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Collaboration will support access of an innovative treatment developed for numerous aggressive cancers heavily influenced by metabolic pathways ATHENS, Greece and SAN DIEGO, CA, USA I April 15, 2025 I Er-Kim Pharmaceuticals , an international company specializing in the commercialization of novel therapies for pharmaceutical and biopharmaceutical companies, today announced it has signed a distribution agreement with Polaris Pharmaceuticals to commercialize Pegargiminase (ADZODI) across 36 markets in the EMEA region. Pegargiminase is an enzyme-based cancer drug that breaks down the amino acid arginine, which cancer cells need to grow. An aggressive and rare form of cancer, Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) is caused by asbestos exposure. Combined with chemotherapy, Pegargiminase has the ability to restrict the body from producing a certain amino acid that fuels mesothelioma cancer growth. Under the agreement, Er-Kim is appointed as the exclusive partner for pegargiminase in certain countries across Central & Eastern Europe, Eurasia, North Africa and Mediterranean regions. Cem Zorlular, Chief Executive Officer of Er-Kim expressed his anticipation for working with Polaris and the local healthcare community to make Pegargiminase (ADZODI) accessible shortly after its initial approval in the US. He stated, “We are delighted to collaborate with Polaris to make this vital drug available to patients with limited treatment options for cancers like Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) and to support these patients’ quality of life.” “We are delighted to partner with Er-Kim and expand the reach of Pegargiminase (ADZODI) in these markets. This partnership unlocks the significant unmet need for access to life-altering cancer treatments and enables a substantial number of patients in multiple EMEA markets access to this novel product for various cancer treatments like Malignant Pleural Mesothelioma (MPM),” commented Dr. Steve Hsu, Chief Executive Officer of Polaris Pharmaceuticals. About Er-Kim Pharmaceuticals Established in 1981, Er-Kim