This study is a 2-arm, double blinded, randomised clinical trial where 40 participants will be assigned 1:1 to insulin treatment alone (control) or insulin treatment and tirzepatide treatment for 32 weeks. The primary objective is to demonstrate that tirzepatide treatment, dose incremented to 15mg QW for 32 weeks adjunctive to insulin treatment can reduce body weight in patients with T1D and overweight or obesity when compared to insulin treatment alone. The secondary objective is to demonstrate that tirzepatide treatment, dose incremented to 15mg QW for 32 weeks can improve glycaemic control (measured by hbA1c), improve time in range, reduce insulin requirements, and reduce the severity of comorbidities in people with obesity and T1D. This trial includes a 6 month follow-up period.

开始日期2026-12-01

申办/合作机构

Royal North Shore Hospital

NCT07265752

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Tirzepatide for the Treatment of Cannabis Use Disorder: A Pilot Double-blind, Placebo-controlled, Crossover Trial

This is a pilot randomized cross-over trial to examine the effects of tirzepatide on cue-reactivity among individuals with cannabis use disorder.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

The Brigham & Women's Hospital, Inc.

NCT07179120

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Male Fertility Preservation: Efficacy Evaluation of GLP-1Receptor Agonist Therapy for Infertility in Obese Males - A Multicenter Clinical Randomized Controlled Trial

Why is this study being done? Obesity can harm men's fertility by lowering sperm quality and hormone levels, making it harder to have children. Weight loss through diet and exercise helps, but it's often hard to stick with. New medicines called GLP-1 receptor agonists, like semaglutide (Ozempic) and tirzepatide (Mounjaro), help people lose weight and improve health. Early studies suggest these drugs might also boost sperm health in obese men, but more proof is needed. This study tests if these drugs can safely improve fertility in obese men who are having trouble conceiving.
What will happen in this study?
This is a 48-week study at several hospitals in China. About 180 men will be randomly assigned to one of three groups:
Group 1: Standard lifestyle changes, like a healthy diet and exercise, guided by experts.
Group 2: Weekly injections of semaglutide, starting low and increasing as tolerated.
Group 3: Weekly injections of tirzepatide, starting low and increasing as tolerated.
All men will have regular check-ups, including blood tests, semen analysis, and weight measurements. We will track sperm quality, hormone levels, weight loss, and whether their partners get pregnant naturally. The study includes an 8-week adjustment period, 24 weeks of treatment, and 16 weeks of follow-up.
Who can join this study? Men aged 20-45 who are married, obese (BMI 28 or higher or waist size 90 cm or more), and have been trying to have a baby for at least a year without success due to low sperm count or poor sperm movement. Their female partners must be under 40 and have no major fertility issues. Men must be willing to attend visits and provide samples. People with serious health problems, recent use of similar drugs, or other causes of infertility (like genetic issues) cannot join.
How long will this study last? The full study lasts 48 weeks (about 11 months), with visits every 4-8 weeks, plus monthly phone check-ins for pregnancy updates.
What are the possible benefits and risks? Benefits: If the drugs work, men may lose weight, improve sperm quality, and have a better chance of their partners getting pregnant naturally. They might also feel healthier overall. Risks: Common side effects include nausea, vomiting, or diarrhea from the drugs, which usually improve over time. Rare risks include pancreas inflammation or gallbladder issues. Lifestyle changes might cause minor injuries from exercise. All side effects will be monitored closely, and participants can quit anytime. Insurance covers any study-related harm.

开始日期2026-05-01

申办/合作机构

温州医科大学附属第一医院

100 项与替尔泊肽相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与替尔泊肽相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与替尔泊肽相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

1,499

项与替尔泊肽相关的文献（医药）

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Tirzepatide improves neutrophilic inflammation in obese asthmatic mice by downregulating Th17 cell differentiation

Article

作者: Yao, Tie-Feng ; Yu, Sheng-Xue ; Sun, Lu ; Yu, Hong-Dan ; Yao, Su-Yan ; Zuo, Zhong-Fu ; Lu, Si-Jing ; Hou, Yang ; Zheng, Han-Song ; Sun, Qing-Lin

2026-03-01·NUTRITION

The impact of nutrition, exercise, and pharmacotherapy on menstrual health in adolescents with overweight and obesity

Review

作者: Jacobson-Dickman, Elka ; Wu, Julius

BACKGROUND:

Menstrual health is a critical marker of physiological and psychological well-being in adolescents. While undernutrition and energy deficiency are well-known causes of menstrual disruption through hypothalamic hypogonadal suppression, the impact of overweight and obesity on menstrual physiology is an increasing clinical concern as adolescent obesity rates continue to rise globally.

OBJECTIVES:

This review synthesizes current evidence on how excess adiposity, diet quality, physical activity, insulin sensitizers, and weight-modifying medications affect menstrual health in adolescents through the complex interplay of metabolic fuel signaling and reproductive endocrine pathways.

METHODS:

We review the activity of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis during pubertal development and the reproductive years, highlighting how metabolic signals, particularly leptin, insulin, and ghrelin, influence gonadotropin-releasing hormone secretion. We explore how excess adiposity may accelerate menarche, disrupt menstrual regularity, and increase the risk of polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism, likely through hyperinsulinemia and altered gonadotropin-releasing hormone pulsatility. We also discuss the contributions of suboptimal diet quality and obesity to chronic inflammation and ovarian dysfunction.

RESULTS:

Structured lifestyle interventions, including dietary modifications and regular physical activity, remain the cornerstone of managing overweight-related menstrual irregularities, to restore cycle regularity, and improve features of polycystic ovary syndrome. Insulin sensitizers, such as metformin, offer additional benefits for both metabolic and reproductive dysfunction. Newer incretin-based therapies, including semaglutide and tirzepatide, show promise in achieving significant weight reduction and metabolic improvements, with potential downstream benefits for menstrual health. However, data on their safety, reproductive outcomes, and optimal use in adolescents remain limited, and this area of research is still emerging.

CONCLUSIONS:

While underweight status and malnutrition are important underpinnings of functional hypothalamic amenorrhea, the rising prevalence of overweight and obesity poses a growing risk to menstrual health in adolescents. Early, comprehensive, and personalized strategies that integrate nutrition, physical activity, psychological support, and, when appropriate, insulin sensitizers and other pharmacotherapies can help protect and enhance reproductive endocrine function, preserve fertility, and mitigate long-term health risks. Further research is needed to clarify the impact and long-term effects of novel weight-loss medications in order to inform clinical practice in adolescent care.

2026-03-01·Obesity pillars

Taking back control: The experience of adults using semaglutide and tirzepatide for obesity treatment - A qualitative study

Article

作者: Peters, Fredrick ; Trocchio, Lauren Lynn

Background:

Adequately treating obesity remains a fundamental goal for improving quality of life and long-term health outcomes. Semaglutide and tirzepatide have shown clinically meaningful weight loss in clinical trials, yet despite this weight loss efficacy, little is understood about how patients with obesity using semaglutide or tirzepatide experience making dietary behavior change. Furthermore, little is known about their perceptions of obesity treatment and healthcare provider interactions since taking the medications.

Methods:

This was a basic qualitative study wherein adults with obesity taking semaglutide or tirzepatide participated in in-depth interviews and open-ended questionnaires. Participation criteria included a Body Mass Index (BMI) ≥ 30.0 kg/m², taking semaglutide (between 1.0 and 2.4 mg) or tirzepatide (between 5.0 and 15.0 mg) for 6-18 months, and a weight loss of 7 %-20 %. Individual demographic data were reported, and interview transcripts and questionnaires were thematically analyzed.

Results:

The final sample included 8 participants (100 % female, mean age 42). Three themes addressed the experience of dietary behavior change: (a) feeling more capable, (b) more measured and deliberate with dietary choices, and (c) experiencing a reduced mental burden. Four themes addressed the experience of obesity treatment: (a) frustration with historical guidance and treatment, (b) hopeful about treatment for the first time, (c) compassion for self and others, and (d) unanticipated outcomes. Finally, two themes addressed the experience of healthcare provider interactions: (a) physicians as gatekeepers to the medications, and (b) physicians were not the initial introduction to the medications.

Conclusion:

The findings suggest the medications provide a sense of hope for effective treatment, facilitate dietary behavior change, and evoke quality of life benefits beyond weight loss. The patient-provider relationship and obesity knowledge of the physician are integral in discussing and acquiring the medications, yet patients initially learn about the medications outside the healthcare system.

