分别有 632、237 和 634 名参与者。截至第16周，Icotrokinra 组的632名参与者中有303名 (48%)、安慰剂组的237名参与者中有136名 (57%) 以及氘可来昔替尼组的634名参与者中有360名 (57%) 经历了至少一次不良事件。最常见的不良事件是鼻咽炎和上呼吸道感染（表2）。胃肠道不良事件在合并的 Icotrokinra 组、安慰剂组和氘可来昔替尼组中分别发生在 632名参与者中的45名 (7%)、237名中的15名 (6%) 和 634名中的63名 (10%)。严重不良事件的发生率较低，各治疗组中均有 2% 的参与者发生（分别为 632名中的14名、237名中的4名 和 634名中的14名），严重感染罕见（各组 ≤1% 的参与者；分别为 632名中的1名、237名中的1名 和 634名中的4名）。截至第16周，两项研究共报告了5例恶性肿瘤：Icotrokinra 组3例（胰腺癌、乳腺癌和角化棘皮瘤 [原词：鳞状细胞癌 (SCC) 角化棘皮瘤型]），安慰剂组1例（浸润性乳腺导管癌），氘可来昔替尼组1例（右颊部 SCC）；研究者认为所有事件均与研究治疗无关（附录 pp 1–2）。截至第16周，出现临床实验室检查异常的参与者比例较低且组间相似。Icotrokinra 组中有2名具有显著基础风险因素的参与者死亡（附录 p 2）。
截至第24周发生的恶性肿瘤事件
在ADVANCE 1的安慰剂组中，一名45岁女性在随机化后第6天对左乳房肿块进行了影像学检查，病理学检查在第42天显示为左乳腺导管浸润癌。研究者认为该事件与药物无关。该参与者有银屑病关节炎和胰岛素抵抗病史，不吸烟，报告平均每周饮酒半杯葡萄酒。参与者无（一级亲属）癌症家族史（不包括鳞状细胞癌或基底细胞癌）。
在ADVANCE 1的 Icotrokinra 组中，一名45岁男性在随机化后60天（在第25天出现间歇性恶心，第35天出现夜间盗汗后）被诊断出胰腺癌和肝转移。研究者认为该事件与药物无关。该参与者曾吸烟（每周7包，持续30年）并报告平均每周饮用7杯蒸馏酒，持续24年。参与者无癌症家族史，曾接受煤焦油治疗≥3年。
在ADVANCE 1的氘可来昔替尼组中，一名75岁男性于2024年9月因手术住院，并在第16周访视时被诊断出右颊腔鳞状细胞癌（SCC；T1NX）。研究者认为该事件与药物无关。该参与者有慢性阻塞性肺疾病和潜伏性结核病史，后者正在治疗中。参与者曾吸烟，每周一包，持续49年，曾饮酒，每天一罐啤酒，持续20年。
在ADVANCE 2的 Icotrokinra 组中，一名70岁女性有乳腺纤维化、鲍温病、皮肤癌病史和当前饮酒史，她在第14天作为乳腺纤维化常规检查的一部分进行了乳腺X光检查。她最近一次用于监测乳腺纤维化的乳腺X光检查是在随机化前5年，当时报告右乳结节与随机化前9年的乳腺X光检查相比无变化。在第14天，在右乳中发现浸润性癌。研究者评估认为与研究药物无关。
在ADVANCE 2的 Icotrokinra 组中，一名79岁男性有光化性角化病、SCC角化棘皮瘤型（右小腿）病史、既往吸烟史以及一级亲属有前列腺癌家族史，他在第35天（原文术语：SCC角化棘皮瘤型[右前臂]）和第66天（原文术语：SCC角化棘皮瘤型[左小腿]）报告了角化棘皮瘤。研究者评估该事件与研究药物无关。
在ADVANCE 2的氘可来昔替尼组中，一名43岁女性当前吸烟，有青少年时期使用日光浴床史，以及一级亲属有乳腺癌家族史，她在第112天报告了原位恶性黑色素瘤。研究者评估该事件与研究药物无关。
截至第24周发生的死亡事件
在ADVANCE 2的 Icotrokinra 组中，一名49岁男性，具有复杂的医疗史（包括帕金森综合征），并且正在接受多种合并用药（包括左旋多巴和多种抗精神病药物），在第2天出现全身活动能力恶化。在第17天，他经历了三次呕血发作、一次癫痫发作和两次心搏骤停，并于同日死亡。研究者认为，致命的呕血事件与研究干预相关。申办方认为该事件与研究干预无关，基于以下理由：1) 参与者有帕金森综合征病史，该病症与胃肠道并发症风险相关；2) 参与者使用的合并用药已知会增加胃肠道出血风险；3) Icotrokinra 引起呕血或帕金森综合征恶化的机制缺乏合理性；以及4) 迄今为止，在 Icotrokinra 临床试验的汇总数据中未发现胃肠道安全性信号。
在ADVANCE 2的 Icotrokinra 组中，一名63岁男性有高脂血症、高血压、BMI 31.5 kg/m²和右束支传导阻滞病史。在第34天，他在体力劳动期间出现胸痛并失去意识，心电图显示他处于心室颤动（VF）状态。他接受了心脏复律并被转运至医院，两次心脏血管造影显示无大血管闭塞或显著狭窄。在一次重复心脏血管造影期间，该参与者两次发生心室颤动。他出现心动过缓、低血压和心搏停止，导致于第35天死亡。研究者和申办方均评估该事件与研究药物无关。该事件经独立心脏裁定委员会积极裁定为因其他心血管原因导致的死亡。