stands at the forefront of biopharmaceutical innovation, partnering with over 40 global leaders to revolutionize patient care in key international markets. Our pioneering business models, tailored for sustainability and flexibility, have positioned us as a full-service solution, extending our reach to over 600 million patients through our fully-owned affiliates. With a dedicated team of over 280 professionals worldwide and revenues exceeding EUR 260M, Er-Kim is not just a partner but a trailblazer in healthcare, continually setting new standards in commercialization and patient access. For more information, please visit http://www.er-kim.com/ . About Polaris Polaris Group is a biopharmaceutical company dedicated to pioneering advanced therapies, primarily focusing on metabolic-related diseases. Our lead drug candidate, Pegargiminase (ADZODI), is presently advancing through the BLA-enabling stage for MPM and clinical development for other indications. Pegargiminase is a biologic in late-stage clinical development for a wide range of cancers, including hepatocellular carcinoma, soft tissue sarcoma, glioblastoma, non-small cell lung cancer, melanoma, acute myeloid leukemia and others. Pegargiminase is designed to disrupt cancer cell metabolism, providing a novel approach to treating a wide range of cancers heavily influenced by metabolic pathways. Our mission is to revolutionize the treatment of complex diseases like cancer by concentrating on their metabolic foundations, ultimately striving to enhance patient outcomes globally. ( https://www.polarispharma.com ) SOURCE: Polaris Group

作者｜回梦游仙排版｜药研在多肽纯化的复杂征程中，氨基酸的特性宛如一盏明灯，精准指引着流动相选择的方向。多肽由众多氨基酸按照特定肽序串联而成，而每种氨基酸独特的化学结构与性质，如酸碱性、疏水性等，如同密语一般，决定了多肽与流动相、固定相之间的相互作用模式，进而对多肽的分离与纯化成效产生着极为关键的影响。接下来，我们将基于不同类型氨基酸，深入阐述在流动相选择方面的理论依据。一、酸性氨基酸天冬氨酸（Asp）与谷氨酸（Glu）堪称典型的酸性氨基酸，它们的侧链犹如独特的化学标识，带有额外的羧基。这一结构特征致使它们的等电点较低，天冬氨酸的等电点约为 2.77，谷氨酸约为 3.22。当处理富含这类氨基酸的多肽时，流动相的选择便大有讲究。反相色谱中的精妙运用在反相色谱体系下，低pH 值（如 pH 2 - 4）的流动相成为首选。在这样的酸性环境里，多肽中的羧基如同被 “锁定” 在未电离状态，维持质子化形式。此时，多肽整体呈现出微弱的正电趋势，恰似带有微弱正电荷的微小颗粒。而反相色谱中疏水性的 C18 等固定相，仿佛是疏水性的 “捕捉器”，与这些带有微弱正电的多肽能够产生恰到好处的疏水相互作用。这种相互作用如同舞者间的默契配合，使得多肽能够在色谱柱中实现高效分离。