Apitegromab

编者按：每年8月是国际SMA关爱月。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉病，以肌无力和肌萎缩为主要临床特征。该病致残、致死率高，一度“无药可治”。随着产业界的不懈努力，近年多款新药接连问世，为患者带来“新生”。为了实现更高的治疗甚至治愈目标，科学界还在探索更多的创新疗法。作为全球医药及生命科学行业创新的赋能者，药明康德多年来也一直在支持包括SMA在内的各类罕见病新药的开发，以一体化、端到端的CRDMO服务平台，助力全球合作伙伴加速新药问世、造福病患。 脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉病，病症表现为进行性肌肉萎缩、无力和瘫痪。根据今年3月份的文献报道，全球SMA发病率约为每12万人中10例。根据严重程度或发病年龄、基因型等可将SMA分为四种亚型（SMA1-4），最严重的SMA1型为宫内发病，历史数据显示该群体预期寿命不足两年。其他基因型的患者则分别在不同年龄发病。 SMA是由于运动神经元存活基因1（SMN1）基因中出现基因变异，导致无法生成足够的运动神经元生存（SMN）蛋白，而SMN蛋白对维持运动神经元的存活至关重要。得益于疾病机制的确定，SMA新药研发领域在过去10年里不断取得重大突破。目前美国FDA已经批准了3款针对SMA的创新疗法，包括反义寡核苷酸疗法Spinraza、基因疗法Zolgensma、小分子药物Evrysdi。这些疾病修饰疗法改变了以往SMA只能采取姑息治疗的格局，为患者及其家庭带来重生希望。同时为实现更好的治疗效果，当下全球范围内还有数十款SMA新药在研。 今年上半年，SMA新药研发领域也迎来多项重要进展，多款新药冲刺或获批上市： 图片来源：123RF 2月，罗氏（Roche）宣布FDA已批准其Evrysdi（risdiplam）片剂的新药申请，用于治疗SMA患者。Evrysdi是一种靶向SMN2基因的小分子mRNA剪接调节剂，可提高全身多系统SMN蛋白水平, 缓解SMA患者的症状。该产品的口服液剂型已经于2020年8月获FDA批准治疗2个月以上婴幼儿和成人SMA患者，本次获批的口服药片剂型则为患者用药提供了更多用药便利。《新英格兰医学杂志》还于今年2月发表了一项研究，介绍了全球首例在SMA患儿出生之前，在母体子宫内使用Evrysdi治疗的案例。这名患儿在出生两年多后，尚未观察到任何可识别的SMA病征。研究人员表示，这一研究结果显示了产前治疗SMA的可行性。 3月，Scholar Rock公司宣布其在研SMA抗体疗法apitegromab的生物制品许可申请（BLA）已经获得FDA受理并授予优先审评资格，预计在今年9月22日之前完成审评。Apitegromab通过选择性结合骨骼肌中肌生成抑制蛋白（myostatin）的前体及潜在形式抑制其激活，代表了一种创新的肌肉靶向疗法。myostatin是调节骨骼肌生长和强度的关键负调节因子。 同样在3月，诺华（Novartis）宣布其采用鞘内注射的onasemnogene abeparvovec（OAV101 IT），在针对2岁至<18岁SMA患者群体的3期临床研究中显示出积极的安全性和疗效结果。诺华已经在美国和欧盟递交该产品的监管申请。该疗法利用腺相关病毒载体将SMN1转基因递送到运动神经元中，可直接针对疾病的遗传根本原因。此前，采用一次性静脉注射的OAV101（即Zolgensma）已经于2019年5月获FDA批准上市，治疗2岁以下的SMN1双等位基因突变的SMA患者。 6月，渤健（Biogen）公布了反义寡核苷酸（ASO）疗法salanersen治疗SMA的1期临床研究中期分析结果，研究对象为一组既往接受过基因治疗但临床状态仍不理想的SMA患儿。结果显示，该产品可显著降低神经退行性标志物神经丝轻链（NfL）的水平，治疗6个月后基线NfL浓度较高的患者平均NfL下降幅度达70%，且这一效果可持续维持至一年。渤健正与计划推进该产品进入注册性临床研究阶段。 这些进展提示SMA治疗有望在近期迎来新突破，患者将有望迎来更多治疗选择。 图片来源：123RF 治疗SMA，寡核苷酸疗法率先突破 在SMA治疗领域，寡核苷酸药物是率先获批的药物类型。2016年底，SMA治疗迎来重要里程碑：Spinraza获批上市，成为FDA批准的首款治疗SMA的创新疗法。这款由渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的靶向SMN2基因的ASO类疾病修饰治疗药物，通过鞘内注射直接作用于脊髓运动神经元，通过与SMN2基因转录形成的mRNA相结合，改变RNA的剪接过程，从而增加正常SMN蛋白的表达量。该疗法于2018年获得了国际盖伦奖（Prix Galien USA Awards）最佳生物技术产品奖。于2019年公布的长期疗效数据显示，经过长达45.1个月的随访和数据分析，Spinraza能够帮助婴儿达到疾病自然发展历史上无法达到的运动能力里程碑，其中包括100%的儿童能够不需协助坐起来，88%的儿童能够自主行走。 