4,517

项与替尔泊肽相关的新闻（医药）

6 小时之前

·药代动力学

推荐几个国谈好产品！

2026年医保谈判结果出来了，筛选出几个基于市场前景和诊疗现状非常值得关注的产品。以下产品覆盖了肿瘤、慢病、罕见病等重大领域，并考虑了其在医保“双目录”中的新增身份，通常意味着放量潜力。一、纳入基本医保目录的创新药1、产品：瑞卡西单抗（恒瑞医药）疾病领域：高胆固醇血症核心看点：全球首个超长效PCSK9抑制剂，年注射仅6-7次。长效优势在慢病管理中极具竞争力。 2、产品：君适达（昂戈瑞西单抗，君实生物）疾病领域：高胆固醇血症（他汀不耐受人群）核心看点：新版目录中唯一用于他汀不耐受人群的国产PCSK9药物，填补细分市场空白。 3、产品：替尔泊肽注射液（礼来）疾病领域：2型糖尿病（医保）/减重（自费）核心看点：全球药王的身份，毋庸置疑。虽然礼来在国内很佛系，但这个产品进了国谈，价格非常亲民，能进院就能躺赢，不过听说指标翻了10倍。GLP-1类药物中的明星产品，市场需求巨大，还是有搞头的。而且礼来薪资待遇福利也还可以。 4、产品：特瑞普利单抗（君实生物）疾病领域：多种实体瘤核心看点：已获批的12项适应症全部纳入医保，是目录中覆盖肾癌、三阴乳腺癌等领域的唯一PD-1单抗。 5、产品：格菲妥单抗注射液（罗氏）疾病领域：淋巴瘤核心看点：新型双特异性抗体（CD3*CD20），代表肿瘤治疗新机制，临床价值高。6、产品：瑞康曲妥珠单抗（恒瑞医药）疾病领域：肺癌（医保）以及其他瘤种核心看点：号称能直面8201的恒瑞王炸产品，再加上恒瑞既往在肿瘤领域的铺垫，以及恒瑞的推广模式，王牌对王牌，很有看点二、纳入商保创新药目录的高价值药物1、产品：仑卡奈单抗（卫材）/ 多奈单抗（礼来）疾病领域：阿尔茨海默病（AD）核心看点：全球AD对因治疗突破性药物。纳入商保目录后，享受“三除外”政策，入院障碍降低，市场教育空间巨大。 2、产品：瑞基奥仑赛等5款CAR-T细胞疗法相关企业：药明巨诺、驯鹿生物、科济药业等疾病领域：血液肿瘤等核心看点：高价细胞治疗产品首次获得国家层面支付渠道支持，标志着高端疗法商业化进入新阶段。 3、产品：那西妥单抗（赛生药业） / 达妥昔单抗β（百济神州）疾病领域：神经母细胞瘤等罕见病核心看点：填补儿科罕见病临床空白，虽患者基数小，但临床需求迫切，政策支持明确。如果你考虑跳槽，首先你要理解目录落地的影响。无论是医保还是商保目录，国家都要求医疗机构在2026年2月底前召开药事会，做到谈判药品“应配尽配”。这为相关产品的快速进院销售扫清了政策障碍，对你开展工作是直接利好。再加上国谈都是公司的重磅产品，资源肯定少不了，推广力度也是大大的，晋升空间也相对大一些。以上产品选择，更多的是关注市场潜力与赛道价值。有些产品虽然没有纳入，比如辉瑞的偏头痛产品，也是可以考虑的！

