Deoxymab

前言过去几年，由于寡核苷酸具有调控基因表达的独特优势，基于寡核苷酸的基因疗法开发如火如荼。寡核苷酸即长度在20至60单位之间的短DNA或RNA低聚物，它们可以合成或以单链（ss）或双链（ds）低聚物的形式天然存在。寡核苷酸药物的问世拓宽了疾病治疗的手段与边界，为许多疾病治疗带来新的希望。不过，由于寡核苷酸分子量大、亲水性高且带负电，未经修饰难以透过细胞膜和血脑屏障，同时易被核酸酶降解、稳定性差，其递送问题成为了寡核苷酸药物研发的瓶颈。目前已获批的核酸药物递送系统主要是脂质体递送系统和GalNAc递送系统，但两者均无法进行肝脏以外的药物靶向递送。而抗体-寡核苷酸偶联物（Antibody-oligonucleotide conjugates,AOC）有望解决该难题。AOC的开发建立在抗体药物偶联物（ADC）的成功基础上。ADC的成功奥秘在于药物结构的设计，受此启发，有多种偶联药物利用这种方式提高靶向性或者扩大适应症范围，这也促成了AOC的诞生与发展。在ADC概念的影响下，AOC已成为靶向寡核苷酸药物递送的潜在载体。具体来说，AOC是一类抗体与寡核苷酸偶联合成的新型嵌合生物分子。作为新型药物，AOC通过将单抗和寡核苷酸偶联，达到有效的靶向治疗能力，相比寡核苷酸具有精准靶向和更好的药代动力学特性。2021年11月，AOC先驱Avidity Biosciences的抗体寡核苷酸偶联物AOC1001的I期临床试验完成首例患者给药，标志着全球首款AOC药物进入临床试验。此后，其他公司的AOC项目在2022年陆续进入临床。那么，AOC药物发展到哪一步了？目前有哪些企业在布局？我们跟随发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章Antibody–oligonucleotide conjugates enter the clinic，来一探究竟。本文分享几项AOC技术平台及临床进展，来自Avidity Biosciences、Tallac Therapeutics、Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics和Gennao Bio，开发项目涵盖的适应症包括肌肉疾病、中枢神经系统疾病和肿瘤等。国内在AOC方向布局企业相对较少，以迦进生物为代表，走在前列。图注：在研AOC药物（来源：Nature Reviews Drug Discovery）  01  Avidity Biosciences（AOC 1001；I/II期；首个进入临床的AOC）Avidity Biosciences成立于2013年，总部位于美国加州拉荷亚市，是一家正在开创AOC疗法治疗遗传性肌肉疾病的生物医药公司。成立之初，Avidity设想通过抗体进行小干扰RNA（siRNA）-纳米颗粒的组织特异性递送，但并不顺利，因为抗体难以实现siRNA-纳米颗粒的有效输送。为了确保有效的荷载，研究人员将抗体直接与siRNA相偶联，AOC药物的设计便由此诞生。 ①AOC 1001是Avidity的主要候选产品，被开发用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1），由专有的转铁蛋白受体1（TfR1）抗体与靶向强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）mRNA的siRNA偶联而成，旨在通过降低DMPK相关mRNA的水平以解决DM1的根本病因。目前，Avidity正在开展AOC1001治疗DM1的I/II期MARINA和MARINA-OLE研究，AOC 1001也是第一个进入临床的AOC药物。②AOC 1044是一种外显子跳跃药物，可使外显子44跳跃的杜兴氏肌肉萎缩症（DMD）患者受益，该患者群占DMD的6%。AOC 1044旨在向骨骼肌和心脏组织提供磷酸二酰胺吗啉低聚物（PMO），从而恢复DMD基因的阅读框架，并使较小但仍有功能的肌营养不良蛋白得以产生。AOC 1044正在针对DMD44患者进行I/II 期临床试验评估，该试验旨在评估AOC 1044在健康志愿者和可跳过44号外显子的DMD患者中的安全性、药代动力学、耐受性和药效学特性。③AOC 1020是Avidity的另一款AOC药物。它由TfR1抗体与靶向DUX4 mRNA的siRNA偶联而成，被开发用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。FSHD是一种临床上常见的遗传性肌肉疾病之一，由骨骼肌中DUX4基因的异常表达引起，通过一系列下游事件导致骨骼肌萎缩和肌肉功能受损。图注：AOC 1020简介（来自：洞见conjugates）临床前数据显示，AOC1020可抑制DUX4 mRNA的表达，从而降低DUX4蛋白水平，减少下游基因表达。