除了Spinraza，全球范围内还有一些寡核苷酸疗法正在被探索治疗SMA，靶点主要包括SMN，还有一些近年来被发现为SMA调控基因的靶点（比如NCALD）。 公开资料显示，对于包括SMA在内的神经退行性疾病，治疗困难的主要原因之一在于难以直接靶向引发疾病的遗传因素。ASO疗法通过与编码蛋白的mRNA或mRNA前体结合，促使mRNA降解或调控其前体的剪接过程，为精准靶向神经退行性疾病的遗传根源提供了有效途径。迄今为止，FDA批准的11款ASO疗法中，有4款用于治疗神经退行性疾病，显示出ASO疗法在延缓甚至逆转神经疾病病程方面的巨大潜力。 需要提到的是，天然的寡核苷酸极易被人体内的酶降解，因此在临床应用中面临较大挑战。近年来，研发界对ASO的化学修饰显著提高了药物的亲和力、效力和稳定性。然而，这些复杂的修饰工艺也为ASO药物的合成带来了新的技术难题。作为医药创新的赋能者，药明康德旗下WuXi TIDES的寡核苷酸平台针对性地提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。药物发现阶段的合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖多种类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，助力合作伙伴快速推进临床前研究。同时，可无缝衔接到工艺开发阶段，放大到任何规模（mmol到mol），充分满足从临床前、临床到商业化阶段的需求。 在某项目中，WuXi TIDES各团队高效协作，帮助合作伙伴在12个月内完成了先导化合物的优化、工艺开发及GMP生产，同时帮助合作伙伴基于数据进行快速决策，选出综合效力、稳定性和开发潜力俱佳的ASO候选化合物，为后续临床研究奠定了坚实基础。随着越来越多的ASO药物进入临床开发，这种产业协同模式将成为加快研发步伐的重要推动力。 数十款SMA新药在研，多类创新疗法受关注 除了ASO寡核苷酸药物，全球范围内还有数十款SMA在研新药，其中少数几款已经进入后期临床研究阶段。这些药物的类型主要涵盖小分子、抗体和基因治疗药物等。 在小分子药物领域，有一些新靶点正在被探索SMA治疗潜力。比如NMD Pharma在研的氯离子通道（ClC-1）抑制剂NMD670正在针对SMA开展2期临床研究，临床前研究表明，抑制ClC-1可以增强神经肌肉传递，最终增强骨骼肌功能。 在抗体药物领域，肌肉靶向疗法正在被广泛关注。Biohaven公司开发的肌生成抑制蛋白（myostatin）拮抗剂和激活素1型受体抑制剂taldefgrobep alfa目前已进入3期临床研究阶段；罗氏在研的抗myostatin单抗GYM329（RG-70240）联合利司扑兰治疗SMA的3期临床试验正在进行中。此外，来凯医药在研的Act RIIA / IIB双靶点单克隆抗体LAE123也在临床前研究中显示治疗SMA的潜力，研究表明ActRIIA是肌肉增长和脂肪减少的主要调控靶点。 突破罕见病新药研发困局，一体化CRDMO平台提供赋能支持 SMA是少数幸运的、已拥有针对性疗法的罕见病类型之一。而放眼更广泛的罕见病新药开发领域，挑战依然存在。根据世界卫生组织统计，全球约有6000多种罕见病，患者总数超3亿人，目前仅不到5%的罕见病有治疗方法。罕见病药物的研发面临患者群体小、研发成本高、技术难度大等诸多挑战，需要创新生物医药生态圈的共同努力。 作为创新的推动者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德多年来通过其一体化、端到端的CRDMO新药研发平台，通过技术创新、高效协同和全链条服务，为合作伙伴的罕见病新药研发提供强有力的支持。 罕见病药物的研发往往始于对疾病机制的深入理解。公开信息显示，药明康德生物学业务早在2016年就上线了罕见病平台，专注于罕见病药物研发的早期阶段。该平台覆盖了罕见病药物研发的全路线，提供包括罕见病体内外模型构建，以及体内、外的药理药效研究一站式服务，涵盖了血液疾病、代谢类疾病、免疫类疾病和精神类疾病等研发领域，助力各类罕见病药物的早期研发。 图片来源：123RF 药明康德测试事业部也持续赋能客户开展罕见病新药研发IND工作和非临床研究工作。以神经系统类罕见病疗法“穿透血脑屏障”这一行业挑战为例，在这一领域，药明康德DMPK自2009年起开始进行中枢神经系统相关研究，拥有超过15年的临床前中枢神经系统药物研发经验，建立了针对这类药物体外血脑屏障通透性评价的特色且准确性较高的“漏斗”模型。通过完善的体外、体内测试平台，药明康德DMPK能够快速、准确、高效地对中枢神经系统药物进行全方位药代动力学相关评价，筛选出具有良好的脑通透性及稳定性的中枢神经系统候选药物。根据早前公开信息，该平台已完成包括常规小分子、治疗性蛋白、寡核苷酸等新分子实体类型项目百余项，成功助力全球客户多个中枢神经系统药物进入临床阶段。 罕见病药物的研发不仅需要科学突破，还需要高效的工艺开发能力，以应对临床阶段的复杂挑战。药明康德子公司合全药业在这一领域展现了强大的赋能能力。