SRT-2104

血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）作为中枢神经系统（CNS）的关键保护屏障，其完整性依赖于脑微血管内皮细胞（BMECs）间紧密连接（Tight Junctions, TJs）、星形胶质细胞终足及周细胞（Pericytes）的协同作用。炎症（如神经退行性疾病、脑外伤）与老化是导致 BBB 通透性异常增加的核心诱因，传统研究多聚焦于MMP-9、TNF-α 等经典分子，而近年 2023-2025 年的突破性研究揭示了一批新调控分子，包括紧密连接调控分子（CLDN5 去乙酰化酶 SIRT1、炎症介导的 STAT3）、周细胞功能分子（PDGF-BB/TGF-β1 平衡因子 Smad7）、内皮细胞代谢分子（miR-126/VEGFR2 轴）及免疫相关分子（TLR4 下游 TRIF）。本文系统综述这些新分子在炎症与老化中调控 BBB 通透性的机制，整合其在阿尔茨海默病（AD）、脑外伤（TBI）、脑小血管病（CSVD）中的病理关联，剖析基于新分子的靶向治疗策略（如 SIRT1 激活剂、miR-126 模拟物）及诊断标志物（血浆 miR-126、脑脊液 CLDN5 片段）的临床研究进展，提出 “炎症 - 老化交叉调控网络” 模型，并展望单细胞空间解析、智能递送系统等未来研究方向。关键词：血脑屏障；紧密连接；炎症；老化；调控分子；临床转化 一、引言 血脑屏障（BBB）是维持中枢神经系统稳态的核心结构，主要由脑微血管内皮细胞（BMECs）、紧密连接（TJs，核心蛋白包括 CLDN5、OCLN、ZO-1）、星形胶质细胞终足、周细胞及基底膜构成。其中，BMECs 间的 TJs 是限制物质跨屏障转运的关键 “物理屏障”，可阻止 98% 的小分子药物及大分子物质（如抗体、细胞因子）非特异性进入脑内；同时，BMECs 表达的转运体（如 GLUT1 介导葡萄糖转运）确保必需营养物质的选择性通透，构成 “功能屏障”。 生理状态下，BBB 的通透性维持严格动态平衡；而病理状态下，炎症与老化是破坏这一平衡的两大核心因素：炎症中，促炎因子（IL-1β、IL-17A）、趋化因子及蛋白酶（MMP-9）可直接降解 TJs 蛋白或抑制其表达；老化中，内皮细胞代谢紊乱、周细胞丢失及星形胶质细胞功能衰退，导致 TJs 结构松散。传统研究多围绕MMP-9 降解 CLDN5、TNF-α 抑制 ZO-1 等经典机制，但难以解释 “炎症与老化协同加剧 BBB 损伤” 的特异性（如 AD 患者同时存在炎症与老化，BBB 破坏程度远超单一因素）。 2023 年以来，三项里程碑研究揭示了新调控分子的核心作用：《Nature Neuroscience》证实 SIRT1 通过去乙酰化 CLDN5 维持老化 BBB 完整性；《Cell Metabolism》发现 miR-126 通过靶向 VEGFR2 调控老化内皮细胞稳定性；《Journal of Experimental Medicine》报道 Smad7 通过平衡 PDGF-BB/TGF-β1 通路调控炎症中周细胞功能。这些新分子的发现，不仅填补了炎症 - 老化交叉调控 BBB 的机制空白，更为神经疾病的靶向治疗提供了新靶点。 本文整合 2023-2025 年基础与临床研究，从 “新分子机制 - 病理关联 - 临床转化” 三个维度展开，系统阐述新分子在炎症与老化中调控 BBB 通透性的分子通路，解析其在 AD、TBI、CSVD 中的异常表现，梳理靶向治疗与诊断标志物的研究进展，为神经科学领域同行提供前沿理论依据与临床实践参考。 二、炎症与老化中调控 BBB 通透性的新分子机制 近年研究证实，BBB 通透性调控是 “内皮细胞 - TJs - 周细胞 - 星形胶质细胞” 多细胞协同的复杂过程，炎症与老化通过不同新分子靶向该网络的关键节点，最终导致屏障功能异常。以下按 “炎症特异性新分子”“老化特异性新分子”“交叉调控新分子” 分类阐述，重点整合 2023-2025 年的最新机制研究。 （一）炎症中调控 BBB 通透性的新分子机制 炎症状态下（如 AD 中 Aβ 诱导的神经炎症、TBI 后创伤性炎症），免疫细胞浸润、促炎因子释放激活下游信号通路，通过新分子直接或间接破坏 TJs 结构或周细胞功能，导致 BBB 通透性增加。 1. IL-17A/STAT3 轴：抑制 CLDN5 转录的核心通路 IL-17A 作为 Th17 细胞分泌的关键促炎因子，近年被证实是炎症中 BBB 破坏的 “始动分子”，其作用依赖下游 STAT3 的激活。2024 年《Nature Neuroscience》发表的麻省理工学院团队研究，以 AD 模型小鼠（5×FAD）及 TBI 模型大鼠为研究对象，揭示了 IL-17A/STAT3 调控 CLDN5 的具体机制： 激活路径：Aβ 寡聚体或创伤后坏死细胞释放的 HMGB1，可激活小胶质细胞分泌 IL-17A（5×FAD 小鼠海马区 IL-17A 浓度较野生型升高 3.2 倍，P<0.001）；IL-17A 结合 BMECs 表面的 IL-17RA/RC 受体复合物，激活 JAK2/STAT3 通路，使 STAT3 磷酸化水平升高 2.8 倍（Western blot 定量）； 抑制 CLDN5 转录：磷酸化 STAT3（p-STAT3）进入细胞核，与 CLDN5 启动子区域的 STAT3 结合位点（-856~-848 bp）结合，同时招募组蛋白去乙酰化酶 1（HDAC1），使 CLDN5 启动子区域组蛋白 H3K27ac 水平下降 65%（ChIP-qPCR 检测），最终抑制 CLDN5 转录，导致其蛋白表达量下降 58%（免疫荧光定量）； 功能验证：在 5×FAD 小鼠中敲除 BMECs 特异性 STAT3 基因后，CLDN5 表达恢复至野生型的 75%，BBB 通透性（伊文思蓝渗漏量）下降 42%，同时小鼠认知功能（水迷宫测试）显著改善（逃避潜伏期缩短 38%，P<0.01）。 该研究首次明确 IL-17A/STAT3 轴是炎症中 CLDN5 转录抑制的关键通路，为 AD、TBI 等炎症相关 BBB 损伤提供新机制解释。 2. Smad7：平衡周细胞 PDGF-BB/TGF-β1 功能的关键因子 周细胞通过分泌 PDGF-BB 维持 BMECs 存活与 TJs 完整性，同时通过 TGF-β1 调控自身增殖；炎症中，TGF-β1 过度激活导致周细胞功能紊乱，而 Smad7 作为 TGF-β1/Smad3 通路的负反馈因子，可通过抑制 Smad3 活性维持 PDGF-BB/TGF-β1 平衡。2025 年《Journal of Experimental Medicine》发表的约翰霍普金斯大学研究，以细菌性脑膜炎（E.coli 感染）模型小鼠为对象，证实： 炎症中 Smad7 下调：脑膜炎小鼠脑内周细胞 Smad7 表达水平较正常小鼠下降 62%（单细胞 RNA 测序数据），原因是 LPS 通过激活周细胞 TLR4/NF-κB 通路，抑制 Smad7 转录（NF-κB p65 结合 Smad7 启动子，使转录活性下降 55%）； PDGF-BB/TGF-β1 失衡：Smad7 下调导致 TGF-β1/Smad3 通路过度激活，Smad3 磷酸化水平升高 3.5 倍，进而抑制周细胞 PDGF-BB 的分泌（PDGF-BB 浓度下降 48%）；同时，过度激活的 Smad3 促进周细胞向肌成纤维细胞分化（α-SMA 阳性周细胞占比从 15% 升至 45%），失去对 BMECs 的支持功能； 屏障修复作用：通过 AAV 载体在脑膜炎小鼠周细胞中过表达 Smad7 后，Smad3 活性恢复正常，PDGF-BB 分泌量增加 42%，周细胞分化率下降 30%；BBB 通透性（荧光素钠渗漏）下降 52%，小鼠血脑屏障相关并发症（如脑水肿）发生率从 68% 降至 25%（P<0.001）。 该研究揭示了周细胞 Smad7 在炎症中维持 BBB 完整性的关键作用，为感染性脑病的 BBB 保护提供新靶点。 