mRNA-3745

摘要：当地时间 11 月 20 日，mRNA 巨头 Moderna 宣布终止三项临床阶段的 mRNA 项目研发，涵盖单纯疱疹病毒治疗性疫苗、带状疱疹疫苗及糖原贮积症 1a 型治疗药物。此举是公司削减研发开支、调整管线布局的最新动作，也折射出其从新冠疫苗红利期转向肿瘤领域的战略重心转移。三项管线遭弃，感染病领域再收缩 以新冠疫苗 Spikevax 闻名的 Moderna，此次砍掉的三个项目各有背景。其中，针对单纯疱疹病毒（HSV）的治疗性疫苗 mRNA-1608，原本是继 GSK 退出后该领域的核心玩家之一。这款 2023 年启动 1/2 期临床试验的候选疫苗，在试验今年春季结束后，公司最终决定放弃推进至 3 期。如今 Moderna 离场，仅剩下 BioNTech 的同类型 mRNA 疫苗仍在 1 期试验阶段。 另一款被终止的是面向 50 岁及以上健康成人的带状疱疹疫苗 mRNA-1468，尽管其 1/2 期试验原定 2026 年中公布结果，但 Moderna 已明确不会推进至后期试验。此外，用于治疗糖原贮积症 1a 型的静脉注射疗法 mRNA-3745 也被叫停，该项目 2022 年启动 1/2 期开放标签试验，如今止步于 2 期研发前。 值得注意的是，这并非 Moderna 近期首次砍管线。就在 10 月，其针对先天性巨细胞病毒的疫苗 mRNA-1647 因 3 期试验未能保护女性免受病毒感染而终止，仅保留了针对骨髓移植患者的 2 期试验。成本压力下的战略转向 Moderna 发言人对此表示，管线调整和研发投资优先级排序，是公司整体成本效率举措的一部分，但未解释终止这三个项目的具体原因。 事实上，新冠疫苗带来的销售峰值难以复制，是 Moderna 不得不调整的核心背景。为扭转营收颓势，公司在此次公告中同时披露了三年商业战略，目标是 2026 年营收提升最高 10%，还敲定了一笔来自 Ares Management 的 15 亿美元五年期贷款。 研发重心的转移也早已显现。Moderna 负责治疗和肿瘤领域研发的负责人 Kyle Holen 博士此前曾透露，公司新增管线中肿瘤项目占比显著高于感染病项目，后续多数新药申请也将聚焦肿瘤领域。行业环境添变数 Moderna 的管线收缩，也恰逢美国联邦政府对 mRNA 及疫苗领域的支持降温。今年早些时候，政府已砍掉了对 Moderna 禽流感疫苗候选物的资金支持，外部环境的变化进一步倒逼公司调整研发方向。 从 GSK 到 Moderna，疱疹疫苗研发接连折戟，也反映出感染病疫苗研发的高难度。而 Moderna 押注肿瘤领域的选择，能否帮助其摆脱对新冠疫苗的依赖，仍有待时间检验。 参考来源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/modernas-reshaping-rolls-3-more-pipeline-purges 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

Moderna的经历证明了，它只是当年站在了风口，而其实际决策和商业能力并非过硬。最近Moderna暴露出来的问题似乎已经在印证这一观点。 加上10月刚刚中止的巨细胞病毒疫苗管线，这家公司最新终止的管线已经达到四条，另外，公司宣布已与知名的另类资产管理公司Ares Management（阿瑞斯资本）开展一项为期五年总额15亿美元的贷款计划，目标是到2028年实现收支平衡。 这样一看，当年被众星捧月式吹捧的明星mRNA公司，现在也得靠贷款过活了。 新被裁去的三条管线 mRNA-1608 根据近日的公告，Moderna正终止针对单纯疱疹病毒（HSV）的治疗性疫苗候选产品mRNA-1608的开发。Moderna已决定不将该项目推进至III期试验阶段。 据ClinicalTrials.gov网站信息，Moderna早在2023年就启动了该疫苗的I/II期研究，且试验已于今年初春结束。 此前，GSK在一项I/II期试验失败后，放弃了开发首款HSV疫苗的努力。今年9月，GSK宣布，其重组蛋白疫苗GSK3943104在II期研究部分未能达到降低复发性生殖器疱疹发作次数这一主要疗效终点。 GSK退出HSV疫苗研发竞争后，Moderna和BioNTech仍在角逐。如今Moderna已退出，这也使得BioNTech的mRNA疫苗成为大型生物制药公司研发中唯一仍在推进的HSV疫苗，目前正在进行I期试验。 HSV疫苗确实是不好开发，HSV病毒具有潜伏感染的特性，能够在宿主体内长期存在而不被免疫系统察觉。这种潜伏性使得疫苗研发需要诱导比自然免疫更强烈的免疫反应，以有效阻止病毒重新激活。同时它还表达多种免疫逃逸基因，能够抑制干扰素、抗体和补体功能，从而逃避免疫系统的攻击。 目前全球也未有上市的HSV疫苗。 mRNA-1468 Moderna下一个放弃的项目是mRNA-1468，该疫苗旨在预防50岁及以上健康成年人患带状疱疹（又称水痘-带状疱疹病毒）。此前，这款疫苗正在一项I/II期试验中进行测试，试验结果预计于2026年年中公布，结果没想到Moderna竟然决定不将该资产推进至后期试验阶段。看起来临床试验结果公布估计也没戏了。 可能原因是竞争对手GSK实在很难跨越。GSK的重组带状疱疹疫苗Shingrix是该领域难以跨越的一座大山。 最初上市的带状疱疹疫苗是默沙东的Zostavax，采用的传统减毒灭活技术，然而由于其保护效力太低，且逐年减弱，对70岁以上老人保护率仅约38%，更有潜在传播病毒风险，在Shingrix上市之后，由于失去竞争力，默沙东已将其在2020年退市。 而与之相比，Shingrix的保护效力>90%且保护力可持续10年以上。 这也意味着临床试验中mRNA-1468必须要超越或者达到这个标准，最终才能与GSK竞争，否则会步入与Zostavax同样的后尘，而现在连mRNA疫苗保护效力是否能持续十年之久的结论都没有，推进III期临床的风险可能有点大。 mRNA-3745 最后一款被暂停的是mRNA-3745，这是一款Ia型糖原累积症（GSD1a）酶替代疗法。mRNA-3745是一种静脉注射的mRNA疗法，与疫苗的性质并不一样，其目标是替代GSD1a患者体内缺失的葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase-α）。 与疫苗相比，治疗性药物通常需要更高剂量的mRNA，并且可能要求患者长期、频繁地接受给药（例如每月1-2次注射） 这种高强度的治疗模式，可能使得安全性和耐受性成为巨大的挑战。在该公司另外一款针对丙酮酸血症的药物mRNA-3927，超过一半的参与者出现了与药物相关的不良反应。虽然当时说是耐受性良好，不清楚在长时间服药的背景下，患者是否还能忍受这样的副作用。 这一问题的显现可能让Moderna之前在罕见病领域的尝试化为乌有。 总结 总的来说，Moderna最初的做法是在所有疾病领域布局，但是根据Moderna的肿瘤研发负责人Kyle Holen的谈话，显然，他们也得向肿瘤领域进发了。或许他们最终会走上一条与BioNtech相似的道路，希望这一点能为后来的mRNA开发公司带来启示。 参考来源： https://www.modernatx.com/en-US/