SCR-6920

以下是2026AACR先声再明10项摘要全文精简版（仅保留中文标题与中文翻译，去除所有英文内容）：【摘要号#1717】SCR-A014|双特异性ADC中文标题：SCR-A014是一种针对B7H3和DLL3的新型双特异性ADC，用于小细胞肺癌治疗，具有强大的抗肿瘤疗效中文摘要：>背景：小细胞肺癌（SCLC）是最具侵袭性的肺神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%。Delta样配体3（DLL3）是一种抑制性Notch配体，在SCLC和其他神经内分泌肿瘤中高表达，但在正常组织中表达极低。B7H3（又称CD276）是一种I型跨膜蛋白，属于B7家族，该家族包括PD-L1、B7-1和B7-2等免疫检查点分子。DLL3和B7H3在SCLC肿瘤组织中高表达，而在正常组织中表达有限，使其成为有吸引力的治疗靶点。B7H3和DLL3在SCLC患者样本中均显示出高阳性率（>80%）。然而，DLL3和B7H3的表达水平并不高，大多数样本处于1+水平。此外，B7H3表现出相对较慢的内化速度，而DLL3则表现出快速内化。基于这些互补特性，我们提出了针对B7H3和DLL3的双抗体药物偶联策略。这一创新方法旨在增强抗肿瘤疗效。方法与结果：我们开发了一种新型的B7H3×DLL3靶向双特异性抗体药物偶联物（ADC），称为SCR-A014，它由B7H3/DLL3双特异性抗体与拓扑异构酶I抑制剂（CPT116）偶联而成。SCR-A014以高亲和力特异性结合B7H3和DLL3，与亲本单克隆抗体ADC单独使用相比，在B7H3/DLL3共表达细胞系中显示出增强的内化和结合能力。SCR-A014在各种肿瘤细胞系中诱导肿瘤细胞裂解，并在多个CDX模型中以剂量依赖性方式显示出显著的抗肿瘤疗效。在B7H3+DLL3+双阳性肿瘤细胞中，SCR-A014表现出比亲本单克隆ADC或临床ADC显著更强的抗肿瘤活性。SCR-A014还具有非常好的稳定性和良好的可开发性。结论：这些研究结果表明，SCR-A014是一种潜在的一流（First-in-Class）双特异性ADC，可能为B7H3和DLL3阳性的SCLC癌症提供新的治疗策略。---【摘要号#3185】SCR-A019|双对位ADC中文标题：SCR-A019是一种针对MSLN的一流双对位ADC，具有新型拓扑异构酶I抑制剂，在临床前模型中显示出令人鼓舞的疗效中文摘要：>背景：间皮素（MSLN）是一种GPI锚定糖蛋白，在多种癌症中表达，但在正常组织中表达有限，这使其成为基于抗体的癌症治疗的有吸引力的靶点。然而，MSLN通过蛋白酶从其膜近端C末端区域切割，以高水平从细胞表面脱落。脱落的MSLN在患者体液和肿瘤中积累，可阻断抗MSLN抗体杀伤癌细胞。为克服MSLN脱落的挑战，我们开发了一种新型双对位ADC，其优先结合膜结合型MSLN而非可溶性MSLN。方法与结果：双对位ADCSCR-A019通过亲水性可切割连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂（CPT116）在DAR6处偶联。SCR-A019以高亲和力特异性识别人类MSLN，与亲本单克隆抗体ADC和基准ADC相比，在多种肿瘤细胞系中显示出增强的内化和结合能力。体外细胞毒性实验表明，SCR-A019诱导肿瘤细胞裂解。与基准ADC相比，SCR-A019在可溶性MSLN存在下仍能产生强效细胞毒性。在体内，SCR-A019对包括肺癌和卵巢癌细胞在内的MSLN阳性肿瘤异种移植物显示出特异性、剂量依赖性的抗肿瘤疗效。