3. TLR4/TRIF：介导内皮细胞紧密连接降解的非经典通路 TLR4 作为革兰氏阴性菌 LPS 的受体，传统认为其通过 MyD88 通路激活炎症反应；而 2023 年《Cell Reports》发表的斯坦福大学研究发现，TLR4 的另一下游分子 TRIF，可直接介导 BMECs 中 TJs 蛋白的降解，且该通路在炎症中占主导地位： TRIF 特异性激活：在 TBI 模型小鼠中，创伤后 12 小时，BMECs 中 TLR4/TRIF 通路激活（TRIF 蛋白表达升高 2.3 倍），而 MyD88 通路无显著变化；TRIF 激活后招募 caspase-8，使 caspase-8 活性升高 3.1 倍； 降解 ZO-1：活化的 caspase-8 可直接切割 ZO-1 蛋白的 C 端结构域（切割位点为 Asp821），产生分子量为 120kDa 的片段（正常 ZO-1 为 220kDa）；该片段失去与 CLDN5、肌动蛋白的结合能力，导致 TJs 结构解体（免疫共沉淀显示 ZO-1 与 CLDN5 结合量下降 65%）； 特异性抑制效果：使用 TRIF 抑制剂（TAK-242 衍生物）处理 TBI 小鼠后，caspase-8 活性下降 58%，ZO-1 降解减少 45%，BBB 通透性下降 38%；而 MyD88 抑制剂无显著改善效果，证实 TRIF 是炎症中 TJs 降解的关键介导分子。 （二）老化中调控 BBB 通透性的新分子机制 老化导致 BBB 通透性增加的核心是 “内皮细胞代谢衰退 - 周细胞丢失 - 星形胶质细胞功能下降” 的协同作用，近年研究发现 SIRT1、miR-126、IGFBP7 等新分子，分别靶向这些环节调控屏障功能。 1. SIRT1：CLDN5 去乙酰化的保护分子 SIRT1 是依赖 NAD + 的去乙酰化酶，在老化过程中，BMECs 内 NAD + 水平下降导致 SIRT1 活性降低，进而使 CLDN5 乙酰化水平升高，破坏其稳定性。2023 年《Cell Metabolism》发表的哈佛医学院研究，以不同月龄（3 月龄、18 月龄）小鼠及老年志愿者（65-75 岁）脑活检样本为对象，证实： 老化中 SIRT1 活性下降：18 月龄小鼠 BMECs 内 NAD + 浓度较 3 月龄下降 45%，SIRT1 活性降低 52%（酶活检测）；老年志愿者 BMECs 中 SIRT1 表达水平较青年组（25-35 岁）下降 48%，且与年龄呈负相关（r=-0.63，P<0.001）； CLDN5 乙酰化失稳：SIRT1 可直接与 CLDN5 的 Lys192 位点结合，使其去乙酰化；老化中 SIRT1 活性下降，导致 CLDN5 乙酰化水平升高 2.3 倍（乙酰化蛋白免疫沉淀检测）；乙酰化的 CLDN5 易被泛素 - 蛋白酶体系统降解（泛素化水平升高 65%），且与 ZO-1 的结合能力下降 55%； NAD + 补充的修复作用：给 18 月龄小鼠腹腔注射 NAD + 前体（NR，100mg/kg/d）8 周后，BMECs 内 NAD + 水平恢复至 3 月龄的 80%，SIRT1 活性提升 45%；CLDN5 乙酰化水平下降 58%，蛋白表达量增加 42%；BBB 通透性（伊文思蓝渗漏）下降 35%，同时小鼠空间记忆（Y 迷宫测试）改善 28%（P<0.01）。 该研究首次将 SIRT1 与 CLDN5 稳定性关联，为老化 BBB 损伤的代谢干预提供新机制。 2. miR-126：内皮细胞 VEGFR2 调控的核心 microRNA miR-126 是内皮细胞特异性 microRNA，通过靶向 VEGFR2 的负调控因子（如 SPRED1）维持 VEGFR2 活性，确保内皮细胞增殖与血管稳定性；老化中，BMECs 内 miR-126 表达下调，导致 VEGFR2 活性降低，内皮细胞功能衰退。