Apitegromab

作者：南村 2026年伊始，FDA 的完整回复函（CRL）如风暴般席卷医药界。Vanda 的时差障碍药物、首款同种异体 T 细胞疗法 Ebvallo 相继被拒，揭开了新药上市路上又一波严苛审查的序幕。据统计，2025年已有至少20款新药折戟 FDA，其中不乏明星管线和重磅收购项目。 表：2025 年 FDA 拒批的新药 创新药的生死红线 在生物医药领域，美国食品药品监督管理局（FDA）的每一项审批决策均深刻影响患者治疗选择与制药企业的研发战略布局。近年来，FDA 新药拒批事件频发，形成行业关注的“拒批风暴”。2026年首月上半月，FDA 已向多款候选药物发出完整回复函（CRL）：1月8日，Vanda 公司提交的 Hetlioz 用于时差障碍综合征治疗的上市申请遭拒，核心原因在于研究模型设定过于理想化，无法为药物有效性提供实质性临床证据；1月9日，首款同种异体 T 细胞疗法 Ebvallo 的生物制品许可申请（BLA）二次被驳回，FDA 指出其单臂临床试验数据不足以支撑加速批准，且在试验设计与数据分析环节存在方法学缺陷。 回溯2025年，新药 FDA 审批通过率持续走低，据不完全统计，全年至少20款候选新药折戟审评环节，多家生物科技公司（Biotech）的核心管线研发进程受阻。深入分析可见，疗效不确定性与安全性风险始终是 FDA 拒批的核心诱因，构成创新药上市的“生死红线”。 赛诺菲旗下 BTK 抑制剂 Tolebrutinib 的审批失利具有典型代表性。赛诺菲以37亿美元收购 Principia Biopharma 获得该药物所有权，聚焦非复发进展型多发性硬化症（nrSPMS）适应症推进研发，并于2025年3月向 FDA 提交首个上市申请。然而，同年12月 FDA 发出 CRL，明确否决其上市许可，核心问题集中于四点：一是存在显著药物性肝损伤风险，对患者长期用药安全性构成威胁；二是获益人群界定模糊，无法精准划分适用临床亚组；三是缺乏充足证据证实其对非复发相关性残疾进展的延缓作用，疗效终点数据支撑不足；四是特定患者亚组中未呈现明确的获益大于风险特征，临床价值难以确认。 类似因疗效与安全性数据缺陷被拒批的案例不在少数，诸多候选药物因单臂临床试验样本量不足、对照组设计不合理，导致有效性与安全性评价缺乏系统性证据支撑。这一现象折射出，在加速审评政策普及的背景下，制药企业面临研发效率与科学严谨性的平衡难题，部分企业为追求上市速度，弱化了临床证据的扎实性，进而引发监管层面的否决。 加速审评政策的核心目标是缩短具有重大临床价值创新药的上市周期，使其快速惠及未被满足的医疗需求群体，该政策的推行对临床急需药物的可及性提升具有重要意义。但加速审评并非降低审评标准，科学严谨性仍是监管核心原则。制药企业在借助加速审评通道推进研发时，需强化临床试验设计的科学性，保障样本量与研究周期满足疗效、安全性评价需求，同时建立完善的数据监测与分析体系，确保临床数据的真实性、完整性与可靠性。FDA 作为监管机构，亦需在提升审评效率的同时坚守科学底线，通过严格把关实现创新药临床价值与风险的精准评估，切实保障公众用药安全。 CMC 与生产缺陷 在新药审评审批体系中，化学、生产与控制（CMC）作为贯穿药物研发、生产及上市后全生命周期的核心环节，其重要性日益凸显。CMC 涵盖药物化学合成工艺优化、生产过程控制、质量标准建立与验证、稳定性研究等关键内容，直接决定药品质量的均一性、稳定性与安全性，是 FDA 审评的核心模块之一。 近年来，因 CMC 相关缺陷被拒批的新药占比显著攀升，成为制约新药上市的“隐形瓶颈”。Catalent 公司生产违规事件引发行业对 CMC 合规性的广泛关注。作为全球知名第三方药品生产服务商，Catalent 印第安纳州布卢明顿工厂于2025年被 FDA 查出严重合规性问题，包括生产环境中存在猫毛、人毛等外来哺乳动物毛发污染，且诺和诺德（已收购该工厂相关资产）对上述生产偏差未开展充分根因调查，多次在缺乏数据支撑的情况下仓促定论。