基于质量源于设计（QbD）的理念，合全药业的研发团队能够快速推进药物工艺的开发和安全放大，在保障产品质量的同时，显著降低成本。 这些平台共同构成了药明康德在罕见病药物研发领域的强大引擎，助力合作伙伴加速新药研发进程，为全球罕见病患者带来更多的治疗选择。药明康德的赋能不仅限于技术支持，还体现在其全球化的合作网络中。通过与全球药企、生物技术公司和研究机构的紧密合作，药明康德持续助力罕见病新药走向世界。 在人类与疾病的漫长斗争中，科学创新始终是照亮希望的火炬。SMA从无药可用到多款突破性疗法相继问世的十年历程，生动诠释了新药研发如何重塑罕见病患者的生命轨迹。我们期待更多罕见病将迎来治疗曙光，更多的罕见病不再“罕治”！ 参考资料： [1]Nikunja Kishor Mishra.(2025) Spinal Muscular Atrophy (SMA): Treatment strategies, challenges and future prospects.Pharmacological Research - Reports.Doi：https://doi.org/10.1016/j.prerep.2025.100031 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

随着越来越多价格高昂的基因疗法进入市场，这些一次性治愈性疗法不断刷新着美国最贵药物的榜单。 短短两年内，《Fierce Pharma》杂志 2023 年最贵药物榜单中有一半已被一批更新、更贵的疗法取代。今年榜单上的药物均为一次性疗法，这意味着像 Myalept 这样由药房配药的药物退出了舞台。Myalept 是一种治疗瘦素缺乏症的药物，多年来以每年 126 万美元的费用位居全球最贵药物之列。 自去年在美国获批以来，协和麒麟（Kyowa Kirin）公司定价 425 万美元的异染性脑白质营养不良基因疗法 Lenmeldy 就一直是最贵的药物。Lenmeldy 取代了 CSL 公司的血友病 B 疗法 Hemgenix，后者定价 350 万美元，占据榜首一年多时间。曾有一小段时间，辉瑞（Pfizer）公司的竞品血友病 B 基因疗法 Beqvez 与 Hemgenix 价格持平。 Beqvez 上市不到一年，辉瑞便于今年 2 月宣布将其退市。该药物于 2024 年4 月获批，标价 350 万美元，但在上市期间没有患者接受过商业化的 Beqvez治疗。辉瑞当时表示，患者和医生对血友病基因疗法兴趣有限，是其退出市场的部分原因。此举标志着辉瑞公开的基因疗法项目画上句号，此前这家纽约制药公司已采取一系列措施逐步退出该领域。尽管这类疗法的高昂价格看似有望带来更高收入，但辉瑞的退出反映出许多高价药物制造商面临的挑战。例如，CSL 公司首席执行官保罗・麦肯齐（Paul McKenzie）指出，由于难以应对美国碎片化的医疗体系，在截至去年 6 月的 2024 财年内，Hemgenix 仅惠及 12 名患者。 与此同时，生物马林（BioMarin）公司曾考虑剥离其定价 290 万美元的血友病 A 基因疗法 Roctavian（该药物在我们的榜单上排名第六），原因是该公司透露，截至去年 4 月，这款 2022 年获批的疗法仅用于 4 名患者。此后，该公司决定保留 Roctavian，并采用新策略，缩小其地理关注范围。 即便是基因疗法先驱蓝鸟生物（bluebird bio）—— 其有三款药物上榜 ——在难以获得市场认可后，也于今年将自身出售给了私募股权公司。 尽管基因疗法面临重重困难，但这类治疗方法仍在不断涌现。 可能很快加入榜单的还有 PTC Therapeutics 公司的 Kebilidi，该药物最近在美国获批，是首款直接注入大脑的疗法，用于治疗芳香族 L - 氨基酸脱羧酶缺乏症 —— 一种超罕见的致命遗传性疾病。 在英国，该疗法每 0.5 毫升输液溶液的标价为 300 万英镑（约合 371 万美元），不过通过英国国家医疗服务体系（NHS）可获得保密折扣。虽然预计 Kebilidi 在美国的定价在 300 万至 400 万美元之间，但 PTC 尚未公布该药物的上市状态或具体定价。该公司也未回应《Fierce Pharma》的置评请求。 1 Lenmeldy 作者：凯文・邓利维（Kevin Dunleavy） 公司：协和麒麟（Kyowa Kirin） 适应症：异染性脑白质营养不良 每剂成本：425 万美元 16 个月来，CSL 公司的血友病 B 基因疗法 Hemgenix 一直是全球最贵的药物。但这一情况在去年 3 月发生了改变，当时协和麒麟的 Lenmeldy 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，定价 425 万美元。 这家总部位于东京的公司于 2023 年 10 月以 3.87 亿美元收购 Orchard Therapeutics 公司，从而获得了这款基因疗法。 协和麒麟为 Lenmeldy 制定价格时，参考了美国药品成本监督机构 —— 临床与经济评论研究所（ICER）的评估。该研究所确定这款疗法的健康效益基准价为 394 万美元。