Tildrakizumab-ASMN

关注并星标CPHI制药在线2024年，全球药品市场继续上演巅峰对决，排名前十的药物全球年销售额均迈过了100亿美元大关，覆盖肿瘤、代谢、心血管、病毒、免疫炎症等多个领域。这些药物不仅是企业的业绩支柱，更是激烈市场竞争的缩影。但在这场巅峰对决中，Sanofi与Regeneron联合开发的Dupixent却显得特立独行。它不仅以141亿美元销售额跻身全球第三大药物，更在呼吸疾病这个长期由吸入制剂主导、对创新极度迟钝的领域，完成了一次划时代的突破。2024年6月，它成为首个也是目前唯一一个获批治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的生物制剂。今年7月，Dupixent的最大潜在竞品之一、Roche的anti-ST2抗体astegolimab在关键III期Arnasa研究中宣告失败。至此，曾被寄予厚望的IL-33靶点在COPD赛道连遭打击。这一事件，不仅进一步巩固了Dupixent的唯一地位，也暴露出整个行业在攻克COPD免疫治疗上的艰难。 全球前十药物竞争场面从2024年全球药物销售排名来看，十款年销售额突破百亿美元的药物可划分为五大领域：肿瘤、代谢、心血管、病毒和免疫炎症。Keytruda和Darzalex代表着免疫肿瘤领域的巅峰战力；Ozempic与Mounjaro主宰代谢市场；Eliquis引领心血管抗凝治疗；Biktarvy则占据抗HIV核心地位；而Dupixent、Stelara和Skyrizi则是炎症与免疫学的三大旗舰产品。然而，在这份榜单中，真正能够领略一览众山小的，并非是销售额最高者，而是最不容易被模仿者。Keytruda虽然遥遥领先，但其生命周期管理进入尾声。面对2028年后即将到来的专利悬崖，以及一系列PD-1生物类似药在欧美市场布局推进，默沙东必须依赖适应症新增和组合疗法来支撑未来增长。Ozempic目前仍站在代谢市场的高地，但已被其一生对手tirzepatide（Mounjaro/Zepbound）大幅侵蚀市场空间。后者以更优的HbA1c控制和体重管理效果迅速攀升，并且逐步获得肥胖症适应症的全球性扩展。与此同时，GLP-1类药物的产能瓶颈与医保政策限制，也让Ozempic的市场扩张遭遇现实阻碍。Tirzepatide在裂土封侯的同时，也日益感受到身后追逐者的压力。Eliquis的前景则被专利战阴霾所笼罩。尽管目前在美国尚未迎来仿制药冲击，但法院判决与ANDA申请已接踵而至，一旦专利保护不再坚固，其市场地位将迅速被蚕食。Biktarvy作为Gilead的HIV核心资产，目前尚具稳定销售，但长效注射剂与治疗方式革新趋势日益明显，长远来看也不无被替代风险。在免疫炎症板块，Stelara正处于专利保护的尾声，生物类似药在欧洲市场已箭在弦上。Skyrizi虽为近年来快速成长的新星，其IL-23靶点在银屑病和炎症性肠病中确立良好口碑，但随着Tremfya、Ilumya等同类机制药物陆续获批并发起价格竞争，Skyrizi也将不可避免地走入"机制内卷"的泥潭。在这一切之中，唯有Dupixent显得格外平静，专利保护完好，机制无同类产品复制，适应症持续拓展，且刚刚进入一个此前无人染指的空白领域：COPD。COPD领域的"举世皆醉我独醒"慢性阻塞性肺病是全球第三大死因，也是慢病治疗中最迟迟未被免疫疗法攻克的领域之一。过去几十年，ICS (吸入性糖皮质激素)、LABA (长效beta 2受体激动剂)、LAMA (长效胆碱药) 三类吸入制剂建立了基础治疗框架，但急性加重控制乏力、系统性炎症未获根除的痛点始终存在。医药企业不乏挑战者。AZ则尝试以Benralizumab（抗IL-5Rα）和tozorakimab（抗IL-33）阻断嗜酸粒细胞通路及其上游信号网络，但在COPD的关键II/III期研究中均未达主要终点，疗效受挫。而2025年7月，Roche的astegolimab再一次击碎行业希望。这款anti-ST2单抗曾在IIb期研究中取得15.4%的急性加重率下降，但在关键III期Arnasa研究中仅实现14.5%的非显著性降低，未达预设终点，宣告失败。Roche在公告中指出，"两项研究中的加重发生率均低于预期"，这意味着即便药物有效，也难以在统计学上得到支持。在COPD这样的慢性进展型疾病中，研究设计必须准确评估真实病情波动，否则极易产生"假阴性"。Roche在2021年已放弃该药用于哮喘和COVID肺炎的研究，这次失败也极可能宣告其在IL-33路径上的全面退出。尽管GSK的Nucala于2025年获得FDA批准用于嗜酸性表型COPD患者，成为首个IL-5通路生物药在该领域的突破，但它未来很难撼动Dupixent的主导地位。与Nucala依赖高嗜酸粒细胞水平的窄人群不同，Dupixent通过IL-4/IL-13通路覆盖更广泛的Th2炎症机制，疗效更稳定、人群更广，且商业化启动远超对手。市场反馈已经显示，Dupixent在COPD赛道的势能不仅未被削弱，反而因Nucala的"补充性角色"进一步巩固其领跑者地位。