反之，若 pH 值偏高，羧基的电离程度显著增强，多肽带上负电，就如同改变了自身的 “电荷属性”，与固定相的疏水作用随之减弱，如同失去了相互吸引的 “魔力”，难以与杂质有效区分，纯化效果自然大打折扣。例如，在合成某种含有多个天冬氨酸残基的生物活性多肽时，采用 pH 3 的磷酸缓冲液与乙腈组成的反相流动相，成功将目标多肽与酸性杂质分离开来，纯度达到 98% 以上。二、碱性氨基酸精氨酸（Arg）、赖氨酸（Lys）和组氨酸（His）共同构成了碱性氨基酸家族。精氨酸的等电点约为 10.76，赖氨酸约为 9.74，组氨酸约为 7.59。这些氨基酸赋予富含它们的多肽独特的化学性质，在流动相选择上也有着特殊要求。反相色谱的 pH 值奥秘在反相色谱中，高pH 值（如 pH 8 - 10）的流动相发挥着关键作用。在这种碱性条件下，碱性氨基酸的氨基不易电离，多肽带负电趋势增强。此时，多肽就像带上更多负电荷的 “小离子”，与反相色谱固定相之间的相互作用发生了积极变化。这种带负电的多肽与固定相的结合作用加强，有利于实现分离纯化。然而，倘若 pH 值过低，氨基电离程度加剧，多肽带正电，情况便急转直下。多肽与固定相中键合相的疏水作用大幅减弱，而与硅羟基的次级保留作用开始凸显。这就好比原本和谐的演奏被不和谐音符打乱，多肽在色谱柱中的行为变得不稳定，极易导致峰展宽或拖尾等不良现象，严重影响分离效果。以制备一种富含精氨酸的抗菌多肽为例，当流动相 pH 值控制在 9 时，目标多肽能够在 C18 柱上实现良好分离，峰形对称尖锐；而当 pH 值降为 6 时，峰形严重拖尾，杂质与目标多肽难以有效分离。三、疏水性氨基酸丙氨酸（Ala）、缬氨酸（Val）、亮氨酸（Leu）、异亮氨酸（Ile）、苯丙氨酸（Phe）、甲硫氨酸（Met）、脯氨酸（Pro）等共同组成了疏水性氨基酸阵营。当多肽中富含这些疏水性氨基酸时，流动相的组成便成为决定分离成败的核心因素。反相色谱中有机溶剂的关键作用在反相色谱体系里，乙腈、甲醇等有机溶剂在流动相中的占比宛如天平上的砝码，对分离效果影响巨大。疏水性多肽与固定相之间的疏水作用十分强烈，恰似两块强力磁铁紧紧相吸。此时，适当提高乙腈等有机溶剂的比例，就如同给流动相注入了更强的“洗脱动力”。有机溶剂比例的增加，提升了流动相的洗脱能力，能够促使多肽更快地从固定相上洗脱下来，实现与其他杂质的高效分离。此外，调节流动相 pH 值这一手段也不容忽视。通过巧妙改变 pH 值，可以改变多肽的电荷状态，如同为多肽重新调整了 “电荷密码”，进一步优化分离效果，使多肽与杂质在色谱柱中的分离更加精准高效。比如，在纯化一种含有大量亮氨酸和异亮氨酸的多肽时，初始流动相乙腈比例为 40%，多肽保留时间过长且与杂质分离度不佳；将乙腈比例提高到 60% 后，多肽能够快速洗脱且与杂质实现良好分离，同时调节 pH 值至 7，进一步改善了峰形和分离效果。四、特殊氨基酸半胱氨酸（Cys）的独特挑战半胱氨酸含有巯基，这个小小的巯基犹如一个敏感的“开关”，在碱性条件下极易被氧化。因此，在选择流动相时，必须格外谨慎。如果采用碱性流动相，就如同将半胱氨酸置于危险环境中，为保护巯基不被氧化，务必添加抗氧化剂，为半胱氨酸的巯基披上一层 “防护铠甲”。此外，半胱氨酸的巯基反应活性极高，在不同 pH 值下可能发生二硫键的形成与断裂。这种变化如同对多肽结构进行 “重塑”，会深刻影响多肽的结构与性质。所以，在选择流动相的 pH 值范围时，需要谨慎权衡，确保多肽结构的稳定性，维持其应有的功能与活性。例如，在合成一种含有多个半胱氨酸残基且形成特定二硫键结构的蛋白质模拟多肽时，采用 pH 6 的醋酸缓冲液作为流动相，并添加适量 DTT（二硫苏糖醇）防止巯基氧化，成功得到了具有正确折叠结构的目标多肽。色氨酸（Trp）的检测考量色氨酸的吲哚环结构具有较强的紫外吸收特性，这一特性使得在选择流动相时，需要特别关注流动相的紫外截止波长。就如同在黑暗中寻找特定颜色的物体，需要合适的光线条件一样。如果流动相的紫外截止波长不合适，就会像强光干扰视线一样，对色氨酸的检测造成干扰，无法准确获取色氨酸的相关信息。同时，由于色氨酸侧链含有一定极性基团，在流动相选择上要全面综合考量其与多肽整体的相互作用。只有这样，才能实现良好的分离效果，让色氨酸在多肽纯化过程中得以准确识别与分离。在分析一种富含色氨酸的荧光标记多肽时，选用了紫外截止波长较低的乙腈- 水流动相体系，并通过调整 pH 值优化多肽与固定相的相互作用，成功实现了目标多肽与杂质的分离，且准确检测到了色氨酸的荧光信号。五、多肽纯化实际应用在多肽纯化的实际操作中，杂质的种类和性质千差万别，犹如复杂的迷宫。根据杂质的不同，选择差异性较大的流动相，就如同找到了开启迷宫大门的钥匙，对提高多肽纯化效率具有显著作用。例如，在生物制药领域，生产的多肽药物中可能混杂着结构相似的副产物、未反应完全的原料以及降解产物等杂质。当杂质为酸性物质时，对于富含碱性氨基酸的目标多肽，可选择在反相色谱中使用碱性较强的流动相，利用电荷差异增强目标多肽与杂质的分离效果。