据 Orchard 公司北美区总经理贝内特・史密斯（Bennett Smith）表示，这是 ICER 为药物设定的最高基于价值的价格。 Lenmeldy 用于治疗罕见遗传性疾病异染性脑白质营养不良（MLD）。这是一种进行性疾病，由芳基硫酸酯酶 A 缺乏引起，会导致脂肪物质在细胞内堆积，损害中枢和外周神经系统。 在欧洲，Orchard 公司于 2020 年以 Libmeldy 为商品名获批该疗法，其销售额稳步增长，去年达到 33 亿日元（约合 2220 万美元），高于 2023 年的1270 万美元。2025 年第一季度，这一趋势持续，该基因疗法销售额增长 92%，达到 21 亿日元（约合 1410 万美元）。 Lenmeldy 在美国的推广更具挑战性，协和麒麟在 4 月报告称，仅有一名美国患者开始接受该治疗。 该公司首席执行官宫本昌（Masashi Miyamoto）博士表示，在收购 Orchard 时，公司曾预计 2024 年能为几名美国患者提供治疗。但大多数被确诊为 MLD的患者，其病情进展已使其不符合治疗条件。 “关键要务是建立一个系统，在症状出现前尽早对新生儿进行筛查，” 宫本昌说，“理想情况下，这将有助于早期识别患者并及时提供治疗。” 伊利诺伊州是美国唯一一个对新生儿进行 MLD 筛查的州。在欧洲，大多数接受治疗的儿童来自这样的家庭：家中最大的孩子已被确诊为 MLD，而弟弟妹妹尚未出现症状。 今年 2 月，为推动美国市场的销售，Orchard 公司提拔罗宾・肯斯拉尔（Robin Kenselaar）为首席商务官。肯斯拉尔此前负责 Orchard 在欧洲的商业化工作，该公司在欧洲已建立了 6 个合格治疗中心（QTCs）。在美国，该公司已在亚特兰大、休斯顿、明尼阿波利斯、费城和旧金山设立了合格治疗中心。 2 Hemgenix 作者：弗雷泽・坎斯泰纳（Fraiser Kansteiner） 公司：杰特贝林（CSL Behring） 适应症：血友病 B 每剂成本：350 万美元 尽管已不再是全球最贵的药物，杰特贝林的 Hemgenix 仍保持着 “首个获批的血友病 B 基因疗法” 这一独特地位，且价格依旧高昂。 Hemgenix 于 2023 年 11 月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于特定成年血友病 B 患者，其批发采购价为 350 万美元。该疗法又名 etranacogene dezaparvovec-drlb，由荷兰基因疗法专业公司 uniQure 研发。2020 年，澳大利亚的 CSL 公司以 4.5 亿美元的预付款获得了该疗法的商业化及进一步开发权利。 与榜单上的其他基因疗法一样，Hemgenix 被设计为一次性治疗血友病 B 的疗法，为患者提供了一种极为便捷（尽管昂贵）的方式来应对这种遗传性出血疾病—— 血友病 B 的发病率低于血友病 A。 CSL 的一位发言人在该基因疗法获批时向《Fierce Pharma》表示，尽管准入价格可能较高，但公司认为 Hemgenix 有望为整个医疗系统节省 “大量成本”，并通过降低年出血率、减少或消除预防性治疗需求，以及产生 “可持续多年” 的高水平凝血蛋白 IX，来减轻血友病 B 的经济负担。 该发言人解释道，中重度血友病 B 患者一生可能给医疗系统带来超过 2000 万美元的支出。同时他指出，与任何标价一样，Hemgenix 的批发采购价并未反映可能存在的折扣 —— 折扣或能降低疗法的实际价格。 尽管如此，其标价仍超过了美国药品成本监督机构 —— 临床与经济评论研究所（ICER）设定的基准。 在 2022 年底发布的关于血友病基因疗法的最终证据报告中，ICER 认为 Hemgenix 的合理价格约为 290 万美元，并指出 “这种‘治愈’的持续时间和疗法的安全性仍存在重要不确定性”。 值得注意的是，ICER 的证据报告还对血友病 A 基因疗法 Roctavian 进行了评估，该疗法在《Fierce Pharma》2024 年榜单中排名第六。 此外，Hemgenix 曾短暂面临辉瑞公司血友病 B 基因疗法 Beqvez 的竞争。Beqvez 于去年 4 月获批，每剂标价同样为 350 万美元。 但这种竞争态势很快消失 —— 辉瑞在今年 2 月清空了其基因疗法产品线，停止了 Beqvez 的全球开发与商业化。该公司发言人当时表示，做出这一决定考虑了多个因素，包括医生和患者对血友病基因疗法的兴趣有限。 CSL 的 Hemgenix 也面临类似挑战：在截至 2024 年 6 月的 12 个月里，仅12 名患者接受了该疗法的治疗。尽管如此，公司仍承诺继续保留 Hemgenix。 “我希望我们能始终致力于 Hemgenix 的推广，” 杰特贝林北美区总经理鲍勃・洛耶夫斯基（Bob Lojewski）今年早些时候在接受《Fierce Pharma》采访时表示，“患者群体一直支持 CSL，他们对我们没有采取辉瑞的做法表示感激。我们的目标是让 Hemgenix 更易获取、更普及。” 