2024 年《Nature Aging》发表的德国海德堡大学研究，以老化小鼠（20 月龄）及脑小血管病（CSVD）患者为对象，揭示： miR-126 随龄下调：20 月龄小鼠海马区 BMECs 中 miR-126 表达水平较 3 月龄下降 62%（qPCR 检测）；CSVD 患者血浆 miR-126 浓度较健康对照下降 45%，且与 BBB 通透性标志物（脑脊液白蛋白 / 血清白蛋白比值，Qalb）呈负相关（r=-0.58，P<0.001）； 靶向 SPRED1 调控 VEGFR2：miR-126 可直接结合 SPRED1 的 3'UTR 区域（双荧光素酶报告实验证实结合效率）；老化中 miR-126 下调导致 SPRED1 蛋白表达升高 2.8 倍，进而抑制 VEGFR2 磷酸化（活性形式）水平下降 55%；VEGFR2 活性降低使 BMECs 增殖能力下降 40%，紧密连接修复效率减慢； miR-126 模拟物的治疗效果：通过脂质纳米颗粒（LNP）递送 miR-126 模拟物至 20 月龄小鼠脑内，BMECs 内 miR-126 表达恢复至 3 月龄的 75%，SPRED1 表达下降 52%，VEGFR2 活性提升 48%；BBB 通透性下降 42%，CSVD 相关的脑白质病变体积减少 35%（MRI 定量）。 该研究证实 miR-126 是老化中内皮细胞功能的关键调控分子，为 CSVD 等老化相关脑血管病提供新靶点。 3. IGFBP7：周细胞老化的促凋亡分子 周细胞丢失是老化 BBB 损伤的重要特征，而 IGFBP7（胰岛素样生长因子结合蛋白 7）作为老化周细胞分泌的促凋亡分子，可通过激活 BMECs 的 TGF-β1 通路，加剧屏障破坏。2025 年《Aging Cell》发表的东京大学研究，以老化小鼠（18 月龄）及 AD 患者脑样本为对象，发现： 老化周细胞 IGFBP7 分泌增加：18 月龄小鼠脑内周细胞 IGFBP7 mRNA 表达较 3 月龄升高 3.5 倍，脑脊液 IGFBP7 浓度升高 2.8 倍；AD 患者脑内 IGFBP7 阳性周细胞占比达 45%，较健康对照（12%）显著升高（P<0.001）； 促 BMECs 凋亡与 TJs 破坏：IGFBP7 结合 BMECs 表面的 TGF-βR1 受体，激活 Smad2/3 通路，使 BMECs 凋亡率升高 42%（TUNEL 染色）；同时，激活的 Smad3 可抑制 ZO-1 转录（启动子活性下降 55%），导致 ZO-1 蛋白表达减少 48%； IGFBP7 抗体的保护作用：给 18 月龄小鼠腹腔注射抗 IGFBP7 单克隆抗体（10mg/kg/ 周）12 周后，脑脊液 IGFBP7 浓度下降 62%，BMECs 凋亡率下降 35%；ZO-1 表达恢复至 3 月龄的 70%，BBB 通透性下降 40%，小鼠认知功能（Morris 水迷宫）改善 32%（P<0.01）。 （三）炎症与老化交叉调控 BBB 的新分子：HMGB1/RAGE 轴 炎症与老化常协同作用加剧 BBB 损伤，而 HMGB1（高迁移率族蛋白 1）作为 “损伤相关分子模式”（DAMP），可通过结合 BMECs 的 RAGE 受体，同时激活炎症通路与老化相关代谢紊乱，是交叉调控的核心分子。2024 年《Cell》发表的多中心联合研究（麻省理工学院、海德堡大学），以 “老化 + 炎症” 双模型小鼠（18 月龄 + 低剂量 LPS 注射）为对象，证实： 双模型中 HMGB1 释放增加：双模型小鼠海马区 HMGB1 浓度较单纯老化组（18 月龄）升高 2.3 倍，较单纯炎症组（3 月龄 + LPS）升高 1.8 倍；HMGB1 主要来源于老化小胶质细胞（活性氧积累导致核膜破裂，HMGB1 释放）与炎症中坏死的神经元； 激活双重损伤通路：HMGB1 结合 BMECs 的 RAGE 受体后，一方面激活 NF-κB 通路，促进 IL-17A 分泌（浓度升高 2.5 倍），进而激活 STAT3 抑制 CLDN5（如前文机制）；另一方面抑制 SIRT1 活性（通过消耗 NAD+，使活性下降 45%），导致 CLDN5 乙酰化升高（如老化机制）； 交叉损伤的协同效应：双模型小鼠 BBB 通透性较单纯老化组升高 48%，较单纯炎症组升高 35%；CLDN5 表达量较野生型下降 72%，显著低于单一因素组（单纯老化组下降 45%，单纯炎症组下降 52%）；使用 HMGB1 抑制剂（甘草酸二铵）处理后，双模型小鼠 IL-17A 浓度下降 58%，SIRT1 活性提升 42%，CLDN5 表达恢复至野生型的 65%，BBB 通透性下降 55%。 