此外，SCR-A019表现出比亲本单克隆ADC或基准ADC更强的抗肿瘤活性。SCR-A019还具有非常好的稳定性和良好的可开发性。结论：这些临床前数据表明，SCR-A019可能是一种潜在的一流（First-in-Class）双对位双特异性ADC，可克服基于抗体的MSLN靶向癌症治疗中的障碍。---【摘要号#4613】ZMS-4426|PROTAC降解剂中文标题：ZMS-4426是SMARCA2的口服降解剂，显示出强大的抗肿瘤活性，但对SMARCA4具有跨物种的变异选择性中文摘要：>哺乳动物SWI/SNF复合物总是包含两种互斥且结构高度相关的ATP酶之一：SMARCA2/BRM或SMARCA4/BRG1，作为其催化亚基。据报道，SMARCA4在一系列癌症中缺失，这些SMARCA4缺陷的癌细胞高度依赖其旁系同源物SMARCA2生存。因此，使用选择性SMARCA2降解剂治疗SMARCA4缺陷癌症具有巨大的治疗前景。在此，我们报道了ZMS-4426，一种高选择性的SMARCA2降解剂。在HiBiT敲入HeLa细胞中，它以>10,000倍的选择性有效降解SMARCA2，远高于SMARCA4。全局蛋白质组学数据也表明，ZMS-4426在降解预期的靶蛋白SMARCA2方面具有高度特异性。此外，ZMS-4426在多种人类癌细胞系和多种物种的PBMC中表现出对SMARCA2而非SMARCA4的高降解选择性。然而，在狗PBMC中，SMARCA2和SMARCA4之间的降解选择性因个体而异。由于对SMARCA4的高选择性，ZMS-4426有效抑制了SMARCA4缺陷细胞的增殖，但不抑制SMARCA2/4野生型细胞或SMARCA2/4双缺失细胞的增殖。此外，当SMARCA4缺失的NSCLC细胞与ZMS-4426联合多西他赛治疗时，观察到体外协同效应。ZMS-4426在小鼠、大鼠和狗中表现出良好的口服生物利用度。在NSCLCNCI-H838CDX模型中，ZMS-4426有效抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制（TGI）与肿瘤中SMARCA2的降解密切相关。此外，ZMS-4426与白蛋白结合型紫杉醇的联合治疗比单独使用任一药物更有效地抑制肿瘤生长。然而，ZMS-4426在狗中2mpk剂量7天治疗不耐受。检测到肺中SMARCA4的强烈降解，表明狗体内降解选择性差。此外，在猴子中，ZMS-44261.5mpk剂量7天治疗导致体重减轻和PBMC中SMARCA4的深度降解，表明猴子PBMC中的体外降解选择性在体内未能维持。在大鼠中也观察到类似发现。在与化合物A（来自WO2025194405的参考分子，PreludeTherapeutics）的头对头比较中，ZMS-4426和化合物A在大鼠中5mpk静脉注射4天治疗后，均在给药后24小时诱导SMARCA4的完全降解，表明两种化合物在体内都未能保持其选择性特征。总之，我们强效且选择性的SMARCA2降解剂ZMS-4426在体外和体内均能在SMARCA4缺陷细胞中诱导强烈的合成致死效应。然而，需要更多研究来阐明体外和体内降解选择性之间的差异。---【摘要号#4916】StromaBlast™|CRISPR平台中文标题：StromaBlast™：一种基于CRISPR的新型功能基因组学平台，用于识别肿瘤微环境中的治疗靶点中文摘要：>背景：实体瘤微环境（TME）在调节肿瘤进展、转移和治疗耐药性方面发挥着关键作用。它是一个由癌症相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞、内皮细胞、细胞外基质（ECM）和可溶性介质组成的复杂网络。