3 Elevidys 作者：安格斯・刘（Angus Liu） 公司：Sarepta Therapeutics 适应症：杜氏肌营养不良症 每剂成本：320 万美元 Sarepta Therapeutics 公司的杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法 Elevidys 在获得 FDA 批准前后风波不断，且在上市两年后，争议仍在持续。 Elevidys 于 2023 年获得 FDA 的附条件批准，专门用于治疗 4-5 岁的 DMD 患儿。这是 FDA 首次对基因疗法授予加速批准。 Elevidys 这一具有里程碑意义的批准，是在咨询委员会会议期间及 FDA 内部的激烈争论后达成的。 随后，在另一项颇具争议的决定中，FDA 于 2024 年扩大了 Elevidys 的适用人群，将其覆盖至 4 岁及以上患者：能行走的患者获得传统批准，非 ambulant（非行走）患者获得加速批准。 该公司为这种一次性疗法定价 320 万美元 / 剂，低于一项公司赞助的研究认为具有成本效益的阈值。但颇具影响力的药品成本监督机构 —— 临床与经济评论研究所（ICER）的首席医疗官公开批评了 Elevidys 的价格，认为考虑到该疗法喜忧参半的临床数据（包括两项随机试验中主要终点失败）以及并非治愈性疗法这一事实，其定价过高。 Elevidys 使用腺相关病毒载体递送一种基因，该基因编码缩短形式的抗肌萎缩蛋白，以解决 DMD 的根本病因 ——DMD 基因变异导致抗肌萎缩蛋白缺乏。 Sarepta 最初基于患者肌肉中微抗肌萎缩蛋白的表达这一替代终点申请加速批准，尽管在一项随机研究中，Elevidys 在功能性运动能力方面与安慰剂相比未显示出统计学显著差异。由于微抗肌萎缩蛋白与天然蛋白不同，FDA 的评审人员对其表达增加与肌肉功能改善之间的关联持怀疑态度。 尽管如此，由于治疗选择匮乏，且存在一些积极信号（包括 Elevidys 在肌肉功能综合评估中显示出数值优势，以及在确证性试验的次要终点上有统计学显著差异），当时的 FDA 官员彼得・马克斯（Peter Marks）博士两次否决了机构内部评审团队的意见，授予了 Elevidys 两项批准。 一些患者倡导者对 Elevidys 的获批表示欢迎，但今年出现了令人担忧的信号。 Sarepta 在 3 月披露，一名患者在接受 Elevidys 治疗后死亡，随后在 5 月又报告了第二例死亡病例。两名患者均为非行走患者，死于急性肝衰竭。随后，公司与 FDA 陷入监管拉锯战，最终生物制品评价与研究中心主任维奈・普拉萨德（Vinay Prasad）博士离职。据悉，FDA 起初要求 Sarepta 停止所有Elevidys 的发货，并计划提出新的研究要求，之后又改变了立场，允许公司恢复对行走患者的供应。该机构在一份声明中指出，“患者群体的声音至关重要”。 目前，Elevidys 的标签上已添加关于致命肝毒性的黑框警告，Sarepta 正致力于实施新的风险缓解策略。 4 Lyfgenia 作者：埃里克・萨戈诺夫斯基（Eric Sagonowsky） 公司：蓝鸟生物（bluebird bio） 适应症：镰状细胞贫血症 每剂成本：310 万美元 作为蓝鸟生物在本专题报告中列出的三款药物之一，Lyfgenia 是这家马萨诸塞州制药商最新的基因疗法。 2023 年底，Lyfgenia 获 FDA 批准，用于治疗 12 岁及以上、有血管闭塞事件（VOEs）病史的镰状细胞贫血症患者。重要的是，获批当天，FDA 还批准了 Vertex 制药与 CRISPR Therapeutics 联合开发的竞品药物 Casgevy。 在 Lyfgenia 获 FDA 批准当天，蓝鸟生物宣布计划为商业付款方和医疗补助计划提供该基因疗法的基于疗效的合同。当时，公司表示，310 万美元的标价是认可 “该疗法可能通过强劲且持续的临床获益带来的价值，以及减少或消除 VOEs 对患者医疗利用、未来收入和生活机会的潜在终身影响”。 蓝鸟生物称，频繁发生 VOEs 的镰状细胞贫血症患者，其直接终身医疗成本预计为 400 万至 600 万美元，这还不包括某些其他支出。这种疾病可能导致重要器官损伤和职业机会受限，进而造成收入损失。 尽管如此，该药物的标价仍比 CRISPR 基因编辑疗法 Casgevy 高出 40%——Casgevy 的定价为 220 万美元，获批时曾引起广泛关注。 鉴于蓝鸟生物现已被私人收购，其产品上市后的表现将难以追踪。尽管近年来该公司多次获得 FDA 对基因疗法的批准，但始终难以将临床优势转化为商业成功。 6 月，在经过漫长的谈判（蓝鸟生物的投资者坚持要求稍高的报价）后，公司将自身出售给了投资公司凯雷集团（Carlyle）和 SK 资本。即便如此，4500 万美元的 upfront（前期）售价与蓝鸟生物约 100 亿美元的峰值估值相比，实在算不上什么佳绩。 出售前，蓝鸟生物去年公布了其基因疗法的最新上市情况。在第三季度财报中，公司披露，截至 2024 年 9 月底，已有 17 名患者启动了 Lyfgenia 的治疗流程。 蓝鸟生物当时表示，约一半的医疗补助参保患者所在的州已可获取该药物，并补充说，公司已与覆盖超过 2 亿美国人口的商业付款方达成了基于疗效的协议。 