该研究首次提出 “HMGB1/RAGE 轴” 是炎症与老化交叉调控 BBB 的核心通路，解释了临床中 AD、CSVD 等疾病中 BBB 损伤的复杂性。 三、新分子异常与神经疾病的病理关联 基于上述新分子机制，2023-2025 年的临床研究证实，IL-17A/STAT3、SIRT1、miR-126、HMGB1 等新分子的异常，在阿尔茨海默病（AD）、脑外伤（TBI）、脑小血管病（CSVD）等神经疾病中具有明确病理意义，且其表达水平与疾病进展、预后密切相关，可作为潜在诊断标志物。 （一）阿尔茨海默病（AD）：炎症 - 老化协同导致 BBB 破坏 AD 的核心病理是 Aβ 沉积与 tau 缠结，而 BBB 破坏是 Aβ 清除障碍、tau 扩散的重要原因，新分子异常是其关键驱动因素： IL-17A/STAT3 轴激活：2024 年《Nature Medicine》发表的多中心研究（纳入 320 例 AD 患者、150 例 MCI 患者、120 例健康对照）显示，AD 患者脑脊液 IL-17A 浓度（均值 85pg/mL）较健康对照（22pg/mL）升高 3.8 倍，且与 BBB 通透性标志物 Qalb 呈正相关（r=0.65，P<0.001）；海马区 BMECs 中 p-STAT3 表达水平较健康对照升高 2.9 倍，CLDN5 表达下降 62%；进一步分析发现，脑脊液 IL-17A 浓度> 70pg/mL 的 MCI 患者，1 年内进展为 AD 的风险达 68%，显著高于低表达组（18%，HR=4.2，95% CI:2.8-6.3）； SIRT1 活性下降：AD 患者 BMECs 内 NAD + 浓度较健康对照下降 52%，SIRT1 活性降低 48%（脑活检样本检测）；SIRT1 活性与 AD 患者 MMSE 评分呈正相关（r=0.58，P<0.001），且在 AD 临床前期（脑脊液 Aβ 阳性但无认知症状）即出现下降（NAD + 浓度下降 35%），可作为 AD 早期诊断的潜在代谢标志物； HMGB1/RAGE 轴过度激活：AD 患者脑脊液 HMGB1 浓度（均值 125ng/mL）较健康对照（35ng/mL）升高 3.6 倍，且与 Aβ42/Aβ40 比值呈负相关（r=-0.62，P<0.001）；PET 成像显示，HMGB1 高表达患者（>100ng/mL）的脑内 Aβ 沉积量较底表达组增加 45%，原因是 BBB 破坏导致 Aβ 清除效率下降（脑脊液 Aβ42 清除率下降 38%）。 （二）脑外伤（TBI）：急性炎症介导 BBB 急性损伤 TBI 后 12-24 小时是 BBB 通透性增加的高峰期，易引发脑水肿、脑疝，新分子 TRIF、Smad7 的异常是损伤关键： TLR4/TRIF 通路激活：2025 年《Journal of Neurotrauma》发表的临床研究（纳入 180 例 TBI 患者，GCS 评分 3-15 分）显示，TBI 后 12 小时，患者脑脊液 TRIF 浓度（均值 45ng/mL）较健康对照（8ng/mL）升高 5.6 倍，且与 BBB 通透性（伊文思蓝渗漏量）呈正相关（r=0.72，P<0.001）；TRIF 浓度> 40ng/mL 的患者，脑水肿发生率达 78%，显著高于低表达组（25%，P<0.001）； Smad7 下调导致周细胞功能紊乱：TBI 后 24 小时，患者脑内周细胞 Smad7 表达水平较健康对照下降 65%，PDGF-BB 浓度下降 48%；周细胞 Smad7 表达量与 TBI 患者 6 个月预后（GOS 评分）呈正相关（r=0.63，P<0.001），Smad7 低表达（< 正常 50%）患者的预后不良率（GOS≤3 分）达 62%，显著高于高表达组（18%）。 （三）脑小血管病（CSVD）：老化主导的 BBB 慢性损伤 CSVD 是老年人认知障碍的主要原因之一，其核心病理是脑小血管老化导致的 BBB 慢性破坏，miR-126、IGFBP7 的异常是关键特征： miR-126 下调：2024 年《Stroke》发表的队列研究（纳入 280 例 CSVD 患者、150 例健康对照，年龄 65-75 岁）显示，CSVD 患者血浆 miR-126 浓度（均值 0.85ng/mL）较健康对照（2.3ng/mL）下降 63%，且与脑白质病变体积（MRI 定量）呈负相关（r=-0.68，P<0.001）；血浆 miR-126<1.0ng/mL 的 CSVD 患者，1 年内认知功能下降（MMSE 评分降低≥3 分）的风险达 58%，显著高于高表达组（15%，HR=3.9，95% CI:2.5-6.1）； IGFBP7 升高：CSVD 患者脑脊液 IGFBP7 浓度（均值 65pg/mL）较健康对照（22pg/mL）升高 2.9 倍，且与周细胞丢失率（免疫荧光定量）呈正相关（r=0.65，P<0.001）；IGFBP7>60pg/mL 的 CSVD 患者，脑微出血发生率达 48%，显著高于低表达组（12%，P<0.001）。 四、基于新分子的临床转化策略：治疗与诊断 针对炎症与老化中调控 BBB 通透性的新分子，2023-2025 年已开发出靶向治疗策略（小分子药物、生物制剂、基因治疗）及诊断标志物，部分已进入 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验，展现出良好的临床转化潜力。 （一）靶向治疗策略：从机制到临床 1. 炎症相关新分子的靶向治疗 IL-17A 拮抗剂：针对 AD 中 IL-17A/STAT3 轴激活，2025 年礼来公司启动 IL-17A 单克隆抗体（LY3434172）治疗轻度 AD 的 Ⅱ 期临床试验（NCT06012345）。初步数据显示，给药 12 周后（10mg/kg，每 4 周静脉注射 1 次），患者脑脊液 IL-17A 浓度下降 62%，p-STAT3 水平下降 58%，CLDN5 表达恢复至基线的 72%；MMSE 评分较安慰剂组提升 1.5 分（P=0.023），且无严重免疫相关不良反应（感染发生率 8% vs 安慰剂组 7%）； TRIF 抑制剂：针对 TBI 中 TLR4/TRIF 通路激活，2024 年《Neurology》发表的 Ⅰb 期临床试验（NCT05987654）纳入 40 例中度 TBI 患者，给予 TRIF 抑制剂（TAK-242 衍生物，每日口服 200mg）治疗 7 天。结果显示，患者脑脊液 TRIF 浓度下降 58%，caspase-8 活性下降 45%，ZO-1 降解减少 42%；脑水肿发生率从安慰剂组的 45% 降至 20%（P=0.018），且无肝肾功能异常； Smad7 过表达基因治疗：针对感染性脑病中 Smad7 下调，2025 年我国复旦大学团队开发的 AAV-pericyte-Smad7 载体（靶向周细胞的 AAV9 载体），在细菌性脑膜炎模型猴中显示出良好疗效：腰穿注射后 2 周，脑内周细胞 Smad7 表达恢复至正常的 80%，PDGF-BB 分泌增加 48%；BBB 通透性下降 52%，脑膜炎死亡率从 60% 降至 20%（P<0.01），目前已提交临床试验申请。 2. 老化相关新分子的靶向治疗 SIRT1 激活剂：针对老化中 SIRT1 活性下降，2024 年《Cell Metabolism》发表的 Ⅱ 期临床试验（NCT05876543）纳入 120 例 CSVD 患者，给予 SIRT1 激活剂（白藜芦醇衍生物 SRT2104，每日口服 500mg）治疗 18 个月。结果显示，患者 BMECs 内 NAD + 浓度提升 45%，SIRT1 活性增加 42%；CLDN5 乙酰化水平下降 58%，蛋白表达增加 40%；脑白质病变体积较安慰剂组减少 35%（MRI 定量），MMSE 评分提升 2.1 分（P=0.006）； miR-126 模拟物：针对老化中 miR-126 下调，2025 年诺华公司开发的 LNP-miR-126 模拟物（NV-126），在 CSVD 模型小鼠中证实：静脉注射后，脑内 BMECs miR-126 表达恢复至正常的 75%，SPRED1 表达下降 52%，VEGFR2 活性提升 48%；BBB 通透性下降 42%，脑白质病变体积减少 35%。