Dupixent成功基因是什么？Dupixent的成功，表面上是机制的胜出，实则是路径策略的胜出。它并非孤注一掷押宝某一机制，而是借助自身已在哮喘、CRSwNP等疾病中验证的IL-4/IL-13信号阻断逻辑，稳步向COPD推进。与Roche和AZ倾向于"全人群"设计不同，Sanofi与Regeneron采用了精准分型入组策略，仅招募外周嗜酸粒细胞计数≥300/μL的患者。这不仅提升了应答率，也增强了结果在监管层面的说服力。此外，其采用的年急性加重率作为主要终点，与COPD患者最核心的临床需求直接相关，具备较强的现实转化能力。当机制争议尚未厘清、人群选择模糊不清、终点设置争议纷纷的对手纷纷受阻时，Dupixent选择了最稳妥的路线。它避开了全人群风险，聚焦于可验证的亚型人群，并以扎实的适应症外推逻辑，赢得了监管与市场的双重认可。在目前的赛道中，除Dupixent和Nucala之外尚无任何一款生物制剂在COPD中取得批准。Tezspire虽然在哮喘中已有布局，但其在COPD领域的研究尚处探索阶段。GSK在IL-5通路上的尝试虽早，但受限于缺乏响应生物标志物与效应转化困难，已逐渐退居二线。BTK抑制剂、PDE4新型机制虽有早期研究报道，但距离实现商业化尚远。换言之，未来2-3年内，Dupixent大概率将在COPD生物制剂市场中享有一段真正的窗口期红利。这不仅意味着短期市场独占，还可能借助先发优势建立医生使用习惯、医保路径通畅度、甚至指南地位的长期护城河。在慢性病市场中，领先一轮，常常意味着领先一个生命周期。从单点突破到系统布局，Dupixent的PIP倾向2025年，Sanofi与Regeneron对Dupixent的发展已不再满足于重磅药物这一定位，他们更大胆地提出了一个明确的愿景：到2030年，将Dupixent打造为一个年销售额达到220亿美元的"平台型生物制剂（platform biologic）"。在当前全球生物药增长进入结构性放缓的背景下，这一目标不仅彰显出对产品临床潜力的信心，更反映了他们在呼吸领域打开新空间后的战略再加码。实现这一目标的关键，毫无疑问落在了COPD这张牌上。Dupixent作为首个获批用于COPD治疗的生物药，自2024年9月获得FDA批准以来，其在美国市场的商业化进展可谓创纪录。根据Sanofi首席财务官Brian Foard在2025年第一季度财报电话会上披露，Dupixent目前在美国的医保覆盖率已达到90%（Medicare）和88%（商业保险），并成为公司呼吸领域历史上启动最快的产品。尤其是在一个以往被认为对创新免疫药物"接受度保守"的呼吸专科领域，这一启动速度反映出明确的临床未满足与市场接受度之间的高度耦合。Sanofi CEO Paul Hudson坦言，许多COPD患者"已经习惯于慢性病困境，不再期待改变"，因此公司正在加大对肺科医生和患者的教育投入，主动构建对该疗法机制和获益的认知基础。除了美国，目前Dupixent已在8个国家获批COPD适应症，2025年将成为该适应症全球爆发的转折之年。如果说COPD是Dupixent近年的战略重兵，那特应性皮炎与哮喘则是其根基所在。作为首款靶向IL-4Rα的单抗，Dupixent在皮肤病、呼吸系统与鼻咽过敏三大板块的逐层外推构建了横跨多个专科的销售网络，从而具备了超级重磅炸弹普遍具有的PIP（Pipeline-in-a-pill，药物即管线）。目前，它已获得六项适应症的全球批准。2025年，Dupixent已拿下其第七项适应症：慢性自发性荨麻疹（CSU），并预计将在年内获得第八项适应症天疱疮（bullous pemphigoid）的批准。这意味着，其"PIP模型"已不仅限于过敏/炎症领域，更试图打入复杂皮肤病、免疫调节病等边缘适应症，从而延长生命周期。在Sanofi与Regeneron的长期愿景中，Dupixent不是一个单药，而是一个平台型资产，一个可以拓展多个靶向Th2炎症适应症的旗舰分子。在销售层面，Dupixent增长势头亦强劲：2025年第一季度销售额为35亿欧元（约合40亿美元），同比增长20%。 2025年第一季度赛诺菲总收入为99亿欧元，同比增长10%，Dupixent是主引擎之一。赛诺菲预计其销售额将在2028年前突破200亿美元，而在Regeneron的内部评估中，其估值影响已远远超出原本单适应症药物的水平。辉瑞COPD资产受热捧尽管Dupixent在生物制剂领域独占鳌头，市场竞争却并未停歇。2025年7月，GSK宣布与中国恒瑞医药达成一项高达120亿美元的战略合作协议，这是近年来呼吸疾病领域最具分量的跨国交易之一。GSK将支付5亿美元预付款，获得多达12个创新药物在大中华区以外市场的开发与商业化权利。其中最受瞩目的，是一款处于临床早期阶段的PDE3/4双重抑制剂HRS-9821。这一机制被认为兼具支气管扩张与抗炎双重效果，覆盖当前ICS（吸入性糖皮质激素）或生物制剂疗效不足的患者群体。在恒瑞的早期研究中，HRS-9821已展现出较强的支气管舒张能力与抗炎潜力。