尽管有这些更新，该公司该季度的销售额仅为 1000 万美元，低于上一年同期的 1200 万美元。 由于处于出售过程中，蓝鸟生物未公布第四季度和第一季度的财报。 5 Skysona 作者：埃里克・萨戈诺夫斯基（Eric Sagonowsky） 公司：蓝鸟生物（bluebird bio） 适应症：脑肾上腺脑白质营养不良 每剂成本：300 万美元 2022 年 9 月，蓝鸟生物的 Skysona 获批时，公司为其定价 300 万美元，创下了美国药品定价纪录。然而，不到三年后，Skysona 的价格已多次被超越，其中一次甚至来自蓝鸟生物自家的另一种药物。 Skysona 是一种一次性疗法，用于治疗 4 至 17 岁患有早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的男孩，也是蓝鸟生物在本榜单中上榜的三款药物之一。尽管近年来该公司多次获得批准，但这家基因疗法专业公司始终难以实现盈利转折，最终近期被两家知名投资集团收购。 Skysona 获批的适应症 CALD 是一种进行性神经系统疾病，可能导致自主运动能力完全丧失。若不接受任何治疗，约半数患者通常会在症状出现后 5 年内死亡。 据估计，美国每 21,000 名新生儿男性中约有 1 人患有肾上腺脑白质营养不良，其中约 40% 的患者可能发展为脑型（即 CALD）。蓝鸟生物在获批时援引的一项估算显示，这意味着美国每年约有 40 名患者有资格使用 Skysona。 波士顿儿童医院称，除 Skysona 外，若 CALD 处于早期阶段，造血干细胞移植也被视为有效的治疗选择。 在商业上市策略方面，Skysona 与蓝鸟生物首款获 FDA 批准的药物 Zynteglo 有显著差异。 蓝鸟生物时任首席执行官安德鲁・奥本申（Andrew Obenshain）在获批时表示，公司选择不为 Skysona 推出基于疗效的支付协议，因为 CALD 的罕见性和复杂性使得此类安排 “对蓝鸟生物和付款方而言都极难实施”。 关于 Skysona 上市后的表现，其在首个完整上市年度（2023 年）创收 1240万美元。蓝鸟生物在去年第三季度财报中披露，2024 年至少有 5 名患者启动了该治疗流程。自启动出售程序后，公司未再发布更新的财报。 蓝鸟生物被凯雷集团和 SK 资本收购的交易于 6 月初完成，如今公司已更换新东家，并正努力充分利用其已上市的基因疗法。新任首席执行官戴维・米克（David Meek）是行业资深人士，曾担任 Mirati 和益普生（Ipsen）的首席执行官。 6 Roctavian 作者：弗雷泽・坎斯泰纳（Fraiser Kansteiner） 公司：生物马林（BioMarin） 适应症：血友病 A 每剂成本：290 万美元 杰特贝林的 Hemgenix 是首个获批的血友病 B 基因疗法，而生物马林的 Roctavian 则是首个进入更常见的出血性疾病 —— 血友病 A 领域的基因疗法。 Roctavian 于 2023 年 6 月获 FDA 批准，作为一次性疗法用于治疗成人重度血友病 A 患者，折扣前每剂定价 290 万美元。该疗法此前已于 2022 年在欧洲获批。 与某些其他基因疗法一样，生物马林为了平衡 Roctavian 的标价并凸显其长期获益，推出了基于疗效的保修计划：若 Roctavian 未达到治疗预期，将向政府和商业付款方退还最高相当于药物全额成本的费用。 根据该保修体系，若患者在给药后前四年对 Roctavian 的反应开始减弱，也可获得部分退款。生物马林的一位发言人在给《Fierce Pharma》的邮件中表示，这一举措旨在 “让保险公司对 Roctavian 的价值充满信心”。 与杰特贝林的 Hemgenix 类似，Roctavian 的批发采购价高于临床与经济评论研究所（ICER）提出的合理成本 —— 该成本监督机构在 2022 年底发布的报告中称，其最高合理价格为每剂 190 万美元。 尽管如此，公司仍认为 Roctavian 的成本可被其长期获益及潜在的医疗费用节省所抵消。 “我们始终认为，Roctavian 是重度血友病 A 患者的重要选择，一次治疗就有望带来多年的出血控制效果，” 生物马林发言人解释道。 该发言人称，2025 年国际血栓与止血学会大会上公布的 Roctavian 五年期最新数据显示，接受 Roctavian 治疗的血友病 A 患者 “无需预防治疗即可实现长期出血控制，这对减轻该疾病带来的心理和临床负担具有重要意义”。 与 Hemgenix 及其他不同适应症的高价基因疗法一样，Roctavian 在市场上也难以获得发展动力。生物马林去年 4 月甚至考虑出售该产品，当时称 Roctavian 迄今仅治疗了 4 名血友病 A 患者。 到 2024 年 8 月，生物马林决定将 Roctavian 保留在产品组合中，但前提是削减该疗法在研发、生产和商业化支持方面的成本，同时将地理重点缩小到已有报销政策的地区 —— 即德国、意大利和美国。 生物马林指出，在此举措下，除了为现有患者生成长期数据外，不会再为 Roctavian 规划更多生命周期开发活动。公司还将其基因疗法生产设施置于 “闲置状态”，直至需要生产更多 Roctavian 剂量时再启用。 