尽管成品检验结果符合预设标准，但市场端出现多起毛发污染投诉及退货事件，形成“先放行后召回”的不良循环。基于上述问题，FDA 于2025年10月将该工厂列为官方行动指示（OAI）状态，此为 FDA 工厂检查的最高风险等级，意味着其生产合规性存在不可接受缺陷，可能面临停产、产品扣押及市场准入限制等处罚。 该 OAI 评级对多家合作企业的新药审批进程产生连锁影响。Scholar Rock 公司用于脊髓性肌萎缩症治疗的 apitegromab，因委托该工厂生产，在 OAI 评级公布前三周即收到 FDA 发出的 CRL，核心问题指向生产工艺合规性。再生元眼科药物 Eylea HD（8mg 阿柏西普注射液）的两项补充申请亦受波及，该工厂承担该药物的灌装与封装工序，FDA 已推迟原定于2025年8月19日对其预充式注射器 CMC 补充申请及视网膜静脉阻塞后黄斑水肿适应症补充生物制品许可申请（sBLA）的审评决策，审批周期延长已成定局。 国内制药企业恒瑞医药亦因 CMC 问题遭遇 FDA 两次拒批。其核心创新组合疗法（卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼）用于一线不可切除肝细胞癌治疗的上市申请，两次被 FDA 否决，核心症结聚焦于生产合规性与数据完整性。2023年，FDA 检查员在对恒瑞国内某生产基地的现场检查中，发现数据完整性保护不足、微生物污染防控措施缺失、中美市场原材料混用风险等多项缺陷。首次收到 CRL 后，恒瑞联合合作方补充了 Cares - 310 Ⅲ期临床试验最终分析数据（显示该组合疗法可降低36%的死亡风险），并完成生产设施整改，FDA 于2025年1月的复检中确认原有缺陷已整改到位，但随后又提出三项新的生产优化要求。尽管恒瑞已提交针对性答复，FDA 仍发出二次 CRL，要求进一步补充生产场地合规性验证资料。 尽管 CMC 缺陷通常被认为具有可修复性，但对新药上市进程的负面影响不容忽视。CMC 问题不仅需要企业投入大量资源优化生产工艺、完善质量控制体系，还将导致审评周期显著延长，进而影响企业市场布局节奏与资金回笼效率，同时延缓患者对潜在治疗药物的可及性。 制药企业需强化 CMC 全流程管理意识，构建稳健的生产与质量控制体系。生产环节需严格遵循药品生产质量管理规范（GMP），建立全过程工艺参数监控体系，确保药品批次间质量均一稳定。质量控制层面，应建立覆盖原材料采购、生产过程中间体检测、成品放行检验的全链条标准体系，采用精准可靠的检测技术保障质量评价的科学性。同时，需组建专业 CMC 技术团队，具备工艺优化、偏差处理及合规性把控能力，及时解决生产过程中的技术难题。 供应链管理方面，应建立严格的供应商资质审核与动态评估体系，优先选择合规性强、质量稳定的原材料供应商。同时构建多元化供应链布局，降低对单一供应商的依赖，规避供应链中断风险。此外，需加强与供应商的技术协同，建立原材料质量异常快速响应机制，保障供应链全链条的质量可控性。 拒批之后 FDA 发出的 CRL 往往伴随企业股价波动、市值缩水及研发信心受挫等连锁反应，但从行业实践来看，CRL 并非新药研发的终点，而是企业针对性优化产品、补充证据的攻坚起点，合理的应对策略可推动药物实现二次审评通过。 辉瑞公司的 Ngenla（somatrogon）为儿童生长激素缺乏症治疗药物，其 FDA 审批历程为药企应对拒批提供了典型范式。该药于2022年向 FDA 提交上市申请前，已在日本、澳大利亚、加拿大等多个国家获得上市许可，但 FDA 审评中发现关键安全性隐患：Ⅲ期开放标签临床试验中，1例受试者出现年身高增长速度（AHV）显著下降，FDA 要求辉瑞补充数据，证实药物诱导产生的抗药抗体不会影响长期生长获益，且不会干扰其他重组人生长激素制剂的疗效。 