肿瘤学的最新进展已将治疗范式从以癌细胞为中心转变为以TME为中心的模式，强调了基质成分在塑造肿瘤行为中的重要性。其中，CAFs代表功能上占主导地位的基质群体，通过包括ECM重塑、旁分泌信号和代谢重编程在内的多方面机制驱动耐药性。这些过程共同创造了一个保护性生态位，促进药物耐受和免疫逃逸。方法：为克服传统发现筛选仅依赖单培养癌细胞模型的局限性，我们开发了StromaBlast™，一种新一代CRISPR筛选平台，该平台整合了癌细胞、CAFs和免疫细胞的共培养。使用Cas9介导的敲除和dCas9介导的激活方法，我们在模拟纤维化肿瘤中治疗性抗体暴露和T细胞介导杀伤的条件下，对肺癌细胞进行了全面的CRISPR表面组筛选。我们的筛选经过优化，以识别参与CAF-癌细胞-免疫细胞串扰的关键相互作用网络和新型治疗靶点。结果：StromaBlast™筛选发现了几个新的和已知的靶点，这些靶点对于CAF丰富微环境中的癌细胞生存和通讯至关重要。比较分析区分了表现出CAF依赖性的靶点与独立于基质相互作用的靶点。功能验证证实了选定靶点在CAFs存在下维持癌细胞活力的关键作用。这些发现提名了可开发为生物制剂的可操作靶点，包括T细胞接合剂和抗体药物偶联物，旨在破坏CAF-癌细胞相互作用并恢复抗肿瘤免疫活性。结论：纤维化、富含CAF的肿瘤由于CAF-ECM介导的物理屏障和免疫抑制而notoriously对免疫治疗和基于抗体的治疗耐药。StromaBlast™代表了一个变革性平台，用于发现可以克服这种耐药性的治疗靶点。通过这种方法靶向CAF依赖性脆弱性，有望将免疫冷态、纤维化肿瘤转变为免疫活跃、治疗敏感状态——推进精准肿瘤学并改善患者预后。---【摘要号#5141】ZMS-4084|WRN抑制剂中文标题：ZMS-4084是一种强效且选择性的WRN抑制剂，可在MSI-H肿瘤模型中诱导显著的肿瘤消退和持续的完全反应中文摘要：>微卫星高度不稳定（MSI-H）状态通常prevalent于子宫内膜癌、胃肠道癌、卵巢癌和结直肠癌。RecQ解旋酶WRN已被确定为MSI-H癌症中的合成致死靶点，在这一背景下代表了一个有前景的治疗候选药物。两种临床阶段的WRN抑制剂HRO761和RO7589831已在I期试验中证明了临床疗效。在此，我们报道了一种新型强效WRN抑制剂ZMS-4084的发现。表面等离子体共振分析显示，ZMS-4084以高亲和力（KD=1.08E-08M）特异性结合WRN解旋酶结构域。ZMS-4084选择性抑制WRNATP酶活性，IC50为0.05µM，对其他RecQ家族解旋酶表现出超过2,000倍的选择性。细胞内机制研究表明，ZMS-4084诱导细胞凋亡并抑制HCT116（MSI-H）细胞的增殖，EC50为0.024µM，伴随WRN降解和由p21表达及其他标志物表明的DNA损伤积累。在124种肿瘤细胞系panel中，ZMS-4084选择性抑制MSI-H细胞系的活力，而对微卫星稳定（MSS）细胞系无显著影响，表明高选择性和潜在的良好安全性特征。值得注意的是，ZMS-4084有效抑制MSI-H患者来源类器官的生长，包括那些先前暴露于标准治疗（如化疗、抗EGFR药物和/或免疫治疗）的类器官。体外ADME和体内药代动力学研究表明，在临床前物种中具有有利的理化性质和剂量比例口服生物利用度，支持其在人体中口服给药的潜力。每日给药ZMS-4084在源自MSI-H人类肿瘤的异种移植物模型中产生剂量依赖性抗肿瘤疗效。在Ishikawa异种移植物模型中，每日2.5mg/kg给药诱导100%肿瘤消退，15mg/kg剂量下6只动物中有5只达到完全缓解（CR）。