在 9 月公布公司重组计划时，生物马林正式将 Roctavian 划入一个独立的业务部门，该部门与另外两个分别负责生物马林在骨骼疾病和酶疗法领域传统产品的部门并行运作。 7 Rethymic 作者：佐伊・贝克尔（Zoey Becker） 公司：住友制药（Sumitomo Pharma） 适应症：先天性胸腺发育不全 每剂成本：281 万美元 住友制药的 Rethymic 既非基因疗法也非细胞疗法，而是全球首个基于再生组织的疗法。 该疗法用于重建患有超罕见免疫缺陷病 —— 先天性胸腺发育不全的儿童的免疫功能。此类患者出生时就没有功能正常的胸腺，而胸腺是抵抗感染的关键器官，因此患者极易受到潜在致命感染的侵袭。 根据免疫缺陷基金会的数据，若不接受针对性治疗，先天性胸腺发育不全患者通常只能存活 2 至 3 年。这种疾病极为罕见，在美国每年数百万新生儿中仅约 17 至 24 例。 住友制药的子公司 Enzyvant Therapeutics（现已与其他部门合并为统一的住友制药）对 Rethymic 的研究超过 25 年，期间克服了与生产相关的完整回应函（CRL），最终于 2021 年获得 FDA 批准。 该制药商此前报告称，先天性胸腺发育不全患者平均每年住院 150 天，三年内支持性护理的平均总成本达 550 万美元。 相比之下，Rethymic 的批发采购价为 281 万美元。公司在其产品网站上指出，该疗法已被多数保险计划覆盖，对于未参保或参保不足的患者，“可能有”经济援助计划或慈善机构提供帮助。 其高昂的成本源于 Rethymic 严苛的生产流程：制作该疗法需要特定年龄健康婴儿的供体胸腺组织，这些婴儿需接受过切除部分胸腺的心脏手术，且体型与需求患者接近。随后，这些组织需经过 13 至 20 天的处理和培养，才能在杜克儿童医院（目前唯一实施该手术的机构）植入患者体内。 Rethymic 植入后，患者的免疫系统可能需要 6 个月至 2 年时间才能足以抵抗感染。 试验数据显示，在植入后 1 年仍存活的 Rethymic 使用者中，经中位 10.7 年的随访，长期生存率估计为 94%。接受治疗后至少存活 2 年的患者占 76%，而未接受治疗的儿童中仅 6% 能存活这么久。 住友制药在最近公布的 2024 财年中，Rethymic 在北美的销售额达 4500 万美元。公司在近期的年度报告（PDF）中指出，尽管预计 2025 年销售额持平，但扩大该疗法的销售仍是这家日本公司的优先事项。 8 Zynteglo 作者：佐伊・贝克尔（Zoey Becker） 公司：蓝鸟生物（bluebird bio） 适应症：输血依赖性 β 地中海贫血 每剂成本：280 万美元 Zynteglo 曾是美国最贵的药物，尽管在 2022 年获批后仅保持了四周这一地位。这款药物 280 万美元的惊人定价在当时引发热议，作为高价基因疗法的早期代表，蓝鸟生物以输血依赖性 β 地中海贫血的终身治疗成本为其定价辩护。 该公司表示，定价依据是该疗法 “在临床研究中显示出的强劲且持续的临床获益”，以及其潜在的减轻终身医疗成本的能力 —— 这些成本源于定期输血和铁负荷管理。蓝鸟生物称，美国的 β 地中海贫血患者若需要定期红细胞输血，终身医疗成本可能高达 640 万美元。该制药商预计，美国的目标患者群体约为 1300 至 1500 人。 获批时，蓝鸟生物已与商业付款方深入谈判，并迅速推进其用药可及性策略，提出将一次性预付款与基于疗效的协议相结合。根据协议，若患者在接受治疗后两年内未能实现输血 independence（ independence），蓝鸟生物将向签约的商业和政府付款方退还高达 80% 的治疗费用。 加拿大皇家银行资本市场的分析师当时写道，这一安排 “对蓝鸟生物及整个基因疗法领域而言都是明确的积极信号”。 此后，蓝鸟生物通过合同或 “有利的” 覆盖政策，确保超过 2 亿美国人口可获得该疗法。公司在 3 月提交给美国证券交易委员会的文件中称，各付款方均未最终拒绝承保。 Zynteglo 在美国上市前的历程并不顺利。2019 年在欧洲获批时，其定价接近158 万欧元（当时约合 180 万美元），但由于未达到各国付款方的成本效益标准，蓝鸟生物将其撤出了欧洲市场。 尽管在美国获得了承保，Zynteglo 与蓝鸟生物的另外两款基因疗法一样，面临市场接受缓慢和低价竞争的困境。2024 年，Zynteglo、Skysona 和 Lyfgenia 三款药物合计仅治疗了 37 名患者。其中 Zynteglo 全年销售额为6230 万美元。 如今，Zynteglo 与 Skysona、Lyfgenia 一样，将由凯雷集团和 SK 资本接管。 9 Zolgensma 作者：安格斯・刘（Angus Liu） 公司：诺华（Novartis） 适应症：脊髓性肌萎缩症 每剂成本：232 万美元 随着更多一次性基因疗法上市，诺华的 Zolgensma 在最贵药物榜单上的排名从 2023 年初的第四位降至本次的第九位。 诺华最初为 Zolgensma 在美国定价 212.5 万美元，并在一项为期五年的基于疗效的支付计划下提供分期支付选项。