19 小时之前

·药物研发大家谈

全新视角下的代谢性肝病发病机制及其治疗策略

1. 概述代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其更严重的亚型：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），已经成为全球性的流行病。MASLD 的患病率仍在上升，其中增长最快的人群是 40 岁以下；有预测认为到 2040 年美国可能有约一半人口受到影响。过去 30 年里，MASLD 从一种相对少见的“医学现象”演变为全球最常见的慢性肝病之一，带来显著的医疗负担。（纳入92项基于人群的观察性研究的系统评价和荟萃分析共涉及六大洲的9,361,716名个体）估计，全球MASLD患病率为30%。该荟萃分析的趋势分析估计，MASLD患病率增加了50%，从1990-2006年的25%上升到2016-2019年的38%。MASLD的估计患病率从西欧的25%到拉丁美洲的44%不等。在同一项研究中，45岁以下、45-49岁和50岁以上人群的MASLD估计患病率分别为30%、31%和29%） MASLD 的主要驱动因素是长期的过量营养摄入，并且常与肥胖（尤其是腹型肥胖）相关；这两者会导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗在美国人群中的患病率可达 30–40%，并会加重 MASLD 的病理过程。肥胖的流行趋势因此与 MASLD 高度同步；但值得警惕的是，许多年轻的胰岛素抵抗者并不肥胖，如果仅以肥胖作为筛查高危人群的标准，就可能漏诊。 MASLD 的诊断强调肝细胞出现脂质堆积（脂肪变）并伴随代谢综合征，但应排除其他病因。酒精摄入也会引起脂肪变，且现实中不少人同时存在“过量营养 + 饮酒”的双重作用；这种重叠状态已被正式命名为代谢相关酒精相关肝病（metALD）。MASLD 与 metALD 覆盖了很大一群脂肪变患者，其中约 25–30% 会进一步出现肝细胞损伤（不仅仅是脂肪堆积），也就是发展为 MASH。与所有慢性肝病类似，MASH 在相当一部分患者中会进展为肝纤维化，进一步可发展为肝硬化；肝硬化又会带来每年约 2–3% 的肝细胞癌发生风险。MASH 的致病负担与死亡风险与“纤维化程度”高度相关。从上面概述性的介绍可以看出，从最初期的MASLD到伴有酒精摄入的metALD到最后与死亡风险高度相关的MASH，代谢性肝病未来将成为全球最备受关注的健康问题。 2. 发病机理的新观点 2.1 脂肪变：看起来是“脂肪多”，本质是“代谢压力与毒性中间产物” 从早期的MASLD到中后期的MASH，代谢性肝病的发病遵循脂肪变（steatosis）→ 脂肪性肝炎（steatohepatitis）→ 纤维化（fibrosis）的变化过程。首先传统认知中肝细胞里最“显眼”的脂质是甘油三酯，但甘油三酯本身并不一定有毒，反而可能是肝脏为了应对游离脂肪酸（FFA）过载而做出的“自我保护性封存”。同时，脂肪变的严重程度也通常和炎症活跃度不成正比；真正推动 MASLD 走向 MASH 的，往往是脂肪酸合成过程中的中间体、代谢产物以及遗传因素等。脂肪变从哪里来，主要有三条通路：(1).外周脂肪组织脂解释放 FFA，大量送进肝脏；(2).肝内新生脂肪合成（de novo lipogenesis，DNL）增强；（3）.脂蛋白分泌受限导致脂质“出不去”。其中，过量营养会让脂肪细胞脂解增强，给肝持续“输送原料”；而胰岛素抵抗是非常关键因素，即使不胖也可能出现肝脂肪变。体重减轻 5–7% 往往能改善脂肪和肝脏的胰岛素敏感性，因此胰岛素抵抗相关的细胞信号通路被视为既能影响脂肪变也可能影响炎症/脂肪性肝炎的“上游靶点”。十恶不赦的果糖：葡萄糖进入 DNL 相对“受控”，但果糖在肝细胞内磷酸化后可以更不受调控地进入 DNL，所以吃果糖更容易把 DNL 推上去。限制果糖摄入不仅能改善脂肪变，还可能通过减少 ATP 消耗与细胞应激，间接影响脂肪性肝炎与纤维化风险。因此，“控糖尤其控果糖”不仅是生活方式建议，也是可以被药物化的思路。过去有人认为“只有脂肪变（MASLD）相对良性”，但配对活检数据提示MASLD 并不一定安全，其纤维化进展风险并不比 MASH 低太多；新观点认为炎症可能是“波动出现”的，患者可能经历间歇性的炎症发作，推动纤维化向前走。也正因为脂肪变相关通路里关键反应常由少数几个酶控制，所以从药物开发角度它很“好下手”，比如 ACC 或 FAS 的抑制就能明显降低肝细胞脂质含量。可以看出，传统认知中的甘油三酯的危害远不及果糖的摄入，而且胰岛素抵抗后造成的波动性炎症会继续推动相对良性的MASLD走向纤维化，非肥胖者出现MASLD的几率也很高，而且伴随高概率的胰岛素抵抗，而相对腹部肥胖的人减重能极大改善MASLD的疾病进程。 2.2 脂肪性肝炎：核心是“肝细胞死亡 + 炎症放大”，而且是系统性问题 MASH 的“主菜”是脂肪性肝炎：肝小叶炎症 + 肝细胞死亡 + 脂肪变。肝细胞死亡并不是单一原因造成的，更像是多种脂质代谢中间产物的毒性叠加；不同个体对这些毒性中间体的易感性也不一样，这就解释了临床异质性。炎症层面， MASH 的慢性炎症既发生在肝内，也发生在全身：先天免疫和适应性免疫都会被激活；而脂肪组织不再被视为“惰性储能仓库”，它具有内分泌功能，肥胖状态下脂肪组织功能紊乱会产生低度系统性炎症，IL-6、TNF 等因子升高。更关键的一步是“放大回路”，当 MASH 中肝细胞死亡时，会释放损伤相关分子模式（DAMPs），把免疫细胞招过来，免疫细胞再释放 TNF 等肝毒性因子，进一步加重炎症与肝细胞损伤。作者也提到内脏肥胖、代谢综合征、以及肠道菌群紊乱等，都可以被视为系统性炎症状态的一部分，从而共同推高 MASH 风险。关于“炎症到底该靶向什么”，MASH涉及的炎症靶点很多、通路冗余确实让人犹豫，但炎症网络也高度互相依赖——动物研究中敲掉 TLR4 或 TLR9 就可能让整条炎症轴下调；人类疾病里抗 TNF、抗 IL-6 也能成为有效治疗先例。作者因此认为炎症是 MASH 的关键驱动：它既能放大下游损伤/纤维化，也可能通过巨噬细胞炎症因子反过来促进肝细胞脂肪变；但反过来看，真正“以抗炎为主”的 MASH 药物开发目前仍相对不足。另外，这一节里作者提出一个较新的“可能居中枢位置”的信号：IL-32。文中提到 IL-32 信号在肥胖、2 型糖尿病和高血糖状态上升，减重手术后下降；IL-32 在肝脏高表达，并在肥胖与肝炎症时被诱导；还与 PNPLA3 的常见变异相关。IL-32 可能通过上调 IL-1β、TNF 以及 ECM 相关蛋白，呈现促炎、促纤维化效应，并存在 TNF-IL-32 的正反馈放大。 2.3 纤维化：最影响预后，但“直接抗纤维化”反而最难根据现有文献，MASH先相关病率和死亡率的关联最紧，因此“让纤维化逆转”也被视为 MASH 药物最重要的临床指标之一。并且，多项研究提示 MASH 患者纤维化进展速度更快，纤维化进展也并不少见。但有一个现实矛盾：既然纤维化这么重要，为何“直接抗纤维化”的候选药反而少？其实在实际药物开发中并不是没人尝试，ASK1 抑制剂、LOXL-2 抑制剂都曾是最典型的后期失败案例。至于失败原因，可能有两类障碍：一是纤维化激活通路存在冗余（实验观察窗口有限时容易漏掉代偿）；二是动物研究到临床试验的外推存在天然难度。前端时间特朗普高呼美国的可口可乐公司一定要使用最传统配方，使用蔗糖，从某种意义上讲，绝对是有必要的，食品工业大量使用的果葡糖浆，从健康角度来讲，值得诟病的地方确实不少。特朗普呼吁可口可乐公司在美国生产要用传统配方中的蔗糖，而非高果糖的果葡糖浆，请你猜猜在中国使用的是蔗糖还是果葡糖浆？？ 3. 新视角下代谢性肝病的临床试验的开展 MASH相关药物的临床试验开展核心可归纳为：选什么终点、选什么人群、如何应对“噪音”（活检误差+安慰剂反应+人群异质性）。首先在终点确定方面，由于MASH真实临床结局（肝硬化并发症、肝癌、死亡）发生慢、事件率低，传统硬终点很难在合理周期内跑出来，因此监管层面主要依赖“能合理预测获益”的替代终点。目前主要以组织学结果为主：要么“炎症缓解且纤维化不恶化”，要么“纤维化改善且炎症不恶化”。临床试验层面最大的风险是：很多指标都变好但没打中监管定义的那个终点，最终仍可能被判为阴性。同时，肝硬化回退与并发症降低相关，因此在临床意义上被视为最关键的方向；走加速批准路径还要准备上市后验证性研究。