目前AOC1020正在FSHD成人患者中开展I/II期关键试验FORTITUDE研究。 图注：Avidity研发管线（来自：Avidity官网）  02  Tallac Therapeutics（TAC-001；I/II期；启动先天性免疫）Tallac Therapeutics总部位于加州，其药物开发重点是启动先天免疫来识别和摧毁癌细胞。因此，Tallac选择的治疗有效载荷是含有CpG基序的合成寡核苷酸，能模拟激活先天免疫靶点TLR9的细菌指纹(bacterial fingerprints)。 TAC-001是Tallac的一种重要的候选药物，它是一种由强效的T-CpG与CD22抗体结合的AOC，通过与CD22结合将T-CpG递送给B细胞，进而导致TAC-001的内化以及TLR9信号、B细胞激活，产生一系列免疫反应。TAC-001引发的先天性和适应性免疫反应在检查点抑制剂耐药和难治性肿瘤模型中显示出强大、治愈和持久的单药抗肿瘤活性。TAC-001目前处于I/II期临床阶段。Tallac未来的项目可能会包含具有不同靶点的抗体、不同的Fc参与水平、linker和CpG有效载荷。  03  Dyne Therapeutics（DYNE-101；I/II期；Fab+ASO） Dyne成立于2017年12月，产品线主要聚焦三大罕见肌肉疾病：DM1、DMD和FSHD。Dyne在AOC药物设计上，主要靶向转铁蛋白受体1（TfR1），发挥靶向作用的是抗原结合片段（Fab）而非全长抗体。Dyne认为全长抗体会诱导TfR1的降解，进而降低药物作用和铁吸收过程中的受体可用性。较小的抗原结合片段意味着每剂量药物的蛋白质负荷较低，在耐受性上可能更有利。Dyne的AOC药物使用了可断裂的linker。在治疗载荷上，Dyne计划使用siRNA、反义寡核苷酸（ASO）等。 图注：Dyne研发管线（来自：Dyne官网）Dyne的核心候选药物DYNE-101由Fab与ASO偶联而成，以实现靶向肌肉组织递送，目的是减少细胞核中的毒性DMPK RNA，释放剪接蛋白，允许正常的mRNA加工和翻译正常蛋白质，并可能阻止或逆转疾病。Dyne已经获得了全面的临床前数据支持其DYNE-101项目，包括在DM1患者细胞中减少核焦点和纠正剪接，在Dyne开发的新型体内模型中稳定敲低人类核内毒性DMPK RNA和纠正剪接，以及在疾病模型中逆转肌强直性。在非人灵长类动物中，DYNE-101显示出良好的安全性，并通过显著减少野生型DMPK RNA证明了其增强的肌肉分布。2023年5月，欧洲药品管理局(EMA)授予DYNE-101孤儿药资格认定。目前Dyne正在针对DYNE-101治疗成人DM1的ACHIEVE的I/II期临床试验进行评估。  04  Denali Therapeutics（DNL310；II/III期；非靶向性的ASO）Denali Therapeutics是一家专注于神经退行性疾病的生物制药公司，公司开发了专有的转运载体（TV）技术平台，能够使治疗用生物大分子更有效地穿过血脑屏障，包括酶、抗体、蛋白质和寡核苷酸。另外，Denali将TfR1视为通往大脑的门户。排列在血脑屏障中的细胞表达着TfR1，因此，TfR1是寡核苷酸、蛋白质和抗体药物进入中枢神经系统的理想途径。 图注：Denali研发管线（来自：Denali官网）Denali初次尝试靶向TfR1使用的是DNL310。这是一款由人艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）与Denali的酶转运载体（ETV）结合的ASO药物，被开发用来治疗II型黏多糖贮积症（MPS II）。这是一种罕见的神经退行性溶酶体贮积症，是由于编码IDS的基因出现突变引起。IDS酶活性的降低或丧失导致糖胺聚糖（GAG）在溶酶体的积累，从而引起溶酶体功能障碍和神经退行性病变。患者自两岁起便会出现症状，包含内脏功能失调、关节硬化、听力损失、生长阻碍以及神经认知相关症状，存在极大的医疗未竟需求。DNL310被设计为可以递送IDS蛋白至包含脑部的全身细胞与组织的溶酶体中，以对GAG进行分解，从而达到治疗MPS II的目的。今年6月，公司公布了DNL310用于MPS II治疗的I/II期临床结果。数据显示，与基线相较，MPS II患者血清中的神经丝蛋白轻链（NfL）水平显著减少达64%。目前DNL310的临床II/III期试验正在全球进行中。值得注意的是，目前Denali开发的抗体载体的抗原结合臂是非靶向性的，Denali考虑在后续的药物中增加对特定细胞类型的靶向。  05  Gennao Bio(GMAB-7001；临床前；首个无linker AOC)Gennao Bio位于新泽西州，由耶鲁大学的Peter Glazer教授基于他对狼疮自身抗体3E10的研究所创立。Gennao Bio正在探索无linker的AOC。 