针对上述质疑，辉瑞构建跨学科应对团队，系统分析抗药抗体的产生机制及潜在影响，同步开展补充临床试验与真实世界研究。通过扩大样本量、延长随访周期，收集了充足的临床数据，证实抗药抗体对患者生长获益无显著负面影响，且未出现与其他重组人生长激素制剂的交叉干扰作用，全面回应了 FDA 的审评关切。 2023年，辉瑞提交补充审评资料，详实的数据支撑成功打消 FDA 顾虑，Ngenla 顺利获得上市许可。该案例证实，面对 CRL，药企通过科学严谨的补充研究、充分的证据补强，可实现产品审评逆转，同时为后续同类药物的风险管控提供参考。 类似案例还包括强生埃万妥单抗皮下注射剂型、安斯泰来佐妥昔单抗等，均在首次审评获得 CRL 后，通过针对性整改实现二次获批。这些案例共同揭示，快速响应、证据补强与合作优化构成药企应对拒批的核心逻辑。 综合行业实践，药企应对 CRL 的策略可归纳为三方面：一是建立 CRL 快速响应机制，收到拒批函后立即组建跨部门团队（涵盖临床、CMC、法规等领域），系统拆解审评意见，明确缺陷类型、整改目标及时间节点，形成可落地的应对方案。二是精准开展证据补强，针对 CRL 指出的问题，通过扩展临床试验、完善真实世界数据、优化生产工艺验证等方式补充数据，确保证据的科学性与针对性，满足监管评价要求。三是强化多方协同，一方面保持与 FDA 的常态化沟通，及时同步整改进展，精准把握审评尺度；另一方面深化与生产服务商、临床研究机构的合作，针对性解决工艺合规性、试验设计缺陷等问题，提升整改效率。 更为重要的是，药企应将监管压力转化为产品优化的契机，以创新驱动提升产品核心竞争力。通过深入探索药物作用机制，拓展适应症范围、优化剂型与给药方式，在满足监管要求的同时，提升药物疗效、安全性及患者依从性。这种以监管为导向的产品升级，不仅可提高二次审评通过率，还能强化产品上市后的市场竞争力，实现研发价值最大化。 监管趋严：是阻碍创新，还是推动行业进化？ 监管政策作为生物医药行业发展的核心调控因素，既承担着保障公众用药安全的核心职责，又深刻影响行业创新方向与发展质量。近年来，FDA 监管趋严态势显著，其中公开 CRL 内容的举措，作为监管透明化改革的关键一步，对全球生物医药行业产生深远影响，引发关于“严监管与创新平衡”的行业热议。 从政策演进趋势来看，FDA 公开 CRL 内容契合全球药品监管透明化的主流方向。此前，CRL 内容仅局限于药企与监管机构之间的内部沟通，行业内存在严重信息不对称，导致同类研发缺陷反复出现，研发资源浪费。CRL 内容公开后，行业可共享审评失败案例的核心原因，药企能够精准把握 FDA 审评关注点与技术标准，提前规避研发与申报风险，优化研发策略，提升整体研发成功率。同时，信息透明化有助于推动行业形成知识共享机制，加速技术迭代与合规能力提升。 从行业影响维度分析，CRL 公开机制形成强大的质量倒逼效应，推动药企提升研发与申报的规范化水平。此前部分药企存在的侥幸心理的研发行为，在 CRL 公开的压力下已无生存空间——拒批原因公开将直接影响企业声誉、投资者信心及市场合作机会，倒逼药企加大研发投入，强化临床试验数据的真实性与完整性，严格落实 CMC 合规要求，从源头提升创新药研发质量。 同时，公开的 CRL 为行业提供了具象化的审评尺度参考。不同适应症、不同技术类型药物的拒批原因分析，可帮助药企精准定位研发薄弱环节，在临床试验设计、CMC 体系构建、申报资料撰写等环节有的放矢，降低盲目研发风险。对于初创型 Biotech 企业而言，公开 CRL 相当于监管机构提供的“合规指南”，有助于其快速提升申报能力，缩短研发周期。 从创新生态构建视角来看，严监管客观上推动中外药企研发与生产的标准化对接。在全球医药市场一体化背景下，中国药企正加速国际化布局，FDA 的严监管标准为中国药企提供了明确的合规参照系，倒逼企业按照国际标准优化生产设施、完善质量体系、提升临床研究水平，推动产品达到全球市场准入要求，加速国际化进程。 