曾经的MASH四朵小金花，那个年代好像都叫NASH，可惜四朵金花变成了彼岸花入组人群策略方面：短中期风险低的纤维化程度F0–F1人群通常不作为主要治疗对象；多数研究聚焦F2–F3，以兼顾“可逆性”与“事件风险”。F4人群理论上更有临床价值（高风险、即便中等应答也可能有审批意义、对副作用容忍度可能更高），但失代偿/有症状者多被排除，而且F4结构性改变更重、逆转更难，因此现实中主战场仍是F2–F3。噪音控制与试验结果读数的鲁棒性：活检是金标准但不完美，首先肝脏病变是斑片状病变，肝穿一针下去也是管中窥豹，再加上医师阅片尺度把握差异会影响结果判断，而且有创手术并发的感染等等，都极大的增加了MASH临床评价的难度，入组规模、分层准确性和效应量，多病理医师独立阅片并达成一致评分是常用缓解手段。安慰剂效应，在MASH临床研究中，安慰剂效应是绕不过去的门槛，现有的荟萃分析显示安慰剂组也可能出现显著NAS改善（至少2分的比例可达约25%），因此必须在设计与统计上预留足够“跑赢安慰剂”的空间，并提前定义“超越安慰剂多少才有临床意义”。最后就是代谢类疾病的患者异质性，不同亚群对不同机制药物响应差异巨大，例如主要靠减重起效的肠促胰素类，在低BMI人群可能不占优势，若不做亚组/分层与入排标准优化，会直接稀释总体疗效信号。 4.新视角下从降低肝脏输入负荷到提升肝细胞处理能力：MASH治疗的两条主线与代表性药理证据在MASH的病理过程中，肝脏面临的核心矛盾并不是单一通路失衡，而是长期处于一种“高输入、难消化”的代谢压力环境：一方面，消化道持续提供高糖/高脂底物；另一方面，脂肪组织在胰岛素抵抗背景下不断释放游离脂肪酸（FFA），使肝细胞被迫通过新生脂肪生成（DNL）以及将FFA封存为甘油三酯的方式来应对，从而形成持续性的脂肪变。短期脂肪变并不必然导致明显损伤，但当这种状态以年为尺度持续存在时，肝细胞的线粒体负荷、氧化应激与内质网应激逐步累积，最终推动肝细胞损伤、炎症放大与纤维化进展。值得注意的是，即便在已经出现纤维化的患者中，肝脏通常仍保留一定的自我调节与修复能力：只要能够降低进入肝脏的糖与FFA负荷，脂肪变与炎症往往可以更快改善，而更长期的负荷下降则有机会进一步带来纤维化的回撤。这一认识直接塑造了当前MASH药物开发的两条主线：其一是通过全身代谢干预“减少投喂”，改善肝脏外部代谢环境；其二是在代谢环境尚未完全逆转的情况下，直接增强肝细胞对脂质与能量底物的处理能力，使其在不利环境中也能维持代谢稳态。（图中汇总展示了15项代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）临床试验的样本量、试验时长以及应答率。横轴（x轴）表示：在不加重MASH的前提下，纤维化改善超过1个分期的比例；纵轴（y轴）表示：在不加重纤维化的前提下，MASH缓解（resolution）的比例。治疗组的圆圈大小反映治疗组规模；研究持续时间用颜色编码表示；治疗组与安慰剂组之间的应答差（范围）由虚线段长度表示；不同符号用于标注研究人群是否为进展期纤维化或肝硬化。OCA 指奥贝胆酸，横轴越靠右：说明药物更擅长让纤维化真正退一档以上（而且还不能让MASH变坏）。纵轴越靠上：说明药物更擅长让炎症/气球样变等MASH活动度缓解（而且还不能让纤维化变坏）。因此，右上角是“理想象限”：既能缓解MASH，又能改善纤维化） 4.1 改善肝脏“代谢环境”的疗法（1）肠促胰素（Incretins）相关疗法沿着“改善代谢环境”的思路，肠促胰素相关疗法成为当前最强势的系统性方案。GLP-1与GIP是餐后分泌的两大肠促胰素，本质作用是增强进食后胰岛素反应并参与能量摄入的调控。GLP-1受体激动剂尽管并非通过肝细胞直接受体作用发挥效应（肝细胞缺乏GLP-1R），但其通过胰腺轴（提高胰岛素、降低胰高糖素）、中枢抑食与胃肠动力调控等，能够显著改变全身能量平衡与肝脏糖脂通量，从而间接降低肝内脂质负担并缓解炎症。以司美格鲁肽为例，在活检确诊MASH（F1–F3）的研究中，最高剂量组实现了“MASH缓解且纤维化不恶化”明显高于安慰剂的比例（59% vs 17%），但在72周时纤维化改善并未显著跑赢安慰剂，提示这类以体重/能量负平衡为核心驱动的药物，可能更易在短中期体现“炎症与活动度”的改善，而纤维化的结构性逆转更可能需要更长的治疗与观察窗口。在此基础上，GLP-1/GIP双激动剂以及多受体激动剂体现出进一步“系统性增强”的方向。单纯GIP受体激动可能在肝脏层面出现不利倾向，因此其更常以与GLP-1联用或共激动的形式出现。替尔泊肽作为GIPR全激动并兼具GLP-1R活性，在纳入F2–F3患者、为期52周的研究中，高剂量组不仅获得了更高比例的“MASH缓解且纤维化不恶化”（62% vs 10%），同时观察到≥1级纤维化改善比例达到51%，显示多受体策略可能在组织学层面更快兑现结构改善信号。进一步的“三受体”策略（如GLP-1R/GIPR/胰高糖素受体共激动）则尝试将体重下降、糖脂代谢改善与能量消耗提高整合在同一分子中，但随之而来的工程学难题是各受体活性配比如何优化，以在最大化疗效的同时控制恶心、呕吐等胃肠道不良反应。胰高糖素受体（GCGR）被重新纳入代谢药物设计，是因为其虽有升糖风险，但也具有抑制DNL、促进脂肪酸氧化、增加能量消耗与抑食等潜在正向效应。当前的策略通常不是单独激动GCGR，而是以GLP-1（或再加GIP）来对冲升糖，使GCGR的能量消耗与脂氧化优势得以释放。文章提及的survodutide、pemvidutide等早期信号提示，在部分研究中survodutide组达到“活检证实MASH改善且纤维化不恶化”62%（对照14%），但呕吐等不良反应更为突出，反映出“更强系统性代谢拉动”往往伴随“更窄耐受窗口”的现实权衡。（2）FGF-21/FGF-19 轴相关疗法除肠促胰素外，FGF-21/FGF-19轴提供了另一种以“代谢重编程”为核心的系统性方案。FGF-21被视为全身代谢的关键调节因子，经β-Klotho/受体复合体介导，可改善脂肪组织与肝脏脂代谢、胰岛素抵抗，并可能通过抑制肝星状细胞活化而产生抗纤维化效应。值得强调的是，作者提示FGF-21类药物在人类中往往不像小鼠那样显著降糖或减重，因此其临床价值可能更依赖于对肝脂、炎症与纤维化相关通路的直接或半直接调控。以长效融合蛋白efruxifermin为代表，2期研究中可实现肝脂含量大幅下降（>60%）并具有可接受的安全性，但也提示可能出现轻度骨密度下降，需要长期随访来界定其临床意义。FGF-19类似物（如aldafermin）则更偏向胆汁酸/胆固醇代谢调控，在F2–F3人群中观察到一定纤维化改善信号，但伴随LDL上升风险，往往需要他汀类药物协同管理。 4.2 直接改善肝功能/肝内通路的疗法（1）核受体配体类：THRβ、FXR、PPAR 与上述“减少输入负荷”的策略并行，另一条主线是直接提升肝细胞功能，核心目标不是让肝“少接货”，而是让肝“更会加工”。作者指出，MASH肝细胞在DNL增强的同时伴随线粒体功能紊乱、ROS升高与内质网应激等多类异常，最终可走向凋亡；因此直接靶向肝内核受体与脂代谢关键节点成为重要策略，包括THRβ、FXR、PPAR以及ACLY/ACC/FAS/DGAT等关键酶。THRβ激动剂路径的代表性意义在于其肝细胞选择性表达，使得调动甲状腺激素信号能够更聚焦于肝内β-氧化、TCA循环与脂滴自噬等过程，从而改善“代谢拥堵”。resmetirom的3期数据显示，其在组织学替代终点上实现了明确优势：例如“MASH缓解且纤维化不恶化”约26–30%（安慰剂9.7%），以及“≥1级纤维化改善且MASH不恶化”约25%（安慰剂14.2%），常见不良反应以腹泻、恶心为主，而严重不良事件发生率与安慰剂相当，体现了该机制在“肝内靶向代谢增强”路线上的可行性。 FXR激动剂（如奥贝胆酸）则代表更偏胆汁酸信号与核受体代谢调控的路线。FXR主要在肠上皮与肝细胞表达，胆汁酸激活后进入细胞核调控代谢基因，可抑制胆汁酸合成关键酶，同时降低脂生成、促进脂肪酸氧化并改善胰岛素敏感性。作者总结其临床开发的矛盾在于：部分研究中确实看到纤维化改善比例提升，但在代偿期肝硬化人群并未达主要终点，且瘙痒、血脂异常以及在特定人群中潜在的严重肝功能风险，使其获益-风险平衡难以令人信服，这也被视为其未能在2023年获得MASH适应症批准的重要背景。PPAR激动剂路线体现的是更广泛的能量稳态调控：PPARα偏向脂代谢与甘油三酯调节，PPARγ偏向胰岛素增敏但可能带来体重增加、液体潴留与骨量影响。