Gennao Bio开发了其专有的非病毒GMAB平台技术，它使用新型细胞穿透抗体特异性地将核酸有效载荷递送到选定的细胞，同时明显避免内吞途径。靶点为肿瘤细胞和骨骼肌上表达的核苷转运蛋白（ENT2）。其候选药物GMAB-7001是首个无linker的AOC，在胰腺癌小鼠模型试验中，GMAB-7001可长期提升肿瘤浸润淋巴细胞（CD45+、CD8+、CD4+和CD19+细胞等）水平，并且可穿透中枢神经系统，将颅内肿瘤负担降低50%，并防止脊柱转移。   06    国内相关：迦进生物首批布局AOC国内在AOC布局企业相对较少，迦进生物是国内首批从事小核酸偶联药物研发的生物科技公司，将小核酸以偶联的方式实现肝外递送，填补了该细分领域的国内空缺。迦进生物的先导产品 CGB1001 为针对 1 型强直性肌营养不良症（DM1）的抗体-siRNA 偶联药物，预计将在 2023 年启动新药临床研究审批（IND）相关工作。图注：迦进生物相关管线独特的是，迦进生物使用的是‘定点偶联’工艺，开发的小核酸偶联药物在收率、纯度、均一性以及体内/外活性方面比‘随机偶联’工艺开发的药物实现了大规模的提升，Avidity Biosciences的主要候选产品AOC 1001（第一款上临床的AOC）为随机偶联方式。图注：定点偶联技术改善CMC结语小核酸药物与小分子化药和抗体药相比，具有显著优势。不过小核酸药物整体研发仍处于早期阶段，其技术难点仍有待多层突破，尤其是靶向递送和有效作用需加快研发。在肝靶向以外，小核酸药物迈向更广泛的组织类型中仍有待于递送工具的拓展。AOC作为一种简便､特异性高､不良反应小的组合式创新递送手段，提供了更多的可能性，期待AOC在多种疾病治疗领域取得更多突破。参考：1.Antibody–oligonucleotide conjugates enter the clinic. Nature Reviews Drug Discovery.2.https://www.biospace.com/article/releases/dyne-therapeutics-receives-european-medicines-agency-ema-orphan-drug-designation-for-dyne-101/?s=63.3.Denali Therapeutics Announces Robust Reduction in Neurofilament Light (NfL) with DNL310 (ETV:IDS) Treatment in MPS II (Hunter Syndrome). Retrieved June 20, 2023 from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=9391&type=api.

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的在研基因疗法4D-150的早期临床结果积极，在最高测试剂量下，100%的可评估患者在36周时无需补充注射抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法。2. 用于治疗顽固性心绞痛的一次性基因疗法1期临床试验结果积极，最高剂量将进入2期临床研究。药明康德内容团队整理4D-150：公布1/2期临床试验的新中期数据 4D Molecular Therapeutics公司公布了其玻璃体内注射的双重基因疗法4D-150用于治疗湿性AMD的1/2期临床试验的新中期数据。湿性AMD是一种影响视网膜中央黄斑部的病症，主要由脉络膜新生血管所导致，即在黄斑部有不正常的血管增生。4D-150由表达阿柏西普和抗VEGF-C的RNAi有效载荷以及能够在玻璃体内进行递送的专有载体R100组成，能够抑制4种血管生成因子：VEGFA、B、C和PlGF。新闻稿指出，4D-150是首款旨在抑制驱动血管生成的所有四种VEGF相关分子的视网膜基因疗法。此次公布的数据显示，36周时，在抗VEGF需求较高的患者群体中，最高测试剂量3E10 vg/眼组可评估患者中100%（4/4）的患者无需补充注射抗VEGF疗法，平均视网膜中央次视野厚度（CST）有临床意义的减少。该组患者36周后的疗效评估显示，4名可评估患者中有3名在一年后仍无需补充注射抗VEGF疗法，1名患者在最长80周的随访期间仍不需要补充注射。较低剂量（1E10、6E9 vg/眼）的4D-150也非常有效，10名患者中有5名无需补充注射抗VEGF疗法，36周内平均每年补充注射抗VEGF疗法的比例降低了71%。所有剂量玻璃体内注射的4D-150的耐受性都很好，在36周的随访期间没有出现≥1级炎症细胞、低血压、剂量限制性毒性或与治疗相关的严重不良事件（SAE）。