即使在敏感性较低的RKO异种移植物模型中，20mg/kg剂量也观察到100%肿瘤消退和数次完全缓解。在非GLP临床前安全性研究中，所有剂量方案均未观察到与治疗相关的异常。总之，我们开发了一种新型WRN抑制剂ZMS-4084，它在代表多种MSI-H肿瘤类型的异种移植物模型和患者来源类器官中均显示出强大的抗肿瘤活性。鉴于WRN抑制与MSI-H状态之间的合成致死性，以及其在多种肿瘤谱系中的广泛抗肿瘤活性，ZMS-4084作为MSI-H肿瘤患者的组织不可知性治疗药物具有强大潜力。---【摘要号#5142】SCR-6920/SIM0272|PRMT5抑制剂中文标题：PRMT5抑制剂SCR-6920下调HIF-1α，并与贝伐单抗表现出协同抗肿瘤活性中文摘要：>PRMT5已成为癌症治疗的有前景的表观遗传学靶点，但其在合理联合策略中的潜力仍未得到充分探索。本研究旨在表征新型口服PRMT5抑制剂SCR-6920，特别关注其通过调节缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）/血管内皮生长因子（VEGF）轴与抗血管生成治疗协同作用的能力。SCR-6920是一种强效且高选择性的PRMT5抑制剂，已进行广泛的临床前评估，目前处于I期临床试验（NCT05528055）。它在体外多种癌细胞系和体内异种移植物模型中显示出广泛的抗肿瘤疗效。RNA-seq分析的一个关键发现是，SCR-6920对PRMT5的抑制导致血管生成通路下调，特别是涉及VEGF的通路。随后的机制研究揭示，SCR-6920显著降低缺氧诱导的HIF-1α蛋白水平，而不改变其mRNA表达。这种效应是通过促进HIF-1α蛋白的泛素化和随后的蛋白酶体降解介导的。因此，SCR-6920治疗导致VEGF（HIF-1α的主要下游靶点）的表达和分泌减少。基于这种靶向HIF-1α/VEGF轴的机制，我们研究并证明了SCR-6920与抗VEGF抗体贝伐单抗在卵巢癌异种移植物模型中的强大协同抗肿瘤效应。这种联合治疗导致肿瘤生长抑制显著增强，而不增加毒性，为这种联合策略的进一步临床开发提供了强有力的依据。总之，SCR-6920代表了一种有前景的PRMT5抑制剂，具有涉及HIF-1α下调的独特作用机制，其与贝伐单抗的联合为改善癌症患者预后提供了一种潜在的治疗策略。---【摘要号#5145】ZMS-2195|Multi-RAS抑制剂中文标题：新型高效多RAS抑制剂ZMS-2195有效阻断MAPK通路激活，并在临床前模型中诱导强大的抗肿瘤生长作用中文摘要：>RAS家族变异（HRAS、NRAS和KRAS）是癌症中最prevalent的致癌突变之一。约19%的癌症患者携带RAS突变，通常与不良临床结局相关。多RAS抑制剂可能比单突变抑制剂通过打击更广泛的靶点范围来克服耐药性。因此，多RAS抑制剂有望在广泛的RAS驱动恶性肿瘤中提供治疗潜力。在此，我们报道了ZMS-2195，一种新型高效多RAS抑制剂。评估RAS-RAF复合物破坏的生化试验表明，ZMS-2195有效抑制多种RAS变异（包括KRAS、NRAS和HRAS突变型及野生型）与RAF-RBD结构域之间的相互作用，IC50值为数字纳摩尔级别。通过携带多样RAS突变等位基因的代表性癌细胞系中磷酸化ERK的强大抑制，证实了细胞MAPK通路抑制。与针对多种RAS变异的生化活性和RAS突变细胞系中细胞pERK抑制效力一致，ZMS-2195对KRAS突变癌细胞系产生强效生长抑制，例如Miapaca-2（KRASG12C/G12C，PDAC）、AsPC-1（KRASG12D/G12D，PDAC）和SW403（KRASG12V/WT，CRC），IC50值分别为0.8、1.3和0.3nmol/L。