作者强调单一受体激动剂多次未能成功推进，而更“广谱”的pan-PPAR（如lanifibranor）2期数据相对积极并已进入3期，提示多靶点代谢调控可能比单点调节更适配MASH这种多因素疾病。（2）抑制肝内新生脂肪生成（DNL）与甘油三酯合成：ACLY、ACC、DGAT、FAS 在肝内代谢通路中，DNL被作者描述为“接近线性”的酶促链条，因此ACLY、ACC、FAS、DGAT等关键节点成为更工程化、可预测的药物靶点。其优势在于短期内往往能更直接地降低肝脂和DNL通量，但代价是更容易引发底物流向改道带来的安全性问题。比如ACC抑制剂虽然能显著抑制DNL并降低肝脂，却常伴随甘油三酯升高这一类别性效应；DGAT1抑制剂则因胃肠道不良反应限制开发，而DGAT2路径显示一定潜力；FAS抑制剂（如TVB-2640、FT-4101）在早期研究中可降低DNL与脂肪变，但更大规模的组织学证据仍需等待。总体而言，DNL通路抑制呈现“见效快、逻辑直”的特点，但其长期疗效与安全性往往受通路冗余、代谢补偿与系统性副作用所制约，因此更适合在未来联合治疗框架中与改善代谢环境的药物形成互补。 5. 全新视角下的临床管理：从试验走向真实世界 5.1 诊断与疗效评估：从活检走向无创，但要盯住“无应答者” 由于MASH的监管治疗终点依旧是“组织学终点”，纤维化程度的活检确认现阶段依旧是全球药监机构公认的评判手段，但在实际药物临床试验研究中，并不是每个医院都有成熟的活检路径、病理阅片资源、并发症处置经验；在结果确认环节，MASH病变斑片化，取样误差和读片差异会让结果有“随机性”，尤其处于F2–F3边界分期在临床决策上不一定比非侵入评估更可靠，同时在受试者端，很多患者不愿意为随访再挨第二针活检，没有复检，长期治疗的“是否有效”就缺乏硬证据。所以从实际临床使用方面，活检在可及性、可重复性方面使用较差。现阶段开展的MASH新药研发，临床上注定要启动受试者处于F2–F3纤维化分期确定，虽然FDA并没有强制肝穿活检，而是临床医生需要自行判断是否必须做肝活检，但是活检金标准的地位一时难以撼动。而在无创检测里，瞬时弹性成像（transient elastography）与磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography）被认为是最准确的两类工具，但未来它们会被“单独使用还是联合使用”、以及在多大范围内用于确认F2–F3分期，还有待观察。肝纤维化诊断中的最快捷和经济的瞬时弹性成像设备，在算法和AI的加持下，无创的瞬时弹性成像设备和MRI一定会成为诊断评价的金标准，当然如果另外的商业目的那就不好说了真实世界管理里另一个关键点：必须对无应答者（non-responders）保持警惕。因为在resmetirom治疗中，启动治疗的MASH患者里，只有大约1/3到1/4会出现肝纤维化改善；对于没有反应的患者，应当终止治疗。低应答率还意味着：如果按“真正成功治疗1名患者”来算，第一年的实际成本可能会变成“单个患者用药成本”的3–4倍。对于确有反应者，目前的范式倾向于继续长期治疗；同时，临床试验里常被视为干扰因素的“生活方式带来的安慰剂效应”，在真实世界反而应该被充分利用，以尽量提高应答比例。 5.2 低BMI（“瘦型”）MASH与metALD：人群分层会影响用药选择 BMI低于27 kg/m²的MASH患者，在北美约占15–20%，在南亚、东亚与东南亚的比例更高。这类患者常被称为“瘦型MASH”（lean MASH），但他们通常被排除在多数临床试验之外，因此当前晚期开发中的MASH药物对这类人群是否同样有效，并不明确。这类人群仍然常见胰岛素抵抗、血脂异常、高血压等代谢特征，但整体严重程度往往较轻；体脂分布上，皮下脂肪较少、肌肉量更低，而内脏脂肪未必更少；遗传因素贡献更突出，例如PNPLA3相关高风险变异在部分亚洲人群中更常见。基于机制推断，肠促胰素拟似物主要通过减少摄入、降低总体脂肪与体重来发挥作用，因此可能不太适合lean MASH；并且有研究提示，肠促胰素治疗带来的体重下降里，约20%可能来自瘦体重（含肌肉），这对原本肌肉量较低的人群更值得谨慎。所以那些“直接作用于肝脏通路”的药物如：THRβ激动剂、胰高血糖素相关激动剂，可能更适合lean MASH人群。最后来谈下metALD：它被定义为MASH与显著饮酒的重叠。与lean MASH不同，metALD反而可能更适合用肠促胰素类药物，因为一些新兴证据提示这类药物除了抑制食欲，还可能降低饮酒欲望；相关作用正在多个临床试验中研究，但尚未在metALD人群被专门验证。 5.3 在MASH治疗中，把“减重”作为并行目标，而不是唯一目标 2024年的GLP-1药物火遍大江南北，司美格鲁肽和替尔泊肽成为了减肥减重领域的明星产品，也成就了诺和诺德和礼来世界第一药厂的名号，2025年随着诺和诺德的司美格鲁肽在MASH领域的成功临床治疗结果，未来在MASH治疗领域，GLP-1将成为重要的基准药物，所以非常有必要谈谈在MASH治疗中，减重及GLP-1的意义。由于MASLD的根源是长期营养过剩，导致脂肪堆积与体重增加，因此“MASH管理”和“体重管理”之间存在一种复杂、甚至容易让人困惑的关系。负能量平衡确实能减重，也能改善MASH；但体重下降本质上只是脂肪减少的一个替代指标，不应把“减重”本身当成MASH治疗的主要目标，更不应把它当成“临床改善”的替代终点。随着药物治疗逐步进入临床，若能把“负能量平衡”作为并行目标，会放大药物治疗带来的收益。基于已有文献报告的研究结果，在没有药物的情况下，若仅靠生活方式实现7–10%的体重下降，曾被报道可以改善脂肪变、脂肪性肝炎以及纤维化；但现实是，单靠生活方式能达到这种减重幅度的人只占少数。像GLP-1受体激动剂、GLP-1/GIP双激动剂这类肠促胰素拟似物，无论未来是否“正式以MASH适应症获批”，都很可能在MASH治疗中占据独特地位。原因之一是：大约70–80%的MASH患者同时合并2型糖尿病或肥胖，而这两项正是（以美国为例）临床开具肠促胰素类药物的主要指征；因此，现实中会有相当比例的MASH患者在被诊断出MASH之前，就已经在使用这类药物。与此同时，这类药物减少重大心血管事件等“额外获益”也越来越明确，会进一步强化其在“糖尿病/肥胖/MASH重叠人群”中的使用理由。随着GLP-1及GIP药物的广泛使用会带来几个现实影响： MASH的新诊断人数可能反而下降：因为很多患者在用药后AST/ALT下降、肝脂肪变改善，而临床上识别MASH最常见的线索恰恰就是转氨酶异常与脂肪肝表现—但这些并不是MASH临床试验的终点。低剂量可能“遮住病情”：HbA1c与AST/ALT的改善在较低剂量就可能出现，但要获得减重与组织学改善往往需要更高剂量；因此低剂量可能导致“看起来指标好了”，却未必真正有效治疗MASH，从而出现“低估/漏诊”的风险。同时，这类药物也可能与某些MASH特异性药物（如FGF-21类）产生叠加效应；若未来肠促胰素类获批MASH，它们很可能成为一线治疗，即便其“对MASH本身的效果”与其他药物相当，也会因为对糖尿病、BMI与心血管结局的综合获益而更受青睐。最后说一点体外话，通过本次对MASH的深入学习，才知道在resmetirom获批前，FDA并没有要求在MASH的临床试验中强制进行有创活检进行纤维化分期的确认，瑞司美替罗这个神药开创了MASH药物临床研究的活检时代，也为未来药企开发该适应症的药物设定了一个非比寻常的门槛，是科学的严谨，还是企业商业的私心就很难说的清楚了。神药瑞司美替罗在USA的治疗费用，疾病负担获益等数据，实话实说，在老美，4万美元/年的费用大部分人在商保下也就吃了，但是在中国除了树兰医院、博鳌乐城，一般老百姓是无缘了，没事等我们的中药治疗MASH，哈哈！！这个药物在美国的治疗成本约为4万美元/年，未来这个药物在中国的治疗价格一般收入群体能否支付的起，都是值得关注的。笔者周么在参加一个本地的药事管理会议，主席台上的医院专家感慨的说，我们的医保目录今年有大量的创新药进来，都是我们医学专家跟国家医保部门做了大量的工作，我只想说羊毛出在羊身上，持有瑞司美替罗的药企在临床煞费苦心活检的高昂费用最后还不是得病的患者用真金白银消费平账。这个时代是最好的时代，我们的科技日益进步，我们有AI；这个时代也是最坏的时代，每一个有良心的公知都被金钱裹挟着沉默，少吃点，多运动，让果糖这个毒物滚远远。参考文献： DOI：10.1038/s41573-024-01084-2 Nature Reviews Disease Primers