若杂质为疏水性较强的物质，对于富含疏水性氨基酸的多肽，可通过调整流动相中的有机溶剂比例，强化对杂质和目标多肽的洗脱差异，实现二者的有效分离。深入掌握氨基酸的特性，并依据这些特性合理选择流动相，是实现高效、高纯度多肽分离的核心关键。通过精心调配流动相，能够精准调控多肽与固定相之间的相互作用，如同指挥一场精密的交响乐，满足不同多肽的纯化需求。无论是在科研实验室中对新型多肽的探索研究，还是在工业生产中大规模的多肽制备，合理运用基于氨基酸特性的流动相选择策略，都将为多肽纯化工作带来更高的效率、更优的质量，推动多肽相关领域不断向前发展。------------THE END------------关注药研 一路同行药研论坛：始终把为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办100余期药品研发注册与GMP合规领域研讨班。据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2024年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的3000余家企事业单位参加过药研线下收费培训，得到业界普遍认可与好评！药研学院：已同众多企业合作超百期直播课，全网观看突破150万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+：目前药研公众号研发领域关注用户约10万人！双直播平台10万人，微信社群5万人，其中制药企业和研发机构关注量5000+。商务合作：15911172616

2025年2月28日，华中农业大学/华中科技大学的研究团队在期刊《Cell Reports》上合作发表了题为“Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism”的研究论文。 2025年2月28日，华中农业大学/华中科技大学的研究团队在期刊《Cell Reports》上合作发表了题为“Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism”的研究论文。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00141-X https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00141-X 研究结果表明，肠道菌群通过多种机制（多胺合成、NOS2/NO合成、肿瘤微环境改变）影响CRC进展。精氨酸治疗CRC的关键在于精准调控精氨酸的代谢方向，即剥夺CRC细胞摄取精氨酸，同时增加免疫细胞对精氨酸的利用。人工改变肠道微生物群以减少CRC细胞获取精氨酸，是潜在有效的治疗策略。 研究结果表明，肠道菌群通过多种机制（多胺合成、NOS2/NO合成、肿瘤微环境改变）影响CRC进展。精氨酸治疗CRC的关键在于精准调控精氨酸的代谢方向，即剥夺CRC细胞摄取精氨酸，同时增加免疫细胞对精氨酸的利用。 人工改变肠道微生物群以减少CRC细胞获取精氨酸，是潜在有效的治疗策略。 01 01 研究背景 研究背景 CRC肿瘤附近的肠道微生物群会与癌细胞竞争精氨酸的利用，从而限制癌细胞对精氨酸的利用，抑制CRC的恶化。细菌中以精氨酸为底物的酶包括精氨酸脱羧酶（ARG）、精氨酸脱氨酶和精氨酸琥珀酰转移酶（AST）。其中，AST是AST途径中的第一个酶，它将精氨酸转化为谷氨酸，从而消耗精氨酸。精氨酸脱羧酶和精氨酸脱氨酶可进一步合成多胺，从而影响CRC的进展。 CRC肿瘤附近的肠道微生物群会与癌细胞竞争精氨酸的利用，从而限制癌细胞对精氨酸的利用，抑制CRC的恶化。细菌中以精氨酸为底物的酶包括精氨酸脱羧酶（ARG）、精氨酸脱氨酶和精氨酸琥珀酰转移酶（AST）。其中，AST是AST途径中的第一个酶，它将精氨酸转化为谷氨酸，从而消耗精氨酸。精氨酸脱羧酶和精氨酸脱氨酶可进一步合成多胺，从而影响CRC的进展。 以往的研究表明，在CRC的起始阶段，补充精氨酸可抑制肿瘤发生和隐窝细胞的过度增殖；但在CRC的进展阶段，精氨酸也被发现可刺激肿瘤增殖。造成这种混乱的主要原因是，目前的研究尚未认识到肠道微生物群对肿瘤组织中精氨酸分解代谢的重要影响。 以往的研究表明，在CRC的起始阶段，补充精氨酸可抑制肿瘤发生和隐窝细胞的过度增殖；但在CRC的进展阶段，精氨酸也被发现可刺激肿瘤增殖。造成这种混乱的主要原因是，目前的研究尚未认识到肠道微生物群对肿瘤组织中精氨酸分解代谢的重要影响。 图形摘要 图形摘要 02 02 肠道微生物群AST通路通过Wnt信号通路加速CRC进展 肠道微生物群AST通路通过Wnt信号通路加速CRC进展 与Arg组或对照组相比，ArgΔacE组在Wnt信号通路中有大量DEGs。因此，肠道微生物群中精氨酸代谢缺陷可能通过Wnt信号通路影响CRC的进展。 与Arg组或对照组相比，ArgΔacE组在Wnt信号通路中有大量DEGs。因此，肠道微生物群中精氨酸代谢缺陷可能通过Wnt信号通路影响CRC的进展。 