GSK方面表示，该项目正好契合其"覆盖最广泛COPD患者谱系"的战略，尤其是那些对现有生物药不适应或疗效有限的患者。不同于Dupixent通过拦截IL-4/IL-13通路精准介入2型炎症机制，PDE3/4抑制剂是一种非生物药、非吸入剂的新型小分子候选物，其潜在优势在于口服给药便捷性与机制通用性。这也意味着它可能更适用于早期或轻中度患者群体，形成对Dupixent主打中重度2型炎症人群的补位甚至下沉态势。此外，GSK-恒瑞的协议中明确：恒瑞将主导至I期的早期开发，之后GSK将获得全球独家推进权，除大中华区之外的市场将归GSK商业化。这种模式不仅加快了跨国公司在新兴机制上的全球布局速度，也让中国本土企业通过"早期科学+海外放大"路径，真正参与到了全球药物创新生态的核心环节。从竞争格局看，这笔交易一方面反映了全球对免疫与炎症型COPD治疗的持续关注，另一方面也意味着Dupixent虽然暂时领先，但其市场地位可能面临机制差异化挑战者的崛起。尤其是在慢性病领域，口服、非抗体类药物的依从性优势极有可能成为未来制胜关键点。HRS-9821虽尚处临床早期，却代表着一种潜在路径突围信号：在Dupixent构筑Th2炎症治下的新秩序之际，业界已开始寻找另一个不依赖生物标志物、不依赖抗体制剂的新破局口。这也为COPD这个复杂病种的免疫治疗未来，注入了新的变量。启示：静水深流中的最大赢家在全球医药的权力金字塔中，顶级药物的竞争历来不是单点爆发的竞速赛，而是一场跨越机制、周期、地理、监管与资本的综合实力角逐。2024年的十强药物排行榜，是一张最真实的战况投影图。它让我们看到，顶级药物的生命周期不仅受限于疗效和定价，更取决于整个市场的可持续性与差异化定位能力。Keytruda以肿瘤免疫治疗的革命者形象问鼎榜首，但它的未来注定卷入生物类似药、医保谈判与下一代免疫平台的重构；Ozempic的黄金期受限于双重机制竞品的激烈夹击与产能现实；Eliquis的抗凝霸权正等待专利悬崖落锤；Biktarvy的HIV方案终将面对治疗模式的深度革新；Stelara、Darzalex、Skyrizi也都面临各自生命周期晚期或机制拥挤的压力。在这一切之中，Dupixent的独特之处不在于它最强、最新、最贵，而在于它最稳。它成长于明确的免疫机制，扎根于多器官2型炎症病理基础之上，在监管、医保、患者端均保持高度协同性，且成功地避开了自身免疫疾病治疗中的激烈内卷。它不是科技跃迁的产物，而是机制理性、路径严谨、战略定力的结晶。更值得一提的是，Dupixent用实际表现挑战了过去医药行业对重磅药物的惯性认知。在很长一段时间内，人们普遍认为一款药物若要进入百亿美元俱乐部，必须具备两个特征：高致命疾病（如癌症、HIV）、或高度刚需性（如糖尿病）。而Dupixent所面对的适应症，从哮喘到鼻息肉，从特应性皮炎到嗜酸性食管炎，在传统上都不被视为能做大盘的市场，但它却用可复制机制与临床精准人群，走出了一条稳健路径。它的路径，为未来更多"次重量适应症"策略提供了范式参考：通过科学统一的机制，在多个中等体量适应症中积沙成塔，构建庞大的药物生态系统。这种系统式增长正成为下一代药物商业化逻辑的关键所在。Dupixent不是这个时代中最耀眼的明星，却可能是最值得借鉴的那个脚本编剧。参考资料：Waldron, J. Roche's COPD drug flunks phase 3 trial, denting hopes of approval this year. Fierce Biotech. 21. 07. 2025.[Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR] Roche provides update on astegolimab in chronic obstructive pulmonary disease. Roche Press Release. 21. 07. 2025.Waldron, J. AstraZeneca execs 'not worried' after IL-33 drug fails to improve COPD breathing in phase 2. Fierce Biotech. 08. 09. 2024.Dunleavy, K. Sanofi and Regeneron's high-flying Dupixent on course for an 'inflection year' in COPD. Fierce Pharma. 24. 04. 2025.Waldron, J. GSK strengthens COPD offering via $12B biobucks, 12-program deal with China's Hengrui Pharma. Fierce Biotech. 28. 07. 2025.END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~