当时，这家瑞士制药商指出，尽管价格惊人，但与百健（Biogen）的脊髓性肌萎缩症慢性治疗药物 Spinraza 相比，Zolgensma 在 10 年内的成本低 50%。 自 2019 年首次获 FDA 批准以来，Zolgensma 的销售额基本稳定，仅各季度略有波动。2024 年该药物销售额达 12 亿美元，与前一年持平。2025 年上半年，销售额小幅下降 3%，至 6.24 亿美元。 诺华目前寄望于 Zolgensma 的新配方实现增长 —— 该配方将遗传物质直接注入脊髓。由于鞘内注射版本无需全身输注，所需剂量极小，可用于年龄较大的脊髓性肌萎缩症患者。现有静脉注射配方的剂量与体重成正比，且已有文献记载其具有与剂量相关的肝脏毒性，因此对体重较重的大龄儿童或青少年使用时可能引发安全担忧。目前，Zolgensma 在美国获批用于 2 岁以下儿童。 在名为 Steer 的 3 期试验中，2 至 18 岁（未满 18 岁）未接受过治疗的脊髓性肌萎缩症患者接受鞘内注射 Zolgensma 后，运动能力评分提高 2.39 分，而接受假手术的患者仅提高 0.51 分。 在 3b 期 Strength 试验中，鞘内注射 Zolgensma 在同一年龄段、曾接受过Spinraza 或罗氏（Roche）Evrysdi 治疗后停药的患者中，维持了其运动功能。 为强化产品竞争力，百健开发了 Spinraza 的高剂量方案。生物标志物检测显示，该方案在快速减缓神经退行性变方面比现有剂量更有效。高剂量方案在死亡或永久通气风险方面也更具优势，尽管这一比较未达到统计学显著性。FDA 已于 1 月受理了百健高剂量版本的获批申请。 至于 Evrysdi，罗氏于 2 月获 FDA 批准推出这款 SMN 剪接修饰剂的片剂配方。这家瑞士制药商表示，片剂可能为患者提供更大的灵活性和更简便的给药方式。Evrysdi 原有的液体制剂需冷藏，在室温下最多可保存 5 天，而新的片剂版本具有稳定性，可在室温下储存。 在研药物方面，Scholar Rock 公司的 apitegromab 近期在非行走脊髓性肌萎缩症患者的 3 期研究中取得成功。FDA 已授予优先审评资格，预计将于 9 月 22 日前对这款肌生成抑制素激活抑制剂作出审批决定。若获批，鉴于其 3 期试验设计，该药物更可能作为 Spinraza 或 Evrysdi 的辅助用药使用。 10 Casgevy 作者：凯文・邓利维（Kevin Dunleavy） 公司：福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）与 CRISPR Therapeutics 适应症：镰状细胞贫血症、β 地中海贫血 每剂成本：220 万美元 FDA 批准镰状细胞贫血症（SCD）基因疗法 Casgevy 具有历史性意义，它是首款采用革命性 CRISPR 基因编辑技术的药物。CRISPR 技术的发明者于 2020 年获得诺贝尔奖，该技术为治愈尚无治疗方法的疾病带来了诱人前景。 颇为特别的是，2023 年 12 月获批当天，FDA 还批准了另一款 SCD 基因疗法—— 蓝鸟生物的 Lyfgenia。福泰与 CRISPR 为 Casgevy 定价 220 万美元，而蓝鸟生物为 Lyfgenia 定价 310 万美元，远高于临床与经济评论研究所 2023 年初为这两款疗法设定的 135 万至 205 万美元的成本效益阈值。 Casgevy 获 FDA 批准一个月后，美国监管机构又将其适应症扩展至 β 地中海贫血。2024 年 2 月，欧洲也批准 Casgevy 用于治疗 SCD 和 β 地中海贫血。 尽管 SCD 患者群体庞大，但 Casgevy 和 Lyfgenia 的市场接受度相对缓慢。许多患者因现有有效治疗手段（如输血和羟基脲 —— 一种预防红细胞镰变的口服药物）而对基因疗法缺乏迫切需求。另一个障碍是对基因疗法预处理过程中高剂量化疗可能导致不孕的担忧。 就 Casgevy 而言，首批患者在其获批 10 个月后才接受治疗。不过该疗法正逐渐获得市场认可，2025 年第一季度销售额达 1400 万美元，高于 2024 年第四季度的 800 万美元。 5 月，福泰在季度财报中表示，已在全球激活 65 个合格治疗中心，约 90 名患者已完成首次细胞采集。 公司还称，已向 FDA 提交生产许可申请，计划在其与龙沙（Lonza）位于新罕布什尔州朴茨茅斯的联合工厂启动 Casgevy 生产。龙沙已在荷兰的工厂生产 Casgevy。 除了在欧美已确定的 3.5 万名潜在患者外，沙特阿拉伯和巴林还有 2.3 万名符合条件的患者。威廉・布莱尔的分析师称这一市场机会 “未被充分重视”。 福泰首席运营官斯图尔特・阿巴克尔（Stuart Arbuckle）表示：“Casgevy 代表着数十亿美元的市场机会。” 参考资料：https://www.fiercepharma.com/special-reports/most-expensive-drugs-us-2025 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。