BC-006

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性纤维化间质性肺炎，发病机制不明，且预后不良。目前只有两款治疗药物—吡非尼酮和尼达尼布上市，他们主要延缓肺功能下降，延缓IPF进程。尽管疗效有限且耐受性差，这两款药物在2021年仍达成11亿和25亿美元的销售额。鉴于IPF的发病机制不明确、患者人数少，在中国被纳入罕见病目录，限制了其药物开发和临床研究。但对IPF的研究从未停止，近年来相继有创新靶点药物被开发出来并进入临床研究阶段。根据研发客研究院统计，国内共有21款产品开展IPF临床研究，药物靶点较为分散且进展缓慢，进入临床III期仅有罗氏的RG6354和FibroGen公司的pamrevlumab。国内企业自主研发进入II期临床的产品有泰德制药的TDI01、众生药业的ZSP1603、泽璟制药的杰克替尼、天方药业的YPS345，以及两款二代吡非尼酮，分别是爱科百发的AK3280和东阳光药的伊非尼酮。两款进入III期临床pamrevlumab（FG3019）是FibroGen公司开发的一种人源性CTGF单克隆抗体，正在开展治疗IPF的III期临床研究，是目前唯一证明在IPF患者中有临床疗效的抗体药物。一项II期随机、双盲、安慰剂对照试验（PRAISE）中，在第48周时，主要疗效终点—用力肺活量（FVC）百分比占预计值的下降比例，pamrevlumab组相比安慰剂组降低了60.3%，pamrevlumab组疾病进展的患者比例低于安慰剂组，耐受性良好，安全性与安慰剂相似。4月，FibroGen宣布完成III期临床ZEPHYRUS-1的首例患者给药，预计在2023年完成试验。抗结缔组织生长因子（CTGF）是一种多效生长因子，参与上皮-间充质转化、胶原沉积和纤维化细胞过程，通常低水平表达，但在几乎所有纤维化病症中显著富集。国内此领域在研的产品很少，恒瑞医药正在开展I期临床的SHR-1906，虽未公开靶点，但根据恒瑞医药的专利信息推测，其有可能是CTGF抗体。国外Pieris Pharmaceuticals的PRS-220在I期临床中。另一进展至III期临床的产品是罗氏的RG6354。RG6354（曾用名PRM-151）是罗氏在2019年通过收购Promedior公司获得，是内源性人类先天免疫蛋白PTX-2的重组类似物，已被FDA授予治疗IPF的突破性疗法认定。研究表示，PTX-2（pentraxin-2）可有效抑制由TGFβ1驱动的所有促纤维化不良病变，给包含IPF在内所有纤维化疾病的治疗提供了新思路。Promedior公开的II期数据显示，117名IPF患者接受28周治疗后，RG6354组的FVC预测值百分比变化为-2.5%，减缓肺功能下降明显优于安慰剂组的-4.8%，此外患者依从性达到97%。在失败中探索IPF本身疾病机制难以明确，且患者人数不多，2020年全球约有160万人受影响，已被收录于国家《第一批罕见病目录》中，这给IPF治疗药物的研发增加一定难度，相继有企业因各类原因终止产品开发。例如在抗炎途径IL-13和IL-4拮抗剂领域，礼来在2013年启动IL-13单抗lebrikizumab的II期临床后未见有进一步结果公布，赛诺菲于2017年终止了IL4/IL13双特异性抗体romilkimab治疗IPF的研究。被放弃的项目中，ATX抑制剂ziritaxestat（GLPG1690）是唯一一款进入III期研究宣告失败的产品。2021年2月，Galapagos与吉利德联合宣布，从获利-风险考虑终止ziritaxestat治疗IPF的III期研究ISABELA，并停止产品所有临床试验。同领域的其他药物仍在积极开展临床研究。中国公司恒诺康医药研发的HNC664已经完成治疗IPF的Ia期临床研究，并布局了二代ATX抑制剂HNC1058，产品未申报临床。国外方面，Bridge Biotherapeutics将BBT-877推进至II期临床。据研发客研究院统计，ATX-LPA通路是IPF药物开发针对最多的靶点。有研究发现在博来霉素肺纤维化模型小鼠及IPF患者中均发现溶血磷脂酸（LPA）水平升高，自分泌运动因子（autotaxin，ATX）是一种生成血液中LPA的关键细胞外酶。溶血磷脂酸受体1（LPA1）拮抗剂开发中，百时美施贵宝的BMS-986278在中国启动了II期临床，另外，公司还有一款同类产品BMS-986337处于临床I期阶段，一款BMS-986020在临床前。ziritaxestat临床失败给ATX-LPA通路研究增加了不确定性。另一方面，整合素抑制剂在IPF领域的探索也喜忧参半。2022年7月，Pliant Therapeutics宣布PLN-74089治疗IPF的IIa期临床研究达到主要疗效终点，PLN-74809剂量依赖性的显著延缓FVC下降，且具备良好的耐受性。