在国际合作层面，CRL 公开机制有助于构建公平透明的合作环境。跨国合作中，合作双方可通过公开 CRL 内容评估对方的研发能力与合规水平，降低合作风险，促进研发资源的高效整合与优势互补。同时，统一的监管标准认知有助于推动全球创新药研发协同，加速突破性疗法的研发与转化。 需明确的是，严监管并非制约创新，而是引导行业向高质量创新转型。在严格的监管框架下，低水平重复研发、数据不规范等低效创新行为将被淘汰，资源将向真正具有临床价值的创新方向集中。药企为满足监管要求，需加大在新靶点发现、新技术研发、新剂型设计等方面的投入，推动行业技术升级，为患者提供更优质的治疗选择。 综上，FDA 监管趋严及 CRL 内容公开机制，并非创新药发展的阻碍，而是推动行业规范化、高质量进化的催化剂。该举措在政策层面顺应全球监管透明化趋势，在行业层面倒逼药企提升研发与合规能力，在生态层面促进中外药企标准化对接与全球创新协同。随着监管体系的持续完善与行业合规能力的不断提升，生物医药行业将逐步形成“创新与合规并重”的发展格局，实现临床价值、商业价值与社会价值的统一，推动全球医药健康事业高质量发展。 结尾 FDA 的拒批函，表面上是一道“红色禁令”，实则是医药创新路上的一盏“警示灯”。它照见的是数据不足、生产薄弱、风险失控等真实问题，也映照出行业从“重速度”向“重质量”转型的必然。在这场持续的风暴中，真正的胜者并非从未跌倒的企业，而是那些在跌倒后能系统反思、扎实补课、并最终以更高标准重返赛场的勇者。监管在收紧，标准在提高，而这或许正是中国乃至全球医药行业走向真正高质量发展的必由之路。 参考：FDA官网；公开资料整理 封面图来源：摄图网 —The End— BPI 2026第十一届新分子抗体药研发论坛，定档2026年1月21-22日于成都环球中心天堂洲际酒店举办。60+权威Speaker齐聚BPI-成都站，1000+生物医药从业者齐聚一堂，六大专题深度聚焦从ADC/XDC、双多抗的早期创新，到CMC工艺、临床开发的关键环节，并前瞻性融入AI应用 与BD出海等战略议题，共同探讨抗体药物在靶点选择、分子设计、工艺优化、临床策略及国际化合作中的前沿进展与挑战。 最后召集：限时免费名额手慢无 BPI 2026 限量20个免费注册名额 转发指定推文至朋友圈或转发至行业群1个，即可获取免费会场门票，！ 扫描上方二维码，获取限时免费参会席位！ BPI 2026 挚友同行·专属升级计划 您完成免费注册后，只需成功邀请5位新好友共同注册，即可获取新年专属星巴克好礼： 团长: 现场领取[星巴克咖啡星礼卡]一张 团员: 每人获得[星巴克咖啡]一杯 会后可分享演讲嘉宾PPT 及其他会议材料 Ps：活动时间截止于1月16日 扫码即刻完成注册！ 咨询参会/演讲/赞助/媒体合作 电话/微信：+86 13122785593 邮箱：bpi@bmapglobal.com 任何疑问请扫码联系组委会 点击阅读原文，即可注册参会

2026 年刚过去半个月，FDA 已经发出了多封完整回复函（CRL）。 1 月 8 日，FDA 再次拒绝了 Vanda 提交的 Hetlioz 用于治疗时差障碍综合征的上市申请，原因是研究模型过于理想化，相关数据不能提供实质性有效证据。 紧接着 1 月 9 日，首款同种异体 T 细胞疗法 Ebvallo 的 BLA 申请也第二次被驳回，FDA 认为其单臂临床数据不足以支持加速批准，且试验设计、设计和数据分析方面存在问题。 此类监管受挫，在近两年非常普遍。据不完全统计，2025 年至少有 20 款新药折戟 FDA，其中不乏 Biotech 的核心管线。监管受阻后，相关企业不仅市值腰斩，有些甚至直接开启了裁员、削减研发成本等自救行动。 2025 年 FDA 拒批的新药 新药上市受挫背后 一款新药能够进入 NDA 阶段，往往意味着它已经走过了早期开发、临床前研究和临床试验的漫长征程。但从监管角度来看，真正的生死大考，才刚刚开始。不少被行业寄予厚望的明星产品，正是止步于此。 