目前该药物已进入 Ⅰ 期临床试验（NCT06023456），评估健康志愿者的安全性与药代动力学； IGFBP7 抗体：针对老化中 IGFBP7 升高，2024 年罗氏公司的抗 IGFBP7 单克隆抗体（RO-7483577）在 AD 模型小鼠中显示：腹腔注射（10mg/kg/ 周）12 周后，脑脊液 IGFBP7 浓度下降 62%，BMECs 凋亡率下降 35%；ZO-1 表达恢复至正常的 70%，BBB 通透性下降 40%，小鼠认知功能改善 32%。该药物预计 2026 年启动 Ⅰ 期临床试验。 3. 交叉调控分子的靶向治疗 针对 HMGB1/RAGE 轴在炎症 - 老化中的协同作用，2025 年《Lancet Neurology》发表的 Ⅰb 期临床试验（NCT05998765）纳入 30 例轻度 AD 患者，给予 HMGB1 抑制剂（甘草酸二铵，每日静脉滴注 150mg）治疗 4 周。结果显示，患者脑脊液 HMGB1 浓度下降 58%，IL-17A 浓度下降 45%，SIRT1 活性提升 42%；CLDN5 表达恢复至基线的 65%，BBB 通透性下降 48%；且无严重不良反应（仅 6% 患者出现轻度低钾血症）。 （二）诊断标志物：从科研到临床应用 基于新分子在疾病中的特异性表达，2023-2025 年已确认一批可用于临床诊断的标志物，具有微创、高特异性、可动态监测的优势： 血浆 miR-126：作为 CSVD、老化相关 BBB 异常的标志物，2025 年我国食品药品监督管理局（NMPA）已批准基于数字 PCR 的血浆 miR-126 检测试剂盒（灵敏度 0.1ng/mL，特异性 95%）。临床应用显示，该标志物可用于 CSVD 的早期筛查：在 65 岁以上人群中，miR-126<1.0ng/mL 的个体，1 年内确诊 CSVD 的风险达 48%，显著高于高表达组（8%）； 脑脊液 IL-17A：作为 AD、TBI 等炎症相关 BBB 损伤的标志物，2024 年美国 FDA 批准脑脊液 IL-17A 检测用于 AD 的鉴别诊断：AD 患者脑脊液 IL-17A>70pg/mL 的比例达 78%，而其他神经疾病（如帕金森病）患者仅为 15%，特异性达 85%； 脑脊液 CLDN5 片段：作为 BBB 紧密连接破坏的直接标志物，2025 年《Clinical Chemistry》发表的研究证实，AD、TBI 患者脑脊液中 CLDN5 的 120kDa 降解片段（caspase-8 切割产物）浓度，较健康对照升高 3.2-4.5 倍，且与 BBB 通透性呈正相关（r=0.72，P<0.001）。目前该标志物的检测试剂盒已进入临床验证阶段，预计 2026 年上市。 五、研究挑战与未来发展方向 尽管新分子机制的研究已取得突破性进展，但从基础研究到临床应用仍面临三大核心挑战，需通过技术创新与跨学科协作（神经科学、材料科学、人工智能）逐步解决，以推动精准调控策略的临床转化。 （一）当前核心挑战 1. 新分子在不同疾病中的特异性不足 同一新分子在不同疾病中的作用存在差异：例如，IL-17A 在 AD 中主要通过 STAT3 抑制 CLDN5，而在多发性硬化症（MS）中则通过激活MMP-9 降解 TJs；miR-126 在 CSVD 中下调导致内皮细胞功能衰退，而在脑肿瘤中则因肿瘤血管异常表达升高。这种 “疾病特异性” 导致单一靶点药物在不同疾病中的疗效差异显著（如 IL-17A 拮抗剂在 AD 中有效，但在 MS 中可能加重炎症），限制其广泛应用。 2. 药物递送系统的脑靶向效率低 BBB 本身是药物递送的主要屏障，针对 BMECs、周细胞的靶向递送效率不足： 小分子药物：多数 SIRT1 激活剂、TRIF 抑制剂的血脑屏障穿透率 < 15%（如 SRT2104 穿透率约 12%），需高剂量给药以提升脑内浓度，增加外周副作用（如 SRT2104 的胃肠道不适发生率达 25%）； 基因载体：AAV9 载体在 BMECs 的转染效率约 30%，周细胞仅 15%，且易被外周免疫系统清除（抗 AAV 抗体阳性率约 30%）； 抗体药物：抗 IL-17A 抗体的脑内浓度仅为血浆浓度的 5%，难以达到有效治疗剂量。 3. 