PLN-74809是αvβ6/avβ1双重整合素抑制剂，通过抑制纤维化组织中的关键介质TGFβ通路，发挥治疗纤维化的作用。渤健开发的αvβ6整合素拮抗剂BG00011在2019年9月因安全性问题终止临床。更多在研创新产品特发性肺纤维化的未满足需求吸引众多国内企业布局，这些在研产品靶点分散，产品大部分处于早期临床阶段。其中进入到临床II期阶段是泽璟制药的杰克替尼、勃林格殷格翰的BI 1015550、众生药业的ZSP1603、天方药业的YPS345。杰克替尼是一款口服JAK抑制剂，泽璟制药在2020年7月启动了治疗IPF的II期临床研究。勃林格殷格翰开发的PDE4B（磷酸二酯酶4B）抑制剂BI 1015550，于近期在国内递交了治疗IPF的临床申请。公司5月于NEJM杂志公布的临床数据显示，BI 1015550能够有效减缓IPF患者的肺功能衰退，在减缓IPF患者肺功能恶化方面优于安慰剂的概率大于98%。在血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）抗体领域，国内公司众生药业开发的ZSP1603正处于II期临床试验中，IPF适应症上，是国内同靶点第一个获批临床的产品。YPS345是天方药业与中国科学院生物物理研究共同开发的1类新药，正在开展治疗胸部肿瘤放疗引起的肺炎及肺纤维化的II期临床试验，产品靶点未公开。据研发客研究院统计，10个处于I期临床阶段的药物中，有很多公司未公开其产品靶点，例如人福医药的HW021199、海思科的FTP-198、智康弘仁的SC-1011以及普沐生物的PMG1015。值得一提的是AI制药企业英矽智能的ISM001-055，是公司首款由AI发现设计、治疗IPF的产品，靶点未公开。据英矽智能公布信息，ISM001-055靶向公司通过PandaOmics平台发掘出的新颖纤维化靶点Target X，该靶点与多种纤维化疾病相关。7月，英矽智能宣布ISM001-055完成了I期临床的首例患者给药。TDI01是一款高选择性ROCK2抑制剂，由中国生物制药附属公司泰德制药自主研发，目前正在开展治疗IPF的I期临床试验。这款药物还在2021年2月成功出海，Graviton Bioscience公司获得其在大中华以外地区共同开发和商业化权益，泰德制药获得的首付款及研发、销售里程碑付款最高可达5.175亿美元。安立玺荣生物开发的CSF-1R拮抗剂EI-1071在2022年8月被FDA授予治疗IPF的孤儿药资格认定，处在I期临床研究中。同类产品中，国内还有宝船生物的BC006在临床前阶段。复星医药子公司复星弘创自主研发的新型选择性肌醇酶（IRE1）抑制剂ORIN1001，已在美国完成治疗IPF的Ib期临床，国内已获得IND批准。间充质干细胞（MSCs）也被开发用来治疗IPF，国内公司中，莱馥医疗的人脐带间充质干细胞、生创精准的SC01009（宫血间充质干细胞）都开展了治疗IPF的I期临床研究。除了上述产品，国内还有部分公司在已上市的吡非尼酮基础上开发二代产品。临床应用结果显示吡非尼酮的耐受性差、疗效有限，约有一半患者使用吡非尼酮后，选择停止治疗、减少剂量或改用其他治疗方式。爱科百发和东阳光药开发的二代吡非尼酮，能一定程度上延缓一代吡非尼酮的耐受。东阳光药业的伊非尼酮已步入临床II期研究，爱科百发在2022年5月宣布启动AK3280治疗IPF的II期临床。总第1712期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com

关注并星标CPHI制药在线  //  9月9日，福贝生物医药科技（北京）有限公司1类新药「FB-1071」的临床试验申请获CDE受理。据悉，FB-1071是一款小分子CSF1R抑制剂，2021年2月福贝生物从Elixiron Immunotherapeutics 获得该药在中国大陆和中国港澳地区针对肿瘤以外所有适应症的开发、生产和商业化权益。CSF1R，即集落刺激因子1受体，也叫巨噬细胞集落刺激因子，属于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受体家族，表达于单核/巨噬细胞、腹腔渗出细胞、浆细胞样和常规树突状细胞、破骨细胞。CSF1R天然配体包括CSF1和IL-34，其中CSF1是一种分泌型细胞因子，可使造血干细胞分化为巨噬细胞或其他相关细胞类型，在骨关节炎、癌症和其他自身免疫性疾病的发展和进展中具有显着的作用。在肿瘤微环境（TME）中，CSF-1R与CSF-1的信号可以传导诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的分化和存活，进而促进肿瘤细胞生长。IL-34在NF-κB信号通路的作用下由肿瘤细胞生成，通过CSF1R介导的 AKT 信号通路促进肿瘤细胞在化疗药物作用下的存活。而且，IL-34还可以通过激活Creb信号通路活化TAMs，通过TAMs介导肿瘤细胞的免疫逃逸。