具有来自上游突变的GTP激活RAS的野生型RAS（RASWT）癌细胞对ZMS-2195同样敏感，例如H1975（EGFRmut，NSCLC），IC50为6.7nmol/L。相反，携带下游BRAF突变或RAS非依赖的正常细胞的RASWT癌细胞基本上对ZMS-2195不敏感。在临床前物种中表现出良好的口服生物利用度和药代动力学特征。口服给药ZMS-2195导致RAS通路信号的剂量依赖性持续抑制，如肿瘤裂解物中人DUSP6mRNA表达水平降低所证明。每日给药ZMS-2195在体内RAS驱动的人肿瘤异种移植物模型中产生剂量依赖性抗肿瘤活性。在0.8mg/kg剂量下，ZMS-2195在PK59（KRASG12D/WT，PDAC）异种移植物模型中诱导肿瘤消退。总之，ZMS-2195是一种强效的多RAS抑制剂，对RAS驱动肿瘤细胞具有强大活性，支持其作为由多样RAS异常驱动的癌症靶向治疗的进一步开发。---【摘要号#5147】ZMS-7506|CyclinA/B抑制剂中文标题：对细胞周期蛋白A/B抑制剂ZMS-7506的一项新研究表明，它在体外和体内都具有强大的抗肿瘤功效中文摘要：>细胞周期蛋白A和B是从S期到G2/M期细胞周期转换的关键调节因子。这些细胞周期蛋白的异常表达和活性是癌症的标志。破坏E2F与细胞周期蛋白A2-CDK2复合物之间的相互作用导致E2F过度激活，在E2F驱动肿瘤中导致细胞凋亡和合成致死。小细胞肺癌（SCLC）细胞系通常表现出失调的E2F活性，这是由于RB1和TP53中几乎普遍存在的功能缺失突变。我们开发了ZMS-7506，一种强效口服CyclinA/B抑制剂，在使用SCLC细胞系panel的抗增殖试验中显示出约40nM的中位IC50。此外，ZMS-7506选择性抑制卵巢癌OVCAR3细胞的增殖，GI50值低于20nM。同时，ZMS-7506在正常人类胚胎肺成纤维细胞（WI38）中表现出大于10μM的GI50，表明有利的治疗窗口。机制上，ZMS-7506诱导G2/M细胞周期阻滞，并上调与细胞凋亡和有丝分裂阻滞相关的标志物，包括p-KNL1、p-HH3、p-PARP和p-γ-H2AX。这些发现表明ZMS-7506激活纺锤体组装检查点（SAC），从而诱导有丝分裂阻滞和细胞凋亡。ZMS-7506在狗等临床前物种中还表现出中等口服生物利用度，支持人体口服给药。此外，ZMS-7506作为单药在SCLCNCI-H69异种移植物小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤疗效。总之，ZMS-7506是一种高选择性口服CyclinA/B抑制剂，作为E2F活性升高癌症的单药治疗具有有希望的治疗潜力。---【摘要号#5540】SCR-M015|PD-1/VEGF双特异性抗体中文标题：SCR-M015是一种PD-1/VEGF双特异性抗体，在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤功效中文摘要：>背景：PD-1抗体与抗VEGF药物的联合治疗相比标准治疗显著改善了临床获益。免疫检查点和VEGF通路已被证明具有内在的机制互补性，包括VEGF对血管生成、免疫细胞浸润和树突状细胞成熟的影响。我们开发了PD-1×VEGF双特异性抗体SCR-M015，并报道了表征其功能活性的临床前研究。方法：使用表面等离子体共振评估结合亲和力，使用ELISA和FACS测定EC50。