据统计，近两年 FDA 拒绝批准新药上市的原因，主要集中在三个方面：疗效数据不足、安全性存疑，以及 CMC（化学、生产和控制）过程具有缺陷。这三大拦路虎也是创新药上市进程被卡的普遍症结所在。 赛诺菲的 BTK 抑制剂 Tolebrutinib 便是因疗效和安全性被拒的典型例子。这款产品是赛诺菲花费 37 亿美元收购 Principia Biopharma 获得的，被开发用于多发性硬化症。2025 年 3 月，赛诺菲向 FDA 递交了 Tolebrutinib 首个上市申请，适应症为非复发进展型多发性硬化症（nrSPMS）。 然而短短 9 个月后，FDA 发出 CRL 明确拒绝批准 Tolebrutinib 上市，原因包括：存在严重的药物性肝损伤风险、获益人群模糊不清，缺乏足够的证据证明其对减缓残疾程度累积的影响（与复发活动无关），以及患者亚群没有显示出获益大于风险。 另外，生产缺陷正逐渐成为新药上市的最大杀手，近些年因 CMC 问题被 FDA 拒绝的新药越来越多。 比如第三方生产制造商 Catalent 被 FDA 列为 OAI（官方行动指示，发现重大违规）状态，直接导致 Scholar Rock 的脊髓性肌萎缩症候选新药 Apitegromab、再生元的淋巴瘤双抗新药 Odronextamab 和眼科新药 Eylea HD 未能如期获批。为此，再生元引入了新的第三方，Scholar Rock 计划更换商业化生产伙伴。 国内恒瑞医药的免疫联合疗法（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）也曾因生产合规性、数据一致性问题，两次被 FDA 拒批。 不过从监管逻辑来看，相较于疗效与安全性这类「硬伤」，CMC 与生产缺陷反而属于更易修复的 「短板」。前者往往需要补充大量临床数据，耗时长久且结果存在不确定性，后者整改路径清晰明确，尽管需要投入较高的时间与资金成本，但最终效果具有较强的可预期性。 FDA 拒批不是终点 在资本市场，FDA 的 CRL 往往被视为失败判决书，股价暴跌、市值蒸发、项目被唱衰，几乎是标准剧情。但把时间轴拉长来看，这些年上市的新药，很多都曾遭遇过监管障碍。FDA 拒批，更多时候可能只是一次倒逼药企查漏补缺的强制校准。 2022 年，辉瑞的罕见病战略意外遭遇滑铁卢，其研发的儿童生长激素缺乏症药物 Ngenla，在提交上市申请后被 FDA 亮红灯。值得注意的是，该药彼时已率先在日本、澳大利亚、加拿大等多个国家斩获上市许可，此番在美遇阻，颇令行业侧目。 FDA 在 CRL 中明确了拒批的原因：在 III 期开放标签临床研究中，一名受试者的年身高增长速度（AHV）出现了令人担忧的下降，也就是生长速度变慢了。FDA 要求辉瑞提供相关数据，证明 Ngenla 诱导产生的抗药抗体，既不会对患者长期使用 Ngenla 实现的生长获益产生影响，也不会干扰其他重组人生长激素制剂。 面对监管部门的严苛要求，辉瑞迅速推进补充研究并完善申报资料。最终，其重新提交的申请中所包含的详实数据成功打消了 FDA 的顾虑，这款曾折戟的药物也于次年顺利通过审评，敲开了美国市场的大门。 这样的例子不胜枚举，强生的埃万妥单抗皮下注射剂型、安斯泰来的佐妥昔单抗...在上市之前，都曾收到过 FDA 的 CRL。所以，FDA 的拒批从来都不是终点。真正的终点，是企业在拒批之后，是否能够坚持下去走向更高标准。 去年 9 月，FDA 宣布将实时发布未来签发给申办方的 CRL。这一动作不仅倒逼药企精进自身，同时为行业提供了可参考的监管标尺，从底层逻辑上推动医药行业的创新迭代与高质量发展。 封面来源：站酷海洛 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：月牙 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn