1
仁域
OX40与OX40L的分子特性与功能
1
OX40与OX40L的分子特性及表达特征
● OX40（CD134/TNFRSF4）
①分子结构：属于TNF受体超家族，是一种诱导性T细胞共刺激分子。 I型跨膜蛋白，含249个氨基酸，胞外区186个氨基酸，胞内区49个氨基酸，其编码基因定位于1p36染色体。
②表达调控：主要表达于活化的T细胞(CD8+效应T细胞、所有CD4+辅助T细胞亚型)、调节性T细胞(Tregs)、中性粒细胞及树突状细胞(DCs)，而在静息初始T细胞中不表达，在NK细胞、NKT细胞中低表达。其表达受TCR、CD28/CD80、CD40/CD40L等信号诱导，IL-2、IL-4、TNF等可增强或延长其表达，表达量在激活后的48-72小时达峰值。
● OX40L
①分子结构：属于TNF超家族，是OX40的特异性配体。 II型糖蛋白，含23个氨基酸胞内区、133个氨基酸胞外区，以三聚体的形式存在。
②表达调控：主要表达于抗原呈递细胞(APCs，如朗格汉斯细胞、树突状细胞、B细胞等)，同时也存在于血管内皮细胞及多种造血细胞(肥大细胞、固有淋巴细胞、NK细胞、活化T细胞)。其表达受TLR介导的炎症信号、CD40信号的调控，IL-18、IFN-γ、TSLP、前列腺素E2等可促进其表达。
2
OX40信号通路的激活机制及下游效应
● 信号激活机制
OX40L/OX40轴的激活依赖于抗原呈递细胞与T细胞的两步信号作用：
①初级信号：APCs通过表面的主要组织相容性复合体(MHC)将抗原呈递给T细胞表面的T细胞受体(TCR)，启动T细胞的初步活化。
②共刺激信号(次级信号)：激活后的APCs表达OX40L，与T细胞表面新表达的OX40特异性结合，形成OX40L-OX40复合物，为T细胞提供持续活化的关键信号。若缺乏该共刺激信号，T细胞将无法实现有效的增殖、存活及功能活化。
图1 APC激活T细胞启动OX40和OX40L表达
● 下游信号通路与效应
OX40L与OX40结合后，诱导OX40单体发生三聚化，招募TNF受体相关因子(TRAF)蛋白(如TRAF2、TRAF3、TRAF5等)，进而激活两条核心的下游信号通路，产生多重效应：
①核因子κB(NF-κB)通路：促进效应T细胞(Th1、Th2、Th17、Th22等)的增殖与分化，增强其向炎症部位的迁移和浸润。 刺激T细胞分泌多种促炎细胞因子，如Th2型的IL-4、IL-13，Th1型的IFN-γ，Th17型的IL-17，Th22型的IL-22等，加剧炎症。
②磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路：上调Bcl-xL、Bcl-2等抗凋亡分子的表达，延长效应T细胞的存活时间。 协同TCR促进Ca²⁺内流及NFATc1/NFATc2核转位，调控T细胞分化，诱导效应T细胞向长期存活的记忆T细胞转化。
3
OX40信号通路的核心功能
● 调控T细胞活性：作为共刺激分子，在免疫应答后期增强效应T细胞功能、维持其存活并抑制凋亡。 OX40信号对T细胞早期激活非必需，但可促进后期增殖与存活。
● 影响Th细胞分化：可诱导初始CD4⁺T细胞向Th2细胞分化，在抗原或IL-12存在时促进Th1分化； 通过激活TRAF6介导的非经典NF-κB通路参与Th9细胞分化； 同时可调控记忆T细胞，二次抗原刺激时快速上调表达，参与回忆应答。
● 调节免疫细胞成熟：反向信号(OX40L接收OX40信号)可促进DCs成熟，上调CD80、CD86等共刺激分子表达，增强IL-4、IL-6等细胞因子分泌； 还能促进B细胞增殖及免疫球蛋白分泌。
● 双向调控Treg细胞：一方面，OX40信号可抑制Treg细胞功能，下调Foxp3表达并减弱其对效应T细胞增殖的抑制； 另一方面，OX40激动剂可促进Treg细胞增殖，调控Treg细胞的发育。
● 参与免疫相关疾病：OX40/OX40L过表达与自身免疫病(如类风湿关节炎、格雷夫斯病)发病相关； 在移植物抗宿主病(GVHD)中，二者相互作用促进疾病发生发展； 同时参与抗病毒免疫应答，助力清除持续性病毒感染。
表1 OX40/OX40L在不同细胞类型中发挥作用
2
仁域
OX40信号通路在特应性皮炎(AD)中的作用
1
AD的免疫病理机制
AD的核心病理特征为T细胞介导的慢性炎症，涉及多条免疫通路：
● Th2：主导急性期炎症，与过敏反应相关。 分泌IL-4、IL-13(破坏皮肤屏障、促进IgE生成)、IL-31(直接激活感觉神经引发瘙痒)，且AD皮损中肥大细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)等Th2型细胞增多，进一步放大炎症。
● Th1：主要存在于慢性皮损，作用尚不完全明确。 分泌IFN-γ，但靶向其上游驱动因子IL-12的治疗对中重度AD无效，临床意义存疑。
● Th17：急慢性皮损中均有激活。 分泌IL-17A，导致皮肤屏障异常、上调S100A蛋白(具有抗菌和促炎作用)，但单独靶向IL-17A的治疗对AD效果不佳，甚至可能引发湿疹样不良反应。
● Th22：与AD严重程度相关。 分泌IL-22，介导表皮增生(皮肤屏障功能障碍的关键特征)，同时上调S100A蛋白，靶向IL-22的单抗在Ⅱ期试验中未达主要终点，仅在重症患者和早期时间点显效。
图2 OX40L/OX40在AD中的作用机制
2
OX40信号通路在AD发病各阶段的具体作用
● OX40/OX40L信号通路在AD中的表达规律
①AD中的表达异常：AD患者病变皮肤中，OX40L/OX40的表达水平及OX40L⁺细胞数量显著高于健康皮肤，其表达受AD皮损中高表达的警报素(如TSLP、IL-33)及皮肤金黄色葡萄球菌的病原体相关分子模式(PAMPs)调控。 且OX40L/OX40的表达量与AD疾病严重程度呈正相关，当AD治疗有效时，其表达水平及相关通路标志物会随之下降。
②细胞表达分布：在AD病变皮肤中，OX40L可表达于多种细胞，包括“专职”抗原提呈细胞(如朗格汉斯细胞、树突状细胞、B细胞)、“非专职”抗原提呈细胞(如角质形成细胞)，以及肥大细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)等。 OX40则主要表达于活化的效应T细胞(Th1、Th2、Th17、Th22亚型)和记忆T细胞表面。
● 急性期：驱动Th2主导的炎症启动与皮肤屏障破坏
AD急性期以Th2型炎症为主，OX40信号通路在此阶段的核心作用是放大Th2反应并破坏皮肤屏障：
①Th2细胞活化与扩增：皮肤屏障受损后，角质形成细胞释放TSLP、IL-25、IL-33等细胞因子，这些因子一方面直接激活APCs和ILC2，另一方面诱导APCs和ILC2表达OX40L。OX40L与初始T细胞表面的OX40结合，为T细胞活化提供共刺激信号，促进其向Th2细胞分化并大量扩增。
②皮肤屏障功能恶化：活化的Th2细胞分泌IL-4、IL-13，抑制角质形成细胞中丝聚蛋白等屏障相关基因的表达，同时促进表皮增生，进一步破坏皮肤屏障完整性。此外，Th2细胞分泌的IL-31可激活皮肤感觉神经元，引发瘙痒，而搔抓又会加剧屏障损伤，形成“炎症-屏障破坏-瘙痒”的恶性循环。
● 慢性期：促进炎症多极化与疾病慢性化、复发
AD进入慢性期后，炎症通路从单一Th2型向Th1、Th17、Th22多极化发展，OX40信号通路是这一转化的关键驱动力：
①炎症通路扩展：慢性期皮肤持续存在抗原刺激和促炎细胞因子(IL-1、IL-2、TNFα等)，这些信号维持OX40在活化T细胞上的高表达。 OX40信号不仅继续增强Th2反应，还通过激活NF-κB通路促进Th1、Th17、Th22细胞的存活和功能，导致IFN-γ(促进角质形成细胞凋亡)、IL-17(招募炎症细胞)、IL-22(诱导表皮增生)等细胞因子大量产生，加剧皮肤增厚、鳞屑、苔藓化等慢性病变。
②记忆T细胞介导的复发：OX40信号通路对记忆T细胞的形成和维持至关重要——效应T细胞在OX40信号作用下转化为皮肤驻留记忆T细胞(TRM)，这些细胞长期存在于皮肤中，一旦再次接触过敏原，可快速激活并分泌促炎细胞因子，引发AD复发。同时，循环中的记忆T细胞也可通过皮肤归巢特性迁移至病变部位，维持炎症慢性化。
图3 OX40信号在特应性皮炎发病机制中的作用
●全身炎症与共病关联
OX40信号通路的激活不仅局限于皮肤，还参与AD的全身炎症反应，与共病发生密切相关：
① 活化的T细胞在OX40信号驱动下分泌的促炎细胞因子(如IL-4、IL-13)进入血液循环，可作用于肺部、呼吸道等黏膜组织，促进过敏性鼻炎、哮喘等“特应性进行曲”相关共病的发生。
② 患者血液中OX40⁺T细胞比例与AD严重程度正相关，且其数量增加与全身炎症标志物(如C反应蛋白)升高同步，提示OX40信号通路是连接皮肤局部炎症与全身炎症的重要桥梁。
图4 OX40参与特应性皮炎的局部和全身炎症
3
仁域
OX40信号通路的靶向治疗
1
靶向OX40信号通路的治疗意义
基于OX40信号通路在AD中的核心作用，阻断该通路可从多个维度改善疾病：
● 抑制多通路炎症：通过阻断OX40-OX40L相互作用，可同时减少Th1、Th2、Th17、Th22等多种致病性T细胞的数量和活性，降低其相关促炎细胞因子的分泌，实现“广谱”抗炎效果，避免单一靶向Th2通路(如度普利尤单抗)导致的炎症通路偏移(如Th1/Th17活化)。
●减少记忆T细胞形成：抑制OX40信号可削弱效应T细胞向记忆T细胞的转化，减少皮肤驻留记忆T细胞的数量，从而降低AD复发频率，延长缓解期。
● 修复皮肤屏障：通过减少IL-4、IL-13、IL-22等细胞因子的释放，可恢复角质形成细胞中屏障相关基因的表达，抑制表皮过度增生，促进皮肤屏障功能修复。
图5 OX40激动剂免疫疗法在TME中的影响
2
靶向OX40信号通路的AD治疗药物
目前已有3种针对OX40或OX40L的单克隆抗体处于中重度AD临床研发阶段，早期临床研究显示出良好潜力。
● Rocatinlimab(AMG451/KHK4083)：非岩藻糖基化IgG1抗OX40单克隆抗体，可抑制并减少OX40+致病性T细胞数量。
● Telazorlimab(GBR830/ISB830)：人源化IgG1中和性抗OX40单克隆抗体，可阻断OX40与OX40L的相互作用。
● Amlitelimab(KY1005)：人IgG4抗体，可结合OX40L，阻断其通过OX40传递信号。
3
OX40激动剂联合疗法的临床研究进展
图6 同步与序贯OX40激动剂免疫治疗方案的模型
● 与免疫检查点抑制剂(ICB)联合
ICB(如抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1)通过解除免疫抑制，与OX40激动剂的“免疫激活”作用形成互补，具体机制因ICB靶点不同而异：
①OX40激动剂+抗CTLA-4：抗CTLA-4在引流淋巴结增强肿瘤反应性T细胞初始活化，OX40激动剂则促进活化T细胞的增殖、存活及向肿瘤微环境(TME)浸润。 二者联合可特异性诱导Eomes⁺CD8⁺效应T细胞(表达转录因子Eomes，增强IFN-γ和颗粒酶B分泌)，此细胞群是该联合方案抗瘤活性的关键执行者。
②OX40激动剂+抗PD-1/PD-L1：OX40激动剂通过增强T细胞IFN-γ分泌，上调TME中PD-L1表达，为抗PD-1/PD-L1药物提供作用底物。
●与先天免疫激动剂联合
通过激活先天免疫细胞(如DCs、巨噬细胞)，为OX40激动剂激活的适应性免疫提供“启动信号”：
①OX40激动剂+IL-12：IL-12可促进DCs成熟、M1型巨噬细胞极化，同时增强OX40介导的T细胞存活。在肉瘤模型中，联合治疗使肿瘤特异性CD8⁺T细胞比例提升40%，但IL-12的严重毒性(如毛细血管渗漏综合征)限制其临床转化。
②OX40激动剂+TLR9激动剂(CpG)：CpG通过激活DCs分泌I型干扰素(IFN-α/β)，增强APCs的抗原提呈能力。在淋巴瘤、乳腺癌模型中，联合治疗可使TME中DCs的CD86表达量增加2倍，OX40⁺T细胞浸润密度提升3倍，且联合放疗可进一步放大“远隔效应”(非放疗部位肿瘤消退)。
●与放疗(RT)联合
放疗通过释放肿瘤抗原、激活cGAS/STING通路，为OX40激动剂创造“免疫原性TME”。 放疗诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤相关抗原(TAAs)，经APCs提呈后激活T细胞，OX40激动剂则促进这些活化T细胞的增殖与效应分化。 放疗后48小时内给予OX40激动剂效果最佳，此时TME中TAAs浓度最高，且DCs处于活化状态。
● 与其他T细胞激动剂联合
针对不同T细胞亚型的共刺激分子，实现“全方位”T细胞激活：
①OX40激动剂+4-1BB激动剂：OX40主要增强CD4⁺T细胞功能，4-1BB(CD137)优先激活CD8⁺T细胞和NK细胞。 联合治疗在黑色素瘤模型中可诱导“干细胞样”CD8⁺T细胞(高表达TCF1)，此类细胞兼具增殖能力和效应功能，使肿瘤无进展生存期延长2倍。
表2 已完成或终止OX40激动剂和联合治疗的临床试验
表3 OX40激动剂和联合治疗的积极临床试验
4
新型联合治疗策略(临床前阶段)
针对现有方案缺陷，研究人员开发了多种创新联合策略，在动物模型中展现出显著潜力：
● OX40激动剂+IL-2激动剂：
①机制：IL-2激动剂(如IL-2/抗IL-2单抗复合物)优先结合CD122(IL-2Rβ链，高表达于CD8⁺T细胞/NK细胞)，增强OX40介导的T细胞存活与效应功能，同时减少传统高剂量IL-2的毒性。
②优势：下一代IL-2激动剂(如bempegaldesleukin)毒性显著低于传统IL-2，目前正探索其与OX40激动剂的联合，有望提升安全性与疗效。
● OX40激动剂+CTLA-4抑制剂+ITK抑制剂
①机制：OX40/CTLA-4联合可诱导Eomes⁺CD8⁺T细胞(关键效应细胞)，但Eomes表达受ITK(IL-2诱导T细胞激酶)-IRF4通路抑制； ITK抑制剂(如ibrutinib)可降低IRF4，解除Eomes转录抑制，进一步增强效应T细胞功能。
● OX40激动剂+精氨酸耗竭酶
①机制：精氨酸酶1(pegzilarginase)耗竭肿瘤微环境中的精氨酸(肿瘤细胞必需营养素)，直接诱导肿瘤细胞凋亡。 同时提升肿瘤细胞MHCI/II表达，增加TAAs提呈，为OX40激动剂激活T细胞提供“抗原基础”。
②突破点：激活T细胞可通过瓜氨酸-精氨酸挽救通路(LAT1转运瓜氨酸合成精氨酸)维持功能，避免精氨酸耗竭对T细胞的抑制。
● OX40激动剂+半乳糖凝集素-3(Gal-3)抑制剂
①机制：Gal-3是TME中的免疫抑制分子，通过抑制TCR信号、封存IFN-γ、促进M2型巨噬细胞极化，削弱免疫应答。 阻断Gal-3可逆转TME抑制，增强OX40激动剂介导的T细胞活化。
②临床转化基础：Gal-3抑制剂(belapectin)联合帕博利珠单抗已在黑色素瘤/头颈部鳞癌Ⅰ期试验中显示ORR提升至30%，为联合OX40激动剂提供依据。
● OX40激动剂+癌症疫苗
①机制：疫苗提供外源性TAAs，通过APCs提呈激活TCR信号，使T细胞表达OX40，进而响应OX40激动剂的共刺激信号，解决“抗原不足”问题。
②临床挑战：目前缺乏高效临床级癌症疫苗，个性化新抗原疫苗虽在临床试验中展现潜力(如NEO-PV-01)，但尚未与OX40激动剂联合验证。
4
仁域
OX40信号通路与自身免疫性疾病的关联
1
系统性红斑狼疮(SLE)
●表达异常：
①患者外周血CD4⁺T细胞OX40表达显著上调，且疾病活动指数(SLEDAI)与OX40⁺CD4⁺T细胞数量正相关。
②皮肤、肾脏等病变组织中，OX40L⁺髓系APCs(单核细胞、DCs)浸润增加，外周血OX40L⁺髓系细胞比例与循环Tfh细胞频率呈正相关。
● 病理机制：
①OX40信号激活SLE患者T细胞，上调Bcl-6、CXCR5、IL-21等Tfh相关分子，促进Tfh细胞分化及异位GC形成(如狼疮肾炎病灶中的Tfh样细胞聚集体)；
②OX40L⁺髓系细胞通过抑制Treg和滤泡调节性T细胞(Tfr)功能，解除对Tfh-B细胞轴的抑制，导致抗核抗体、抗dsDNA抗体等致病性自身抗体大量产生，引发肾脏、皮肤等多器官损伤。
● 治疗证据：动物实验中，抗OX40L单抗可降低狼疮模型小鼠(NZB/WF1)的自身抗体水平，减轻狼疮肾炎病理损伤。临床前研究显示，OX40L阻断可减少患者Tfh细胞活性及自身抗体分泌。
2
类风湿关节炎(RA)
● 表达异常：
①患者滑膜液、滑膜组织中的CD4⁺T细胞(尤其是CD4⁺CD28⁻记忆T细胞)OX40表达显著升高；
②滑膜组织衬里下细胞、外周血单核细胞及B细胞OX40L表达上调，且与滑膜炎症程度正相关。
●病理机制：
①OX40过表达的Tfh细胞(以Tfh17亚型为主)通过OX40信号增强IL-17分泌，促进滑膜炎症及关节损伤； 同时通过调控抗体唾液酸化，降低抗体抗炎活性，增强其致病性；
②OX40/OX40L信号激活滑膜组织中的APCs及效应T细胞，放大局部炎症，导致滑膜增生、软骨破坏及骨侵蚀。
● 治疗证据：胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中，抗OX40L单抗可降低关节炎症评分，减少IFN-γ及抗Ⅱ型胶原抗体(IgG2a)产生； OX40Fab’-PEG阻断抗体可延迟关节炎发病，降低总体临床severity。
3
1 型糖尿病 （T1D）
● 表达异常：
①新诊断T1D儿童外周血CD4⁺CD25highOX40⁺T细胞比例显著增加；
②非肥胖糖尿病(NOD)小鼠(T1D模型)发病前，胰腺淋巴结及脾脏中的CD4⁺/CD8⁺T细胞OX40表达已上调，发病后期胰腺淋巴结DCs的OX40L表达升高。
●病理机制：
①OX40/OX40L信号促进胰腺淋巴结中Tfh细胞分化，增强自身反应性B细胞活化，产生抗胰岛β细胞自身抗体(如抗谷氨酸脱羧酶抗体)；
②激活的OX40⁺效应T细胞向胰腺浸润，直接杀伤胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足，引发糖尿病。
● 治疗证据：12周龄NOD小鼠给予抗OX40L单抗可显著降低糖尿病发病率，减少胰腺组织中T细胞浸润及β细胞损伤。
4
格雷夫斯病(GD)
● 表达异常：
①患者循环CD4⁺T细胞OX40与OX40L共表达水平异常升高，且与促甲状腺素受体抗体(TRAb，致病性自身抗体)水平密切相关；
②甲状腺病变组织中存在OX40⁺Tfh细胞浸润。
● 病理机制：
①OX40/OX40L共表达增强CD4⁺T细胞的活化与存活，促进Tfh细胞辅助B细胞产生TRAb；
②TRAb结合甲状腺滤泡上皮细胞的促甲状腺素受体，持续激活甲状腺功能，导致甲状腺激素过度分泌，引发甲亢及甲状腺肿大。
5
其他自身免疫病
● 多发性硬化(MS)：患者脑损伤组织中存在OX40⁺T细胞浸润，外周血IL-21分泌型Tfh样细胞增加； 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，MS模型)小鼠给予抗OX40L抗体后，临床评分降低，脊髓T细胞浸润减少。
● 干燥综合征(SS)：患者外周血CD4⁺T细胞OX40表达上调，B细胞及单核细胞OX40L表达升高； 唾液腺组织中Tfh细胞浸润增加，通过OX40信号促进B细胞活化，导致唾液腺炎症及分泌功能障碍。
● 重症肌无力(MG)：患者外周血CD4⁺T细胞及胸腺GC旁CD4⁺T细胞OX40表达升高，胸腺GC中存在OX40L⁺单核细胞； 循环Tfh细胞(尤其Tfh17亚型)增加，通过OX40信号增强抗乙酰胆碱受体抗体产生，导致神经肌肉接头功能异常。
表4 OX40、OX40L表达和Tfh细胞在自身免疫性疾病中的应用
表5 OX40/OX40L阻断剂在体内的治疗效果
5
仁域
OX40信号通路在恶性肿瘤中的作用
1
在肿瘤免疫中的作用机制
● 激活效应T细胞：OX40/OX40L结合增强TILs的增殖、存活及细胞因子(IFN-γ、IL-2)分泌，促进CD8⁺T细胞向肿瘤浸润，增强其细胞毒性； 在小鼠肉瘤、乳腺癌、结肠癌模型中，OX40激动剂可激活肿瘤特异性T细胞，诱导免疫记忆，抑制肿瘤生长。
● 重塑TME：OX40激动剂可减少TME中Treg细胞数量及功能，降低TGF-β等免疫抑制因子水平，减少髓系来源抑制细胞(MDSCs)和抑制性巨噬细胞浸润，营造促炎TME； 在小鼠肿瘤模型中，OX40激动剂可使瘤内CD8⁺T细胞增加、Treg细胞减少，逆转免疫沙漠型TME。
● 增强B细胞抗肿瘤作用：OX40L反向信号(B细胞OX40L接收T细胞OX40信号)促进B细胞增殖及抗体分泌，OX40L-Fc融合蛋白在小鼠肿瘤模型中可通过激活B细胞介导抗瘤效应。
2
OX40信号通路在不同肿瘤中的作用
图7 OX40和OX40配体在不同癌症类型的RNA表达模式
● 非小细胞肺癌(NSCLC)
①功能作用：OX40信号通过激活效应T细胞(CD4⁺/CD8⁺)增强抗肿瘤免疫，同时可能调控调节性T细胞(Treg)功能，若Treg高表达OX40则加剧免疫抑制； 可促进TILs增殖、存活及细胞因子分泌，增强局部免疫应答。 此外，与PD-1等免疫检查点分子存在负向关联，协同影响T细胞活性与TME免疫平衡。
②预后表达：CD8⁺效应T细胞高表达OX40提示良好预后(Ⅰ-Ⅲ期患者中，高OX40⁺TILs者OS更长)； Treg高表达OX40或OX40L高表达则预后不良； PD-1与OX40/OX40L共表达时，免疫抑制增强，预后恶化。
● 结直肠癌
①功能作用：CD8⁺T细胞上的OX40信号增强其细胞毒性，抑制肿瘤增殖； 可溶性OX40可能通过竞争性结合OX40L削弱膜结合OX40的共刺激作用，加剧免疫抑制； 此外，OX40/OX40L轴还参与调节TME中免疫细胞浸润与活化。
②预后表达：Ⅰ-Ⅲ期CD8⁺T细胞高表达OX40者OS、DFS显著延长，与肿瘤分化程度负相关； 晚期可溶性OX40升高者预后不良，与TME中OX40⁺Treg数量正相关。
● 卵巢癌
①功能作用：激活的OX40信号增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，提升机体对肿瘤细胞的清除能力； 与化疗产生协同效应，通过增强免疫应答放大化疗对肿瘤细胞的杀伤作用。
②预后表达：复发患者OX40表达量高于初治患者，其高表达与更长无复发生存期及更高化疗应答率相关； 复发患者中，OX40高表达者化疗有效率显著提升，预后优于低表达者。
● 乳腺癌
①功能作用：肿瘤细胞上的OX40信号增强自身增殖、抗凋亡能力，促进疾病侵袭； OX40L⁺血小板通过增强Treg功能、加速血管生成，为肿瘤转移创造条件； 同时可激活效应T细胞，形成免疫应答与逃逸的平衡。
②预后表达：OX40表达与肿瘤分级正相关，其中肿瘤细胞高表达OX40或血小板高表达OX40L，均提示高肿瘤分级、转移倾向，预后不良； OX40⁺效应T细胞富集者预后相对较好。
●肝细胞癌(HCC)
①功能作用：OX40信号增强Treg细胞的免疫抑制功能，抑制效应T细胞活化与增殖，加剧TME免疫抑制； 与多种免疫检查点分子协同，削弱抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤逃逸。
②预后表达：OX40主要高表达于Treg细胞，与血清甲胎蛋白(AFP)水平正相关，OX40L表达量低于其他肿瘤，与OX40⁺Treg数量无显著关联； 高OX40表达TME中，与LAG3、PD-1等多种免疫检查点分子共表达，形成多重免疫抑制。 Treg细胞高表达OX40者OS显著缩短； 叠加高AFP、多免疫检查点分子共表达时，预后进一步恶化，对治疗应答率低。
●急性髓系白血病(AML)
①表达与调控：OX40主要表达于白血病细胞(blast细胞)，通过激活NF-κB、PI3K-Akt通路，增强自身增殖、抗凋亡能力，加速疾病进展，且不依赖OX40L结合即可发挥作用。 OX40基因(TNFRSF4)与TP53、FLT3等不良突变共现，进一步强化促瘤效应。
②预后表达：OX40表达于白血病细胞，与细胞分化程度负相关； TME中OX40L表达与健康骨髓无差异，不参与OX40调控。 白血病细胞高表达OX40为独立不良预后标志物，OS、PFS显著缩短； 伴随不良突变时，化疗应答率低、复发风险高。
● 皮肤鳞状细胞癌
①功能作用：OX40信号增强Treg细胞对效应T细胞的抑制作用，削弱局部抗肿瘤免疫应答，为肿瘤侵袭和转移创造有利条件； 抑制TME中效应T细胞的浸润与活化，促进肿瘤逃逸。
②预后表达：OX40的表达量与肿瘤浸润深度、淋巴结转移状态正相关，转移灶中细胞密度高于原发灶。 OX40⁺Treg细胞富集者，肿瘤转移潜能增强，复发率高、OS短，预后不良。
3
OX40/OX40L单药治疗晚期恶性肿瘤的早期临床试验
表6 针对OX40/OX40L的已完成临床试验示例
表7 针对OX40/OX40L的活跃临床试验示例
6
仁域
OX40在常见皮肤病中的作用机制
1
特应性皮炎(AD)——Th2介导的炎症疾病
●病理关联：
①AD以皮肤2型炎症为核心，角质形成细胞分泌的胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)激活DCs，诱导其表达OX40L并抑制IL-12，进而促进初始T细胞产生IL-3，通过嗜碱性粒细胞迁移和IL-4分泌加剧Th2炎症。
②AD患者皮肤CD4+T细胞OX40表达升高，真皮中OX40+细胞与OX40L+细胞共定位； 外周血中皮肤归巢CLA+CD4+T细胞OX40表达增加，提示OX40/OX40L信号维持慢性炎症。
●固有淋巴细胞(ILC2)的作用：AD皮肤中ILC2数量增多，受TSLP/IL-25/IL-33刺激分泌IL-5/IL-13； 虽皮肤中ILC2与OX40L的关联未明确，但肺部研究显示ILC2可通过IL-33依赖方式表达OX40L，平衡Th2细胞与Tregs增殖以调控炎症，推测皮肤中存在类似机制。
●临床研究进展：
①动物实验：OX40L阻断抗体可预防TSLP诱导的AD样炎症。
②KY1005(抗OX40L单抗)：完成Ⅱa期试验(NCT03754309)，结果未公布。
③KHK4083(抗OX40阻断单抗)：Ⅰ期试验显示安全性良好，可持续改善中重度AD病程。
④GBR830(抗OX40单抗)：Ⅱa期试验显示，可使湿疹面积和严重程度指数(EASI)降低50%，减少OX40+细胞和OX40L+DCs数量。
2
银屑病——Th17介导的炎症疾病
●病理关联：
①银屑病以3型炎症为核心，TNF-α激活的DCs分泌IL-23，稳定Th17细胞产生IL-17A/F，同时ILC3、中性粒细胞等也分泌IL-17A参与发病。
②银屑病皮损中OX40+细胞数量增加，但OX40对Th17的调控存在争议：OX40激动剂在实验性自身免疫性肠炎模型中抑制疾病活动，却在OVA诱导葡萄膜炎模型中通过促进Th17分泌IL-17A加剧中性粒细胞浸润。
③OX40调控皮肤Th17/Treg平衡：皮肤自然Tregs(nTregs)在IL-6/IL-23/IL-1β刺激下可向Th17分化，OX40信号通过抑制Th17相关基因表达维持Treg稳定性； OX40-/-CD27-/-双敲除Tregs在皮肤中数量减少，加剧白念珠菌诱导的3型炎症。
●临床研究进展：KHK4083(抗OX40单抗)在Ⅰ期试验中，可改善银屑病面积和严重程度指数(PASI)及静态医师整体评估(sPGA)评分。
3
斑秃(AA)——CD8+T细胞介导的自身免疫病
●病理关联：
①AA由细胞毒性CD8+T细胞攻击毛囊引起，毛囊通过免疫豁免(IP)逃避自身免疫，而IFN-γ等刺激激活的NKG2G+CD8+T细胞可突破IP。
②OX40L+肥大细胞在AA毛囊周围增多，与CD8+T细胞共定位； 肥大细胞高表达OX40L、4-1BB等共刺激分子，却低表达诱导Tregs的IL-10/TGF-β，通过OX40L激活CD8+T细胞分泌IFN-γ，同时削弱Tregs的免疫抑制功能。
●Tregs的作用：AA患者毛囊区域Foxp3+Tregs数量少于其他脱发疾病(如扁平苔藓性脱发)，外周血和毛囊周围CD39+Foxp3+Tregs减少； 低剂量IL-2治疗可促进Tregs增殖，部分患者实现毛发再生，但后续试验尚未验证。
●潜在标志物：重度AA患者血清OX40L水平降低，可作为局部免疫疗法(二苯环丙烯酮)疗效的预测指标。
4
天疱疮——Tfh细胞介导的自身免疫性大疱病
●病理关联：
①天疱疮由抗表皮细胞黏附蛋白(桥粒芯糖蛋白Dsg1/Dsg3)自身抗体引发，Tfh细胞分泌IL-21诱导记忆B细胞分化，其中分泌IL-17A的Tfh17细胞促进疾病活动和抗体产生。
②天疱疮患者皮肤驻留CD4+T细胞中，OX40与Tfh相关分子(ICOS、CD40L)、IL-17A、IL-21mRNA水平升高，这些细胞通过分泌IL-21诱导B细胞产生抗体； 外周血CD4+T细胞中OX40与Tfh标志物高表达，抗OX40阻断抗体可减少T细胞与B细胞共培养体系中的抗体产生。
●外周免疫耐受机制：动物模型中，Tregs通过自身OX40夺取迁移DCs表面的OX40L，导致Dsg3反应性T细胞因OX40信号不足而被清除，阻止其分化为Tfh等效应T细胞，提示OX40信号在autoreactiveT细胞活化中的关键作用。
图8 OX40/OX40L在皮肤病病理生理学中的可能作用
表8 OX40/OX40L轴在各种皮肤病中的功能
7
仁域
OX40靶向治疗的核心挑战与展望
1
关键挑战
●Tregs调控的复杂性：OX40在Tregs中的作用具有双向性，既可增强其免疫抑制功能(如抑制结肠炎)，也可削弱其抑制效应(如促进Th17分化)，具体效应依赖于细胞因子微环境，需进一步明确不同皮肤病中OX40对Tregs的调控机制。
●细胞类型的多样性：OX40L表达于DCs、肥大细胞、ILCs等多种细胞，不同细胞来源的OX40L对T细胞的调控可能存在差异(如ILC2来源OX40L平衡Th2与Tregs，肥大细胞来源OX40L抑制Tregs)，需针对性分析各疾病中核心效应细胞。
●疗效与安全性平衡：皮肤中OX40+Tregs数量丰富，OX40靶向治疗可能同时抑制效应T细胞与Tregs，需避免过度免疫抑制导致感染等风险，需通过精准剂量或联合治疗优化方案。
2
未来方向
●机制研究：深入解析不同皮肤病中OX40/OX40L轴涉及的细胞类型(如AD中的ILC2、银屑病中的ILC3)及信号通路，明确疾病特异性调控网络。
●临床转化：推进OX40靶向药物的Ⅲ期临床试验，探索单药或联合疗法(如与JAK抑制剂、PD-1抑制剂联用)在中重度皮肤病中的疗效； 开发伴随诊断标志物(如OX40L表达水平)，实现精准治疗。
●药物优化：设计具有细胞特异性的OX40激动剂/抑制剂(如仅靶向效应T细胞的OX40抗体)，减少对Tregs的影响，提升治疗安全性。
参考文献
Valenzuela F, Meza V. OX40/OX40L as a Therapeutic Target in Atopic Dermatitis: A Scoping Review. Biologics. 2025 May 2;19:281-288.
Guglielmo A, Borghi A, Zengarini C, Piraccini BM, Corazza M, Pileri A. OX40-OX40L Axis in Cutaneous T-Cell Lymphomas: Pathogenic, Prognostic, and Potential Therapeutic Perspectives. Biomolecules. 2025 May 13;15(5):715.
Schettini N, Pacetti L, Corazza M, Borghi A. The Role of OX40-OX40L Axis in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis. Dermatitis. 2025 Jan-Feb;36(1):28-36.
Abdelhalim A, Yilmaz O, Elshaikh Berair M, Torres T. A Narrative Review of the OX40-OX40L Pathway as a Potential Therapeutic Target in Atopic Dermatitis: Focus on Rocatinlimab and Amlitelimab. Dermatol Ther (Heidelb). 2024 Dec;14(12):3197-3210.