▲4D-150的临床疗效终点（图片来源：参考资料[1]）XC001：公布1期临床试验数据XyloCor Therapeutics公司公布了其在研、一次性基因疗法XC001治疗顽固性心绞痛患者的1期临床试验结果。慢性心绞痛是由于心脏肌肉无法获得足够氧气而导致胸痛的产生。顽固性心绞痛指的是那些即便经过药物治疗仍存有症状，且已无法进行像是冠状动脉介入治疗与冠状动脉搭桥手术物理性疗法的患者。这些患者目前没有治疗选项，患者发病率高，经常出现包括胸痛、呼吸短促以及易疲劳等症状，严重影响其生活品质。XC001旨在在心脏中特异性表达能够促进血管增生的VEGF，从而促进心脏的血管生成。通过增强血管增生，XC001有望提高心脏的血液与氧气供应，从而缓解顽固性心绞痛症状。此次公布的结果显示，通过小型胸腔切开术从心外膜给药XC001是可行的。2020年6月2日至2021年6月25日，12名患者被纳入4个给药组，7名患者发生了17起严重不良事件，但均与研究药物无关。4名患者中的6例严重不良事件与开胸手术有关，3例非严重不良事件可能与研究药物有关。接受2种较高剂量药物的患者在总运动时间、心肌灌注缺损或心绞痛频率方面都有改善，该研究中的最高剂量将进入2期临床试验。LX2020：IND申请获得FDA许可LX2020是LESEO Therapeutics公司开发的基于AAVrh10候选基因疗法。该疗法旨在通过静脉注射将功能性PKP2基因输送到心肌，以治疗由PKP2基因变异引起的心律失常性心肌病（PKP2-ACM）。PKP2-ACM是一种遗传性心脏病，主要特征是心肌细胞缺失，心肌被纤维组织和脂肪沉积取代。ACM可由多个桥粒（desmosome）相关基因的变异引起，其中PKP2基因的变异占大多数。这些基因变异会损害心脏中参与细胞间粘附的膜蛋白复合物的结构和功能以及心室心肌的结构完整性，从而导致心肌细胞的死亡和纤维化、心脏功能障碍、心律失常和猝死。目前，还没有获批疗法来减缓、预防或逆转PKP2-ACM患者的疾病进展。在临床前研究中，LX2020改善了心脏组织的组成和完整性，缓解了心律失常，改善了左右心室功能，提高了PKP2-ACM模型小鼠的存活率。近日，该疗法的IND申请获得FDA许可，即将展开为期52周的开放标签、剂量递增、多中心1/2期临床试验，以确定LX2020在患有PKP2-ACM的成年患者中的安全性和耐受性。ALTB-268：公布1期临床试验数据AltruBio公司公布了其免疫检查点增强剂（ICE）ALTB-268治疗溃疡性结肠炎的1期临床试验的积极顶线数据。ALTB-268是一种四价PSGL-1激动抗体，可通过抑制T细胞效应功能、促进T细胞衰竭和凋亡来优先下调慢性激活的T细胞。ALTB-268能在不进行系统抑制的情况下，从源头治疗免疫疾病，帮助免疫系统恢复平衡状态。LTB-268采用皮下注射配方，便于患者使用。此次公布的结果显示，ALTB-268在健康受试者中的耐受性良好，未发生严重不良事件。此外，ALTB-268的生物活性高于该公司开发的首个ICE分子ALTB-168，支持皮下注射的给药方式。QN-302：IND申请获得FDA许可QN-302是Qualigen Therapeutics公司开发的潜在“best-in-class”的小分子脱氧鸟嘌呤四联体（G4，G-quadruplex）选择性转录抑制剂，用于治疗表达G4的实体肿瘤，如胰腺导管腺癌、前列腺癌、肉瘤等。QN-302能够稳定多种肿瘤类型中癌基因启动子区域中普遍存在的G4复合物，阻碍含G4的癌症基因的转录，并有望提供一种不限癌种的临床治疗方法。今年1月，美国FDA授予QN-302孤儿药资格，用于治疗胰腺癌。近日，QN-302的IND申请已获得美国FDA的许可。基于这一批准，公司计划在2023年下半年针对晚期或转移性实体瘤患者启动1期临床试验。INI-2004：IND申请获得FDA许可INI-2004是Inimmune公司开发的TLR4激动剂候选产品，用于治疗过敏性鼻炎。INI-2004是一种不针对特定过敏原的免疫疗法，能结合并激活TLR4。经鼻内给药后，INI-2004可显著降低临床前动物模型的过敏性鼻炎指标，包括气道阻力、嗜酸性粒细胞流入以及与过敏性鼻炎发病机制有关的细胞因子的产生。近日，INI-2004的IND申请已获得美国FDA的许可，即将启动1b期临床试验。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] 4DMT Presents Additional Positive Interim Data from Intravitreal 4D-150 Phase 1/2 PRISM Clinical Trial in Patients with Wet AMD at ASRS 2023. 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