截至第24周，合并的 Icotrokinra 组 versus 氘可来昔替尼组中经历至少一次不良事件的参与者较少（分别为 632名中的359名 [57%] 和 634名中的411名 [65%]）。最常见的不良事件仍然是鼻咽炎和上呼吸道感染。截至第24周，Icotrokinra 治疗参与者（632名中的55名 [9%]）的胃肠道不良事件发生率低于氘可来昔替尼治疗参与者（634名中的80名 [13%]）。Icotrokinra 的口腔疱疹和痤疮发生率均低于 1%（分别为 632名中的4名和3名），而氘可来昔替尼的发生率分别为 634名中的12名 (2%) 和 23名 (4%)。截至第24周，Icotrokinra 组的632名参与者中有18名 (3%) 发生了严重不良事件，氘可来昔替尼组的634名参与者中有20名 (3%)；严重感染罕见，两组均不超过 1%（分别为 632名中的3名和634名中的4名）。
在所有研究中，第16周至第24周期间，在 ICONIC-ADVANCE 2 的氘可来昔替尼组的一名参与者中报告了另外一例恶性肿瘤（原位恶性黑色素瘤）。
在第16周从安慰剂转换至 Icotrokinra 的参与者中，从第16周至第24周期间，Icotrokinra 的安全性与安慰剂对照期间观察到的结果一致。在第16周至第24周期间，转换至 Icotrokinra 的215名参与者中有60名 (28%) 报告了不良事件。与安慰剂对照期间一样，上呼吸道感染和鼻咽炎是最常见的不良事件；在第16周从安慰剂转换至 Icotrokinra 的参与者中，很少有参与者（215名中的3名 [1%]）报告严重不良事件。
讨论
ICONIC-ADVANCE 1 和 ICONIC-ADVANCE 2 均达到了共同主要终点和所有关键次要终点。治疗16周后，接受 Icotrokinra 治疗的参与者 versus 安慰剂组的 IGA 0 或 1 和 PASI 90 应答率显著更高。在两项研究中，约三分之一的 Icotrokinra 治疗参与者在第16周达到完全皮肤清除（PASI 100 或 IGA 0），到第24周时这一比例达到 33–48%。Icotrokinra 在多个结局指标上均显示出优于安慰剂，包括头皮清除和患者报告的疾病症状。在所有研究中，Icotrokinra 组观察到的应答率与先前 Icotrokinra 的 2 期和 3 期临床试验中观察到的结果一致[17,18]，并且与几种获批用于治疗中度至重度斑块状银屑病的注射用生物制剂报告的皮肤清除率（例如，第16周时 PASI 90 应答率约为 60–70%）相似。[14] 早在第4周，就观察到 Icotrokinra 组与安慰剂组在 PASI 75 应答和 PSSD 瘙痒评分的 CMI 方面存在明显且显著的差异。从安慰剂转换至 Icotrokinra 后，观察到临床和患者报告结局出现一致的早期和实质性改善。
在两份研究中，Icotrokinra 在医生报告和患者报告的结局方面也显示出优于氘可来昔替尼。在第16周时，接受 Icotrokinra 治疗 versus 氘可来昔替尼治疗的参与者中达到完全皮肤清除（IGA 0 和 PASI 100）的比例高出两倍以上，并且 Icotrokinra 的应答率保持或增加至第24周。值得注意的是，当前研究中氘可来昔替尼的应答率处于先前氘可来昔替尼 3 期研究报告的范围内（例如，第16周时 27–36% 的参与者达到 PASI 90 应答）。[15,28]
在这些研究中，截至第16周，Icotrokinra 的安全性与安慰剂相似，并且与先前 Icotrokinra 的研究一致。[17,18] 在第24周时，Icotrokinra 组和氘可来昔替尼组的不良事件发生率均较第16周有适度增加，可能是由于额外的8周随访时间。然而，截至第24周，未观察到 Icotrokinra 存在安全性信号，即使合并两项研究的安全性数据以获得更大的数据集也是如此。截至第24周，Icotrokinra 的不良事件发生率低于氘可来昔替尼。氘可来昔替尼组报告的不良事件与先前氘可来昔替尼临床研究中观察到的安全性特征相似。[15,28] 截至第24周，观察到氘可来昔替尼的口腔疱疹 (2%) 和痤疮 (4%) 发生率高于 Icotrokinra（两者均 <1%）。
调查表明，中度至重度斑块状银屑病患者认为给药方式是选择治疗方案的重要因素，并且显示出对口服 versus 注射给药方式的偏好，以及对具有高效力和良好安全性的口服治疗选择的兴趣。[8,29] 与用于斑块状银屑病的注射用生物制剂不同，Icotrokinra 是一种每日一次的口服片剂，允许患者自行给药，无需注射。此外，与注射相比，口服给药简化了储存和运输，可能有助于提高依从性并减少治疗给药对生活方式的影响。
这些研究的优势包括来自不同地理区域的大量参与者，这可能代表了临床实践中的中度至重度斑块状银屑病患者。Icotrokinra 组同时与安慰剂和活性对照进行比较，并且研究包括了几个经过验证的医生报告和患者报告的疾病结局指标，提供了对治疗反应的全面评估。此处显示的结果受报告时间（截至第24周）的限制；这些为期3年研究的更长期数据将提供对反应程度和持久性以及长期安全性的更全面理解。
Icotrokinra，一种选择性阻断 IL-23 受体的靶向口服肽，在两项大型多中心 3 期研究中一致显示出优于安慰剂和氘可来昔替尼的疗效。Icotrokinra 有潜力以每日一次片剂的形式提供高皮肤清除率，且其安全性与安慰剂相似。
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