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是肿瘤微环境中白细胞浸润的主要成份，超过80%的研究显示巨噬细胞密度与患者预后不良之间的相关性，这表明TAM是肿瘤免疫治疗中有潜力的靶点，抑制CSF1R可能抑制癌细胞的增殖。据不完全统计，目前全球已批准多款CSF1R抑制剂，如和记黄埔的索凡替尼（surufatinib）、辉瑞的阿昔替尼（axitinib）和舒尼替尼（sunitinib）、勃林格殷格翰的尼达尼布（nintedanib）和第一三共的Turalio(pexidartinib)。这几款药物多为小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其中索凡替尼被批准用于治疗神经内分泌瘤，阿昔替尼被批准用于治疗肾细胞癌，舒尼替尼被批准用于治疗胃肠道间质瘤、肾细胞癌和胰腺神经内分泌瘤，尼达尼布被批准用于治疗特异性肺纤维化（IPF）、非小细胞肺癌（NSCLC）、系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）和进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）等，Turalio被批准用于治疗腱鞘巨细胞瘤。此外，目前全球还有多款在研CSF1R抑制剂，详见下表。与已上市的CSF1R抑制剂不同，这些在研药物靶点更为集中，而且药物类型也不在局限于小分子，适应症也更加广泛，涉及慢性移植物抗宿主病和阿尔兹海默病等。值得一提的是，我国药企如宝船生物、和记黄埔、和誉医药等也积极布局CSF1R抑制剂市场，其中和誉医药的ABSK021曾被CDE纳入突破性治疗品种。BC006单抗是一款抗CSF1R的人源化IgG1单克隆抗体，特异性靶向作用于单核-巨噬细胞系膜表面的CSF-1R，抑制其二聚化并阻断下游细胞内信号通路活化，从而减少肿瘤微环境中免疫抑制性M2样巨噬细胞数量，恢复巨噬细胞功能，产生抗肿瘤作用。临床前研究显示，BC006具有显示良好的安全性和抗肿瘤活性。2021年3月，该药在国内获批临床，拟用于晚期实体瘤。axatilimab是一款CSF1R靶向单克隆抗体，最初由优时比开发，后授权给Syndax。2021年9月，Syndax 和因赛特Incyte达成一项全球合作与独占许可协议，共同开发和商业化axatilimab，用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和其他纤维化疾病。已公布的axatilimab治疗cGVHD的1期临床结果显示，axatilimab在对多种治疗药物无效的cGVHD患者中有良好的耐受性和高应答率。BSK021是和誉医药独立自主研发的一款全新口服小分子CSF-1R抑制剂。初步临床数据表明，ABSK021具有良好的耐受性、药代动力学特性及对靶点的有效抑制。今年7月被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤。C019199是一种新型口服多重激酶抑制剂，主要作用于CSF-1R、VEGFR2及DDR1等靶点，通过多种机制协同调节肿瘤免疫微环境，能将潜在地将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，当与抗PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂或其他疗法联合使用时，具有协同增效作用。EI-1071是一种口服小分子CSF-1R抑制剂，已在美国和中国台湾完成I期临床研究。在IPF临床前模型中，用EI-1071阻断CSF-1R对肺纤维化有改善作用，改善呼吸功能。今年8月，该药被FDA授予治疗特发性肺纤维化(IPF)的孤儿药认定。此外，EI-1071还可以抑制阿尔兹海默病临床前模型中脑小胶质细胞介导的神经炎症，被开发用于治疗阿尔兹海默病。AN9015是阿诺医药自主研发的CSF1R和c-kit双重抑制剂。已公布的动物模型数据显示，AN9015可以在不增加瘤内髓源性抑制细胞（MDSC）的情况下，减少肿瘤相关巨噬细胞（TAM），显示出良好的抗肿瘤效果。而且，与PD-1抗体联合，AN9015表现出更好的抗肿瘤效果。然而，CSF-1R抑制剂的开发并不顺利，其中CSF1R抑制剂cabiralizumab联合Opdivo（nivolumab）治疗晚期胰腺癌的2期临床未达到主要终点，Emactuzumab联合PD-L1单抗Tecentriq治疗实体瘤的临床试验结果也不如预期。不过随着国内外企业的先后入局CSF-1R抑制剂市场，相信CSF-1R抑制剂的前景仍十分值得期待。【企业推荐】智药研习社近期线上课程报名扫码发送MAH，免费报名直播讲座来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~