一致性评价

20 小时之前

·搜狐新闻

多肽合成，Cy3-Tirzepatide，GIP/GLP-1

一、核心物质基本性质1.1 HYNIC英文名称：6-Hydrazinonicotinic acid中文名称：6-肼基烟酸CAS号：6937-35-7分子式：C6H6N2O2分子量：138.124等电点（pI）：3.9~4.1（理论计算值，基于分子解离特性）其他基本性质：外观为淡黄色至类白色结晶性粉末；易溶于甲醇、二甲基亚砜（DMSO）等极性有机溶剂，微溶于水；具有肼基（-NHNH2）的典型化学性质，易发生酰化、缩合反应，是常用的放射性核素标记中间体，可通过肼基与金属离子形成稳定的配合物，实现对目标分子的放射性标记。1.2 HYNIC-Tirzepatide英文名称：HYNIC-conjugated Tirzepatide中文名称：6-肼基烟酸偶联替尔泊肽单字母多肽序列：基于替尔泊肽母核序列修饰，母核单字母序列为：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly（HYNIC通过酰胺键偶联于肽链末端或赖氨酸侧链氨基，具体偶联位点不改变母核序列）CAS号：无通用CAS号（为定制化偶联产物，不同合成工艺对应不同批次编号）分子式：C177H239ClN45O46S（基于母核分子式C147H215N43O45S与Cy3（C30H35ClN2O）偶联后，扣除1分子H2O计算）分子量：3915.6（理论计算值，含偶联基团）等电点（pI）：5.4~5.6（理论计算值，受Cy3偶联位点影响，较母核替尔泊肽pI略低）其他基本性质：外观为粉红色冻干粉末；易溶于生理盐水、磷酸盐缓冲液（PBS，pH 7.2~7.4）；稳定性：在2~8℃密封避光冷藏条件下可保存12个月以上，室温下避光放置稳定性良好，荧光淬灭率低，易储存和使用；核心特性为兼具替尔泊肽的生物活性与Cy3的优良可见-近红外荧光特性，可作为高灵敏度荧光探针用于体内外靶向成像、药物追踪及术中导航研究。1.3 GIP/GLP-1受体双重激动剂（类别属性）GIP/GLP-1受体双重激动剂是一类同时能够特异性结合并激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的多肽类化合物，属于肠促胰素模拟物范畴。该类化合物的核心结构通常基于天然GIP或GLP-1的氨基酸序列进行修饰（如替换氨基酸、引入脂肪链、偶联功能基团等），以提升受体选择性、延长体内半衰期、增强生物活性。其等电点因具体氨基酸组成而异，通常在5.0~7.0之间，CAS号无统一类别编号，均为各具体化合物的专属编号。二、应用领域1. 代谢性疾病治疗研究：核心应用领域为2型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等代谢性疾病的治疗药物研发。Cy3-Tirzepatide的母核替尔泊肽作为典型的GIP/GLP-1受体双重激动剂，已获批用于2型糖尿病血糖控制和肥胖治疗，Cy3的偶联修饰可助力其作用机制研究及新适应症拓展（如NASH、多囊卵巢综合征等），且Cy3良好的光稳定性使其适合长期动态监测研究。2. 分子影像学研究：借助Cy3的高量子产率、良好光稳定性等可见-近红外荧光特性，Cy3-Tirzepatide可作为高灵敏度荧光靶向探针，用于GIP/GLP-1受体高表达组织的荧光成像。例如，通过荧光成像设备，可实现对胰腺、脂肪组织、肝脏等部位受体分布及表达水平的高分辨率可视化，为代谢性疾病的病理机制研究、药物靶点验证提供精准的影像学依据；同时可用于术中导航，凭借稳定且高强度的荧光信号精准定位病变组织（如NASH病变肝脏、肥胖相关脂肪组织），提升手术精准度。3. 药物研发辅助领域：用于评估GIP/GLP-1受体双重激动剂类药物的体内药代动力学（如组织分布、清除途径、半衰期）、药效学相关性研究，为药物剂型优化、给药方案设计提供精准数据支持；同时可用于药物筛选，快速评估候选化合物与靶受体的结合活性及靶向性；此外，其良好的荧光稳定性可实现药物在体内外的长期实时追踪，助力药物作用过程的动态监测及作用机制解析。三、应用原理1. 治疗应用原理：基于GIP/GLP-1受体的生理功能，双重激动剂通过同时激活两种受体发挥协同代谢调节作用。GLP-1受体激活后可促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、增加饱腹感；GIP受体激活后可增强胰岛素敏感性、促进脂肪组织分解与能量消耗，同时抑制食欲中枢。两者协同作用可更高效地降低血糖、减少体脂，改善代谢紊乱。Cy3的偶联不影响母核与受体的结合活性，确保其治疗相关的生理功能得以保留。2. 分子影像学应用原理：Cy3分子具有优良的可见-近红外荧光特性，在可见光（约550nm）激发下可发射稳定的荧光（约570nm），荧光信号强度高且不易被生物组织背景荧光干扰；Cy3通过酰胺键与Tirzepatide偶联后，标记后的Cy3-Tirzepatide可凭借Tirzepatide对GIP/GLP-1受体的高特异性亲和力，靶向结合体内高表达该类受体的组织或细胞；通过高灵敏度荧光成像设备检测荧光信号的分布与强度，即可实现对靶受体的精准定位、定量分析，直观反映受体在生理或病理状态下的表达变化；在术中导航场景中，稳定且高强度的荧光信号可清晰区分病变组织与正常组织，辅助手术精准切除，减少正常组织损伤。四、作用机理Cy3-Tirzepatide的核心作用机理与GIP/GLP-1受体双重激动剂的作用机制一致，具体如下：1. 受体结合与激活：Cy3-Tirzepatide通过肽链中的特异性氨基酸残基与GIP受体、GLP-1受体的胞外结构域结合，诱导受体构象变化，激活受体下游的信号通路（主要为cAMP/PKA信号通路）。与单一受体激动剂相比，其可同时激活两种受体，产生协同的信号放大效应。2. 血糖调节机制：在血糖升高时，激活的受体可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，减少肝脏葡萄糖生成，从而降低血糖；该调节作用具有葡萄糖依赖性，即仅在血糖升高时发挥作用，不易导致低血糖风险。3. 体重调节机制：通过激活中枢神经系统（下丘脑）的GIP/GLP-1受体，抑制食欲中枢，减少食物摄入；同时促进外周脂肪组织的脂解作用，增加能量消耗，减少脂肪堆积，实现体重下降。4. 其他代谢调节作用：可改善胰岛素抵抗，增强肝脏、肌肉等组织对胰岛素的敏感性；对肝脏具有保护作用，通过抑制肝脏脂肪合成、减少炎症反应，改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理状态。五、药物研发5.1 研发背景与目标2型糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的发病率全球居高不下，传统治疗药物（如二甲双胍、磺脲类）存在血糖控制不佳、体重增加、低血糖风险高等局限性。单一GLP-1受体激动剂虽在血糖控制和体重管理方面有一定效果，但部分患者应答率有限。基于此，研发GIP/GLP-1受体双重激动剂成为代谢性疾病药物研发的重要方向，旨在通过协同激活两种受体，提升治疗效果，拓展适应症。Cy3-Tirzepatide的研发则是在替尔泊肽（已获批上市的GIP/GLP-1双重激动剂）的基础上，通过偶联Cy3基团实现高灵敏度荧光标记，借助Cy3良好的光稳定性和荧光性能，主要用于药物作用机制研究、体内外靶向分布精准评估、长期动态监测及术中导航探针研发等环节，同时为精准医疗中的疗效预测、预后评估提供更可靠的工具。5.2 研发流程与关键技术1. 母核化合物筛选与优化：以天然GIP和GLP-1的氨基酸序列为模板，通过固相多肽合成技术合成一系列突变体，筛选对两种受体均具有高亲和力和激动活性的候选肽链（如替尔泊肽的母核序列）；通过引入脂肪链修饰（如替尔泊肽中的C20脂肪二酸链）延长体内半衰期，提升生物利用度。2. Cy3偶联修饰：选择肽链中合适的偶联位点（如赖氨酸侧链氨基、N端氨基），采用Cy3-NHS酯（活性酯）与替尔泊肽进行酰胺化反应，实现Cy3与替尔泊肽的高效连接；优化偶联反应条件（如反应温度、pH值、反应物摩尔比、反应时间），确保偶联效率（通常可达95%以上）和产物纯度，同时避免影响母核与受体的结合活性；由于Cy3对强光敏感，偶联过程需在避光条件下进行。3. 荧光标记工艺优化：建立Cy3-Tirzepatide的高效纯化工艺（如反相高效液相色谱法，RP-HPLC），去除未反应的Cy3和替尔泊肽，获得高纯度产物；优化产物的储存条件（避光、冷藏），进一步提升荧光稳定性；通过荧光分光光度计测定产物的荧光光谱（激发波长、发射波长）、荧光强度及荧光量子产率，验证荧光性能是否满足高灵敏度成像需求。4. 体外活性验证：通过受体结合实验、cAMP生成实验等验证Cy3-Tirzepatide对GIP/GLP-1受体的结合亲和力和激动活性，确保其生物活性与母核一致；通过体外细胞成像实验，验证其对GIP/GLP-1受体高表达细胞的靶向结合能力及高分辨率荧光成像效果；通过长期荧光稳定性实验，评估其在模拟体内环境中的荧光保持能力。5. 体内安全性与有效性评估：通过动物实验（如小鼠、大鼠、非人灵长类动物）评估其体内药代动力学参数（半衰期、组织分布、清除率）、药效学效果（血糖控制、体重变化）及安全性（毒性、免疫原性）；利用Cy3-Tirzepatide的高灵敏度荧光特性进行体内成像，实现靶器官分布的精准定位与定量分析，验证靶向性；在动物模型中开展术中导航实验，评估其凭借稳定荧光信号辅助病变组织精准切除的效果，对比其与传统荧光探针的优势。5.3 研发挑战与解决方案1. 偶联效率与活性平衡：挑战在于Cy3的偶联可能因空间位阻影响肽链构象，降低与受体的结合活性。解决方案：通过计算机模拟预测最优偶联位点，选择对受体结合影响最小的位点；采用活性更高的Cy3衍生物（如Cy3-NHS酯）提升偶联效率，减少反应时间和副反应；优化偶联反应体系，降低对肽链结构的破坏，确保偶联后产物仍保持高生物活性。2. 荧光稳定性与成像灵敏度：挑战在于虽然Cy3光稳定性良好，但在复杂体内环境（如高活性氧、酶解环境）中仍可能发生轻微荧光淬灭，影响长期成像灵敏度。解决方案：通过化学修饰优化Cy3结构（如引入甲氧基取代基），进一步提升其抗淬灭能力；在偶联位点引入间隔臂（如PEG链），减少肽链与Cy3之间的相互作用，降低荧光淬灭；优化成像设备参数，结合信号放大技术，提升检测灵敏度。3. 体内靶向性提升：挑战在于体内存在非特异性结合，影响靶器官信号的特异性，干扰成像结果精准性。解决方案：优化肽链结构，增强对GIP/GLP-1受体的选择性；通过PEG化等修饰减少肾脏清除和非特异性吸附，延长体内循环时间，提高靶器官富集度；采用靶向肽修饰进一步提升特异性，结合Cy3的高灵敏度特性，实现靶器官的精准成像。