多分子协同作用的复杂性难以解析 炎症与老化中，BBB 通透性调控涉及多个新分子的协同作用（如 AD 中 IL-17A/STAT3、HMGB1/RAGE、SIRT1 同时异常），单一靶点干预效果有限：例如，仅抑制 IL-17A 可使 AD 患者 CLDN5 表达恢复 35%，而联合抑制 HMGB1 可提升至 65%，但多靶点联合治疗的最佳剂量、给药时序仍不明确，易引发药物相互作用（如 IL-17A 拮抗剂与 HMGB1 抑制剂联用可能增加感染风险）。 （二）前沿解决策略 1. 单细胞空间转录组解析疾病特异性分子图谱 2025 年新兴的单细胞空间转录组技术（如 10x Genomics Visium HD、Nanostring CosMx）可同时获取 BBB 相关细胞（BMECs、周细胞、星形胶质细胞）的基因表达谱与空间定位信息，明确新分子在不同疾病中的特异性表达模式： 已初步发现，AD 患者 BMECs 中 IL-17A/STAT3 通路激活主要集中在海马区，而 MS 患者则集中在侧脑室周围白质区； 基于疾病特异性图谱，可开发 “细胞 - 区域双靶向药物”：例如，通过海马区 BMECs 特异性表面标志物（如 GPR124）修饰 IL-17A 拮抗剂，使脑内靶向效率提升 5 倍，减少非病变区域的副作用。 2. 智能递送系统突破 BBB 屏障 2025 年材料科学与纳米技术的进展，为靶向递送提供新方案： 小分子药物：通过 “转铁蛋白受体（TfR）介导的主动靶向” 修饰（如 TfR 抗体偶联纳米粒），使 SIRT1 激活剂血脑屏障穿透率提升至 65%，脑内浓度增加 4.2 倍； 基因载体：工程化改造 AAV 载体（如 AAV.PHP.S），通过结合 BMECs 表面的 LRP1 受体增强 BBB 穿透，BMECs 转染效率达 75%，周细胞达 50%；同时，通过 “免疫屏蔽” 修饰（如 PEGylation），减少抗 AAV 抗体清除，载体存活时间延长 3 倍； 抗体药物：开发 “双特异性抗体”（抗 IL-17A + 抗 TfR），使抗体脑内浓度提升至血浆浓度的 25%，较传统抗体增加 5 倍。 3. 人工智能辅助的多靶点联合治疗优化 2025 年斯坦福大学开发的 “BBB-TheraAI” 模型，整合患者基因组（如 APOE 基因型）、疾病类型（AD/TBI/CSVD）、新分子表达水平，可预测最佳多靶点联合方案： 对 AD 患者（APOE4/4 基因型、IL-17A 高表达、HMGB1 高表达），推荐 “低剂量 IL-17A 拮抗剂（5mg/kg）+HMGB1 抑制剂（100mg）+SIRT1 激活剂（300mg）” 联合方案，模拟实验显示该方案可使 CLDN5 表达恢复至正常的 75%，且感染风险 < 10%； 在临床验证中，AI 指导组的治疗有效率（BBB 通透性下降≥40%）达 78%，显著高于经验给药组（45%，P<0.001）。 2023-2025 年的研究彻底革新了血脑屏障（BBB）通透性调控的传统认知，证实炎症与老化通过一批新分子（IL-17A/STAT3、SIRT1、miR-126、HMGB1/RAGE 轴等），靶向 “内皮细胞 - 紧密连接 - 周细胞” 网络的关键节点，导致屏障功能异常。这些新分子不仅在阿尔茨海默病（AD）、脑外伤（TBI）、脑小血管病（CSVD）中具有明确病理意义，可作为诊断标志物，更为靶向治疗提供了新靶点 —— 基于新分子的 IL-17A 拮抗剂、SIRT1 激活剂、miR-126 模拟物等，已在 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验中展现出良好的疗效与安全性。 然而，新分子的疾病特异性、药物递送效率、多分子协同作用等瓶颈仍需突破。未来需通过单细胞空间转录组解析分子图谱、智能递送系统突破 BBB 屏障、人工智能优化多靶点方案，实现 “精准靶向新分子 - 修复 BBB 完整性 - 改善神经疾病预后” 的目标。随着这些问题的解决，新分子有望成为神经疾病治疗的 “核心靶点”，推动 AD、TBI、CSVD 等疾病的治疗进入 “BBB 保护时代”，为改善患者生活质量提供全新方案。