Song R, Zhang H, Liang Z. Research progress in OX40/OX40L in allergic diseases. Int Forum Allergy Rhinol. 2024 Dec;14(12):1921-1928.
Marfil-Cantón M, Prados-Carmona A, Cebolla-Verdugo M, Husein-ElAhmed H, Campos F, Ruiz-Villaverde R. Anti-OX40 Biological Therapies in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Comprehensive Review. J Clin Med. 2024 Nov 17;13(22):6925.
Thapa B, Kato S, Nishizaki D, Miyashita H, Lee S, Nesline MK, Previs RA, Conroy JM, DePietro P, Pabla S, Kurzrock R. OX40/OX40 ligand and its role in precision immune oncology. Cancer Metastasis Rev. 2024 Sep;43(3):1001-1013.
Guttman-Yassky E, Croft M, Geng B, Rynkiewicz N, Lucchesi D, Peakman M, van Krinks C, Valdecantos W, Xing H, Weidinger S. The role of OX40 ligand/OX40 axis signalling in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2024 Sep 18;191(4):488-496.
Croft M, Esfandiari E, Chong C, Hsu H, Kabashima K, Kricorian G, Warren RB, Wollenberg A, Guttman-Yassky E. OX40 in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis-A New Therapeutic Target. Am J Clin Dermatol. 2024 May;25(3):447-461.
Redmond WL. Challenges and opportunities in the development of combination immunotherapy with OX40 agonists. Expert Opin Biol Ther. 2023 Jul-Dec;23(9):901-912.
Iriki H, Takahashi H, Amagai M. Diverse Role of OX40 on T Cells as a Therapeutic Target for Skin Diseases. J Invest Dermatol. 2023 Apr;143(4):545-553.
Fu N, Xie F, Sun Z, Wang Q. The OX40/OX40L Axis Regulates T Follicular Helper Cell Differentiation: Implications for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2021 Jun 21;12:670637.
Yan LH, Liu XL, Mo SS, Zhang D, Mo XW, Tang WZ. OX40 as a novel target for the reversal of immune escape in colorectal cancer. Am J Transl Res. 2021 Mar 15;13(3):923-934.
识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！
请注明：姓名+研究方向！
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。