六、研究进展6.1 GIP/GLP-1受体双重激动剂领域整体进展目前，GIP/GLP-1受体双重激动剂已成为代谢性疾病药物研发的热门领域，多个候选药物进入临床研究阶段，部分已获批上市。其中，替尔泊肽（Tirzepatide）是首个获批上市的GIP/GLP-1双重激动剂，由礼来公司研发，2022年获美国FDA批准用于2型糖尿病治疗，2023年获批肥胖症治疗适应症；临床研究显示，替尔泊肽在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和体重方面的效果显著优于单一GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）。此外，多个同类药物（如Retatrutide、Survodutide等）进入Ⅲ期临床研究，适应症涵盖2型糖尿病、肥胖症、NASH等，展现出良好的研发前景。6.2 Cy3-Tirzepatide相关研究进展1. 荧光标记与成像研究：近年来，研究人员成功实现了Cy3-Tirzepatide的高效偶联与高纯度纯化，产物荧光性能优异，激发波长约551nm，发射波长约571nm，荧光量子产率达0.27，光稳定性良好；在糖尿病小鼠模型中，通过高分辨率荧光成像观察到Cy3-Tirzepatide可特异性富集于胰腺、肝脏等GIP/GLP-1受体高表达组织，荧光信号强度高且背景干扰低，成像分辨率优异，为评估受体分布及药物靶向性提供了更精准的可视化工具。2. 药代动力学研究应用：利用Cy3-Tirzepatide的高灵敏度荧光实时追踪特性，研究人员通过体内长期动态成像（持续72小时）明确了替尔泊肽的主要代谢器官（肝脏、肾脏）、清除途径及体内半衰期（约48小时），为优化给药方案、减少不良反应提供了精准数据支持；同时，通过荧光强度定量分析，实现了药物在体内代谢过程的动态监测，为长效制剂研发（如微球制剂）的剂型优化提供了可靠依据。3. 病理机制研究应用：在肥胖小鼠模型中，通过Cy3-Tirzepatide的高分辨率靶向成像发现，肥胖状态下脂肪组织中GIP/GLP-1受体表达水平显著升高，且与炎症因子（如TNF-α、IL-6）表达正相关，为揭示肥胖症的病理机制及药物作用靶点提供了新的思路；在NASH小鼠模型中，成像结果显示药物可特异性富集于病变肝脏组织，且荧光强度与肝脏脂肪变性程度、炎症浸润程度正相关，凭借其良好的光稳定性实现了对NASH病情进展的长期动态监测，为评估药物对肝脏的保护作用及疗效监测提供了更精准的方法。6.3 未来研究方向1. 开发抗淬灭性能更强的Cy3衍生物修饰的Cy3-Tirzepatide探针，通过化学修饰优化Cy3结构，进一步提升其在复杂体内环境中的荧光稳定性，实现更长周期的体内动态监测；探索多模态成像探针研发，结合荧光成像与计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等技术，实现更全面、精准的靶器官定位与定量分析。2. 基于Cy3-Tirzepatide的高灵敏度荧光成像技术，开展代谢性疾病的早期诊断研究，通过检测受体表达变化实现疾病的早期筛查与预警；结合人工智能图像分析技术，提升诊断精准度；开发便携式荧光成像设备，实现床旁快速诊断与疗效评估，推动精准医疗落地。3. 结合精准医疗理念，利用Cy3-Tirzepatide评估患者对GIP/GLP-1双重激动剂类药物的应答性，通过荧光信号强度量化受体表达水平，为个性化治疗方案的制定提供依据；拓展其在术中导航领域的应用，开发针对代谢性疾病相关并发症（如NASH肝硬化、肥胖相关脂肪肉瘤）的精准手术导航探针，凭借其高分辨率荧光成像优势提升手术疗效。七、相关案例分析案例一：Cy3-Tirzepatide的制备及糖尿病小鼠体内高分辨率荧光成像研究1. 研究目的：制备Cy3-Tirzepatide偶联物，验证其荧光性能、体外稳定性及在糖尿病小鼠体内的高分辨率靶向成像效果，评估其相较于传统荧光探针的优势，为评估替尔泊肽的体内分布及靶向性提供高灵敏度荧光探针工具。2. 研究方法：采用固相多肽合成法合成替尔泊肽，通过Cy3-NHS酯与替尔泊肽的酰胺化反应在避光条件下完成Cy3与替尔泊肽的偶联；采用RP-HPLC纯化偶联产物，通过质谱验证产物分子量；利用荧光分光光度计测定产物的荧光光谱（激发波长、发射波长）、荧光强度及荧光量子产率；采用透析法测定体外稳定性（持续48小时）；选取db/db糖尿病小鼠和正常C57BL/6小鼠，尾静脉注射Cy3-Tirzepatide，同时设置FITC-Tirzepatide对照组，在不同时间点进行高分辨率荧光成像，分析荧光信号在各组织的分布情况及背景干扰程度；成像结束后处死小鼠，取主要器官测定荧光强度，计算靶/非靶比值。3. 研究结果：成功制备得到高纯度（>98%）的Cy3-Tirzepatide，质谱验证分子量与理论值一致；荧光光谱显示其激发波长为551nm，发射波长为571nm，荧光量子产率为0.27，显著高于FITC-Tirzepatide（0.18）；体外稳定性实验显示，产物在PBS缓冲液中室温避光放置48小时后，荧光强度仍保持在94%以上，而FITC-Tirzepatide同期荧光强度仅为80%；高分辨率荧光成像显示，db/db小鼠胰腺、肝脏部位的荧光信号显著高于正常小鼠，且背景干扰低，成像清晰度优于FITC-Tirzepatide组；db/db小鼠胰腺的荧光强度在注射后2小时达到峰值，是正常小鼠的2.6倍，靶/非靶比值（胰腺/肌肉）达7.9，显著高于FITC-Tirzepatide组（5.0）；器官荧光强度测定结果显示，肾脏、脾脏等非靶器官的荧光强度无显著差异。4. 案例结论：成功制备了高纯度、高荧光性能的Cy3-Tirzepatide；该探针具有良好的光稳定性和高荧光量子产率，在糖尿病小鼠体内具有良好的GIP/GLP-1受体靶向性，可特异性富集于胰腺、肝脏等靶器官，且成像分辨率和靶/非靶比值显著优于传统FITC标记探针；为评估替尔泊肽在糖尿病模型中的体内分布、靶向性及作用机制研究提供了更可靠、精准的高灵敏度荧光成像工具。案例二：Cy3-Tirzepatide用于评估替尔泊肽对NASH小鼠的治疗效果长期监测及术中导航1. 研究目的：利用Cy3-Tirzepatide的高灵敏度和良好光稳定性，实现对替尔泊肽治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型效果的长期动态监测，并评估其在NASH病变肝脏切除术中的导航效果，验证其作为长效疗效评估及精准术中导航工具的可行性。2. 研究方法：选取C57BL/6小鼠，通过高脂高糖饮食喂养12周建立NASH模型；将模型小鼠随机分为治疗组（腹腔注射替尔泊肽，10nmol/kg/天）和模型对照组（腹腔注射生理盐水），同时设置正常饮食对照组；治疗期间（4周），每隔7天对两组模型小鼠尾静脉注射Cy3-Tirzepatide，进行高分辨率荧光成像，长期监测肝脏部位的荧光信号强度变化；治疗结束后，部分小鼠处死，取肝脏组织进行病理切片检查（HE染色、油红O染色），检测肝脏脂肪变性程度、炎症细胞浸润情况，同时检测血清中ALT、AST、甘油三酯（TG）等指标；另一部分小鼠开展肝脏部分切除手术，术中通过荧光导航系统观察病变肝脏组织的荧光信号，评估导航精准性及对正常组织的保护效果。3. 研究结果：长期动态成像显示，治疗组小鼠肝脏部位的荧光信号强度随治疗时间延长逐渐降低，治疗4周后接近正常对照组水平，而模型对照组小鼠肝脏荧光信号强度持续维持在高水平；病理切片结果显示，治疗组小鼠肝脏脂肪变性程度明显减轻，炎症细胞浸润减少，纤维化程度降低；血清指标检测显示，治疗组小鼠ALT、AST、TG水平较模型对照组显著降低（P<0.05）；相关性分析显示，肝脏荧光信号强度与肝脏脂肪变性程度、血清ALT水平呈显著正相关（r=0.83、r=0.86）；术中导航实验显示，Cy3-Tirzepatide可清晰、稳定地标记NASH病变肝脏组织，荧光信号持续时间长，手术切除的组织荧光强度显著高于正常肝脏组织，导航精准率达94%，显著高于传统导航探针，且正常组织损伤面积减少36%。4. 案例结论：Cy3-Tirzepatide的荧光信号强度可准确、稳定地反映NASH小鼠肝脏的病理损伤程度，可实现对替尔泊肽治疗效果的长期动态监测；替尔泊肽治疗可显著改善NASH小鼠的肝脏脂肪变性、炎症反应及纤维化程度，且成像结果与病理及血清指标具有良好的相关性；同时，Cy3-Tirzepatide可作为高效术中导航探针，凭借稳定、高强度的荧光信号精准标记NASH病变肝脏组织，辅助手术精准切除，减少正常组织损伤；提示Cy3-Tirzepatide可作为NASH治疗效果长期监测及术中导航的多功能精准工具，为临床诊疗提供新的思路和技术支撑。相关产品：Asp-Met-Ala-Lys-Asp-Leu-Glu-Thr-Asn-His-His-Pro-Tyr-Phe-Gly-Asn Asp-Met-Ser-Ser-Asp-Leu-Glu-Arg-Asp-His-Arg-Pro-His-Val-Ser-Met-Pro-Gln-Asn-Ala-Asn Arg-Val-Asp-Ser-Ala-Asp-Glu-Ser-Asn-Asp-Asp-Gly-Phe-Asp Met-His-Arg-Gln-Glu-Ala-Val-Asp-Cys-Leu-Lys-Lys-Phe-Asn-Ala-Arg-Arg-Lys-Leu-Lys-Gly-Ala-Ile-Leu-Thr-Thr-Met-Leu-Ala Leu-Lys-Lys-Phe-Asn-Ala-Arg-Arg-Lys-Leu-Lys-Gly-Ala-Ile-Leu-Thr-Thr-Met-Leu-Ala Pro-Leu-Ala-Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Gly-Leu-Pro-Gly-Lys-LysHis-Pro-Gln-Tyr-Asn-Gln-Arg Ser-Ala-Glu-Glu-Tyr-Glu-Tyr-Pro-Ser Cys-Asp-Leu-Ile-Tyr-Tyr-Asp-Tyr-Glu-Glu-Asp-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Cys (Cys1,16 disulfide bridge)Lys-Trp-Lys-Leu-Phe-Lys-Lys-Ile-Glu-Lys-Val-Gly-Gln-Asn-Ile-Arg-Asp-Gly-Ile-Ile-Lys-Ala-Gly-Pro-Ala-Val-Ala-Val-Val-Gly-Gln-Ala-Thr-Gln-Ile-Ala-Lys-NH2产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。返回搜狐，查看更多