采用生物发光细胞报告基因试验测量VEGF/VEGFR2或PD-L1/PD-1信号阻断功能。使用混合淋巴细胞反应（MLR）试验评估抗PD-1功能活性。使用HUVEC增殖试验测定抗VEGF生物活性。使用人类肿瘤细胞系在CDX模型中进行体内疗效研究。结果：SCR-M015通过将抗PD-1纳米抗体融合到抗VEGF-A抗体重链的C末端构建，具有沉默Fc，形成2+2对称结构。SCR-M015对人类PD-1和VEGF表现出特异性和高亲和力结合。体外试验表明，抗PD-L1/VEGF双特异性抗体对VEGF-A/VEGFR2信号传导表现出更强的阻断活性和对HUVEC增殖的抑制。在MLR试验中，SCR-M015显示出剂量依赖性增加的IL-2和IFN-γ分泌，与基准抗体相当。在体内，SCR-M015在不同异种移植物模型中表现出比基准抗体更强的抗肿瘤活性。此外，与抗PD-1单克隆抗体和抗VEGF单克隆抗体的联合治疗相比，SCR-M015显示出更强的抗肿瘤疗效。结论：SCR-M015在体外抑制PD-1/PD-L1信号传导和VEGF-A/VEGFR2信号传导，在体内显示出强大且优越的抗肿瘤活性。这些临床前数据证明了在各种肿瘤类型中进一步临床研究的潜力。---【摘要号#5858】SCR-M030|三特异性TCE中文标题：SCR-M030，一种针对PSMA和STEAP1的创新和潜在的一流三特异性T细胞接合剂，用于mCRPC中文摘要：>转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）代表一种高度侵袭性且无法治愈的疾病，治疗选择有限，预后黯淡。在最有前景的分子靶点中，前列腺特异性膜抗原（PSMA）和前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）在mCRPC中均显著过表达，其表达水平与肿瘤侵袭性和对雄激素剥夺治疗的耐药性呈正相关。值得注意的是，PSMA表现出显著的肿瘤间和肿瘤内异质性，这可能是PSMA靶向药物观察到异质性临床反应的基础因素。相比之下，STEAP1在恶性细胞中表现出更均匀的分布，其表达模式在一部分患者中与PSMA部分互补。利用STEAP1和PSMA的互补表达，我们生成了一种首创（First-in-Class）的三特异性T细胞接合剂（TCE）SCR-M030，它同时以高亲和力结合STEAP1，以中等亲和力结合PSMA，并以特意减弱的亲和力结合CD3。这种亲和力优化的结构驱动优先对接双阳性肿瘤细胞，相比单靶点结合赋予显著的结合优势。功能上，SCR-M030在体外优于PSMA-CD3和STEAP1-CD3双特异性对照，诱导对中低抗原表达肿瘤细胞的优越裂解，同时在靶点阴性条件下释放最少细胞因子，预测CRS风险降低。在PBMC重建的前列腺癌异种移植物小鼠模型中，SCR-M030显示出特异性、剂量依赖性的抗肿瘤活性。值得注意的是，在22RV1模型中，SCR-M030表现出比AMG509类似物更强的肿瘤抑制作用。最后，大鼠药代动力学分析显示长血浆半衰期，与静脉和皮下给药途径完全兼容，支持灵活的临床给药。总之，新型三特异性TCESCR-M030是一种战略性设计的疗法，通过以差异亲和力同时靶向PSMA和STEAP1，对具有挑战性的低表达肿瘤显示出强效疗效。其强大的体内性能、有利的药代动力学和相对于相关对照的优越性，凸显了其作为前列腺癌下一代治疗药物的强大潜力。---文档说明：以上为先声再明（SimcereZaiming）2026年AACR年会全部10项poster摘要的中文精简版，已去除所有英文原文，仅保留中文标题与中文翻译全文。