与对照组和Arg组相比，ArgΔacE组结肠组织中Wnt信号通路成分wnt2、wnt3、wnt5、wnt6、wnt10a和wnt16的表达水平显著上调。此外，与对照组相比，Arg组和ArgΔacE组的Wnt10a蛋白表达水平明显升高，而ArgΔacE组的β-catenin表达水平也明显升高。这些结果表明，单独补充精氨酸不能激活Wnt/β-catenin通路，但精氨酸补充和ΔacEcN联合使用可显著激活Wnt/β-catenin通路并加速CRC的进展。 与对照组和Arg组相比，ArgΔacE组结肠组织中Wnt信号通路成分wnt2、wnt3、wnt5、wnt6、wnt10a和wnt16的表达水平显著上调。此外，与对照组相比，Arg组和ArgΔacE组的Wnt10a蛋白表达水平明显升高，而ArgΔacE组的β-catenin表达水平也明显升高。这些结果表明， 单独补充精氨酸不能激活Wnt/β-catenin通路，但精氨酸补充和ΔacEcN联合使用可显著激活Wnt/β-catenin通路并加速CRC的进展。 肠道微生物群AST通路通过Wnt信号通路加速癌症进展 肠道微生物群AST通路通过Wnt信号通路加速癌症进展 03 03 总结 总结 1. 精氨酸在结直肠癌（CRC）进展中的双重作用 1. 精氨酸在结直肠癌（CRC）进展中的双重作用 精氨酸通过多胺合成途径（如转化为腐胺）加速CRC进展； 精氨酸通过多胺合成途径（如转化为腐胺）加速CRC进展； 精氨酸通过NOS2产生NO，改善免疫反应，从而缓解CRC进展； 精氨酸通过NOS2产生NO，改善免疫反应，从而缓解CRC进展； CRC细胞因精氨琥珀酸合成酶和鸟氨酸转氨甲酰酶活性降低，无法合成精氨酸，表现出精氨酸营养不良。 CRC细胞因精氨琥珀酸合成酶和鸟氨酸转氨甲酰酶活性降低，无法合成精氨酸，表现出精氨酸营养不良。 2. 精氨酸相关治疗策略 2. 精氨酸相关治疗策略 精氨酸剥夺疗法：通过精氨酸脱羧酶、精氨酸脱亚胺酶等分解精氨酸，从肿瘤微环境中去除精氨酸； 精氨酸剥夺疗法：通过精氨酸脱羧酶、精氨酸脱亚胺酶等分解精氨酸，从肿瘤微环境中去除精氨酸； 精氨酸补充疗法：通过增加肿瘤浸润免疫细胞对精氨酸的利用，增强肿瘤免疫力，延缓CRC进展； 精氨酸补充疗法：通过增加肿瘤浸润免疫细胞对精氨酸的利用，增强肿瘤免疫力，延缓CRC进展； 关键问题：如何准确剥夺CRC细胞对精氨酸的摄取，同时增加肿瘤浸润免疫细胞对精氨酸的摄取。 关键问题：如何准确剥夺CRC细胞对精氨酸的摄取，同时增加肿瘤浸润免疫细胞对精氨酸的摄取。 3. 肠道菌群对CRC进展的影响机制 3. 肠道菌群对CRC进展的影响机制 多胺合成途径：某些细菌（如大肠杆菌、粪肠球菌）增加结肠内容物中腐胺浓度，高浓度腐胺对CRC患者有害，可作为CRC标志物； 多胺合成途径：某些细菌（如大肠杆菌、粪肠球菌）增加结肠内容物中腐胺浓度，高浓度腐胺对CRC患者有害，可作为CRC标志物； NOS2和NO合成途径：肠道菌群通过LPS激活NOS2表达，影响精氨酸的可用性，进而影响NO合成，NO在CRC进展中具有双重作用； NOS2和NO合成途径：肠道菌群通过LPS激活NOS2表达，影响精氨酸的可用性，进而影响NO合成，NO在CRC进展中具有双重作用； 肿瘤微环境改变：肠道菌群通过精氨酸分解代谢影响肿瘤微环境，包括细胞因子表达（如CCL2）和巨噬细胞极化（M1和M2巨噬细胞）； 肿瘤微环境改变：肠道菌群通过精氨酸分解代谢影响肿瘤微环境，包括细胞因子表达（如CCL2）和巨噬细胞极化（M1和M2巨噬细胞）； Wnt信号通路：精氨酸补充联合AST通路阻断菌株可显著上调Wnt信号通路，加速CRC进展。 Wnt信号通路：精氨酸补充联合AST通路阻断菌株可显著上调Wnt信号通路，加速CRC进展。 参考资料： 参考资料： 1.Bray, F. ∙ Laversanne, M. ∙ Sung, H. ... 1.Bray, F. ∙ Laversanne, M. ∙ Sung, H. ... Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA Cancer J. Clin. 2024; 74:229-263 CA Cancer J. Clin. 2024; 74:229-263 2.Kastrinos, F. ∙ Samadder, N.J. ∙ Burt, R.W. 2.Kastrinos, F. ∙ Samadder, N.J. ∙ Burt, R.W. Use of family history and genetic testing to determine risk of colorectal cancer Use of family history and genetic testing to determine risk of colorectal cancer Gastroenterology. 2020; 158:389-403 Gastroenterology. 2020; 158:389-403