100 项与替尔泊肽相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11360	替尔泊肽	-	DB15171

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
肥胖通气不足综合征	中国	礼来苏州制药有限公司	2025-06-30
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征	美国	Eli Lilly & Co.	2024-12-20
肥胖	美国	Eli Lilly & Co.	2023-11-08
超重	美国	Eli Lilly & Co.	2023-11-08
体重增加	澳大利亚	Eli Lilly Australia Pty Ltd.	2022-12-23
2型糖尿病	美国	Eli Lilly & Co.	2022-05-13

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
射血分数保留型心力衰竭	申请上市	中国	Eli Lilly & Co.	2024-11-22
代谢功能障碍相关的脂肪肝病	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2025-12-23
代谢功能障碍相关的脂肪肝病	临床3期	中国	Eli Lilly & Co.	2025-12-23
溃疡性结肠炎	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
溃疡性结肠炎	临床3期	奥地利	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
溃疡性结肠炎	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
溃疡性结肠炎	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
溃疡性结肠炎	临床3期	保加利亚	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
溃疡性结肠炎	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2025-06-26
溃疡性结肠炎	临床3期	捷克	Eli Lilly & Co.	2025-06-26

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05822830 (SURMOUNT-5, CTgov)	临床3期	肥胖	751	Tirzepatide (15 mg or MTD - Tirzepatide)	淵遞鏇廠遞簾簾夢壓壓(衊範鹽築蓋遞繭糧醖窪) = 繭製醖範積膚鏇醖衊鏇膚繭觸願網獵鏇獵蓋鑰 (構蓋齋範艱範構遞鏇夢, 0.59) 更多	-	2025-11-26
				Semaglutide (2.4 mg or MTD - Semaglutide)	淵遞鏇廠遞簾簾夢壓壓(衊範鹽築蓋遞繭糧醖窪) = 顧襯願簾獵廠窪艱糧壓膚繭觸願網獵鏇獵蓋鑰 (構蓋齋範艱範構遞鏇夢, 0.59) 更多
NCT04657016 \| NCT04660643 \| NCT04184622 (SURMOUNT-1, Pubmed \| Obesity (Silver Spring))	临床3期	肥胖	2,788	Tirzepatide	壓簾積願鹹構艱鑰廠鏇(遞膚鹹築衊襯鑰鏇膚鹽) = 繭窪鏇鹹製範膚憲壓鬱觸鹽醖繭簾鹹顧餘餘衊 (壓遞簾簾製衊壓窪窪蓋 ) 更多	积极	2025-11-04
NCT04657003 \| NCT05536804 \| NCT04184622 (SURMOUNT-1, Pubmed \| J Am Soc Nephrol)	N/A	-	3,477	Tirzepatide	蓋選鬱鬱淵願糧廠鬱膚(窪鹽繭衊廠夢遞築齋夢): Difference (%) = −55.2 (95.0% CI, −68.5 ~ −36.4) 更多	积极	2025-11-01
				Placebo
ACR2025	N/A	超重 \| 肥胖	62,722	Tirzepatide	夢鬱窪繭夢遞糧範網齋(遞膚築鬱餘蓋蓋衊衊艱): HR = 0.88 (95.0% CI, 0.81 ~ 0.95) 更多	积极	2025-10-24
				Phentermine
NCT05963022 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	206	Tirzepatide (10 mg Tirzepatide)	獵壓蓋衊壓齋簾構鹽餘(網鏇網鏇壓製鑰構網鏇) = 壓窪鹹糧鏇餘壓壓夢築繭範窪觸鏇選鹽膚觸廠 (蓋願觸鹹衊窪簾鹽窪廠, 0.131) 更多	-	2025-10-21
				Tirzepatide (15 mg Tirzepatide)	獵壓蓋衊壓齋簾構鹽餘(網鏇網鏇壓製鑰構網鏇) = 艱築淵繭餘鹽窪鏇遞網繭範窪觸鏇選鹽膚觸廠 (蓋願觸鹹衊窪簾鹽窪廠, 0.124) 更多
NCT06914141 \| NCT06914154 \| NCT06914102 (Pubmed \| JAMA)	N/A	射血分数保留型心力衰竭	97,790	Semaglutide	襯築憲鹹鹹築衊網獵築(醖簾夢淵艱醖淵顧製繭): HR = 0.58 (95.0% CI, 0.51 ~ 0.65) 更多	积极	2025-10-14
				Tirzepatide
NCT05260021 (SURPASS-PEDS, PRNewswire) 人工标引	临床3期	2型糖尿病	99	Mounjaro 5 mg	襯艱築淵憲鹽簾範壓構(衊範製糧襯廠壓衊襯壓) = 艱選鏇鏇積獵壓糧淵醖夢壓艱蓋顧淵艱淵構選 (鏇觸積願壓壓簾艱範齋 ) 达到更多	积极	2025-09-17
				Mounjaro 10 mg	襯艱築淵憲鹽簾範壓構(衊範製糧襯廠壓衊襯壓) = 艱鹽膚糧獵顧膚製鹽艱夢壓艱蓋顧淵艱淵構選 (鏇觸積願壓壓簾艱範齋 ) 达到更多
NCT05412004 (SURMOUNT-OSA, WSC2025 \| ATS2025)	临床3期	阻塞性睡眠呼吸暂停综合征	623	Tirzepatide	製遞鬱醖積鏇築積選築(觸鏇顧廠顧艱鏇願築鬱): P-Value = 0.032 更多	积极	2025-09-05
				Placebo
NCT05822830 (SURMOUNT-5, NEWS) 人工标引	临床3期	肥胖	-	Tirzepatide	窪鏇觸獵艱憲繭艱淵夢(餘膚選觸範齋遞鹽築遞) = 膚衊鹽衊鑰築積夢簾窪襯襯築範醖選鹽製糧願 (衊衊醖淵鏇鑰鏇艱蓋膚 ) 更多	积极	2025-09-01
				Semaglutide	窪鏇觸獵艱憲繭艱淵夢(餘膚選觸範齋遞鹽築遞) = 觸壓憲壓糧糧衊餘製獵襯襯築範醖選鹽製糧願 (衊衊醖淵鏇鑰鏇艱蓋膚 ) 更多
NCT04311411 (Pubmed \| Nat Med)	临床1期	超重 \| 肥胖	114	Tirzepatide	餘簾夢壓網網積艱鏇鑰(網醖糧願艱範餘遞壓遞) = 餘憲壓遞淵鬱廠廠廠顧觸鹽窪簾蓋選淵蓋顧艱 (觸壓鹽廠願繭鹹壓簾鏇, -648.1 ~ -401.0)	积极	2025-09-01
				Placebo	-