QRL-201

CNS靶点档案库，是CNSight围绕中枢神经系统药物靶点建立的长期观察栏目。我们沿着“发现—成药—上市—迭代—再突破”的时间线，重新调取一份份“靶点档案”，把一个靶点几十年的研发轨迹完整串联起来。 本期，详细拆解2026年CNS靶点地图：真正拉开靶点价值差距的究竟是什么？ 过去判断一个#CNS靶点 有没有机会，通常看两件事：论文够不够多、有没有药企在做。这套方法正在失效。 因为一个靶点“很热”，只能说明很多人相信它有价值；一个靶点“很冷”，也不能证明它就是蓝海。真正拉开靶点之间差距的，是人类遗传学证据、人体药效验证、疾病生物标志物、临床疗效和竞争密度这几层证据究竟走到了哪一步。 因此，这一次我们把全球主要CNS靶点放进一张四象限地图：横轴看人体验证程度，纵轴看竞争程度。 注：本地图为CNS靶点开发格局概览，不代表药物成功概率，不构成治疗和投资建议，不代表平台立场。 地图右上方，是已经被大量验证、同时高度拥挤的“红海”；右侧中部，是已经进入人体、但临床价值尚未完全跑通的“拐点区”；左侧中部，是竞争尚未形成规模、但人类证据正在增加的“潜力区”；左下方，则是论文和基础研究很热、但距离临床仍有明显距离的“科研热点”。 这张地图回答的问题只有一个：今天CNS研发，究竟哪些靶点已经证明过自己，哪些还停留在故事里？  01  红海区：Aβ已经验证，Tau与α-synuclein仍在争夺临床答案 Aβ、Tau、α-synuclein和GLP-1R构成了目前CNS最拥挤的一片区域，但四者的“热”并不是同一种热。 Aβ是其中最特殊的一个，因为它已经完成了从机制到临床的跨越。2023年发表的Ⅲ期研究显示，lecanemab治疗早期阿尔茨海默病18个月后，认知和功能下降速度较安慰剂减缓，确立了抗Aβ治疗能够改变疾病进程的临床证据。随后donanemab的Ⅲ期研究进一步显示，在具有淀粉样蛋白和Tau病理的早期患者中，76周时综合认知功能下降速度显著减慢。 Sims JR, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2023.DOI：10.1001/jama.2023.13239。 因此，Aβ的竞争已经发生了变化：“能不能治疗”已经得到回答，“怎么治疗得更好”成为竞争核心。安全性、患者筛选、治疗时机、给药便利性以及长期管理，都在提高后来者的进入门槛。Aβ很热，但其中已经存在明显的“拥挤溢价”——大量项目围绕同一个已经验证的生物学结论竞争，靶点本身提供的差异化越来越有限。 Tau则不同。它拥有极高的研究热度和产业关注度，却还没有获得类似Aβ的疾病修饰临床证据。2025年的Tau主动免疫治疗研究主要证明了安全性和免疫原性，并没有完成疗效验证。因此，Tau在地图上应该处于“高竞争、高关注，但人体验证尚未完全闭环”的位置。 α-synuclein则处在持续临床验证阶段。prasinezumab此前的Ⅱ期PASADENA研究未达到主要终点，但后续研究持续观察到运动进展方面的信号；2026年公布的Ⅱb期PADOVA研究同样未达到主要终点，却观察到延缓运动进展的趋势，并出现与疾病病理相关的探索性影像信号。目前，prasinezumab已经进入Ⅲ期研究，α-synuclein能否真正转化为疾病修饰疗效，仍在临床验证中。 所以，“热门靶点”内部其实存在一道鸿沟：Aβ是“临床已经证明，所以拥挤”；Tau和α-synuclein则更接近“科学逻辑强，所以拥挤”。两者不能放在同一个价值等级上。  02  拐点：TREM2、LRRK2已经证明“能打到人体” 如果说红海代表“大家都知道它重要”，那么地图中央的临床拐点区代表的是另一种状态：靶点已经可以在人身上被调节，但这种调节还没有稳定转化成临床获益。 2026年的TREM2和LRRK2，是最典型的两个案例。TREM2拥有明确的人类遗传学基础，也是小胶质细胞研究中最受关注的阿尔茨海默病靶点之一。AL002的Ⅱ期研究纳入381例早期患者，每4周给药一次，持续48至96周。研究证明药物能够在中枢神经系统中产生药效学变化，包括脑脊液可溶性TREM2下降和骨桥蛋白升高，说明靶点确实被调节；但96周主要临床终点没有达到统计学显著差异，同时出现较多类似淀粉样蛋白相关影像异常的磁共振改变。 这份结果最重要的信息并不是“TREM2失败”。它把TREM2的位置从“有希望的机制靶点”推进到了一个更具体的问题：人可以打到TREM2，但目前还不知道怎样打，才能真正改变疾病进程。 LRRK2则更加典型。2026年发表于《Nature Medicine》的Ⅰ期研究显示，LRRK2反义寡核苷酸BIIB094能够在帕金森病患者中降低脑脊液LRRK2蛋白，最高降幅约59%，下游磷酸化Rab10也出现明显下降。 但同一年，另一条LRRK2路线却出现了完全不同的结果：BIIB122的Ⅱb期研究未达到主要和次要终点，项目停止在特发性帕金森病中的进一步开发。 于是，一个非常重要的现象出现了：同一个靶点，可以同时存在“人体药效成立”和“临床疗效失败”。这说明靶点竞争已经开始从“打不打这个靶点”，进入“打什么机制、打多深、在哪类患者身上打”的阶段。这也是为什么TREM2、LRRK2比单纯的新靶点更值得放在地图中央观察：它们已经经过人体检验，但临床答案还没有完全确定。  03  潜力区：GCase、STMN2正在积累关键证据 如果一个靶点只有几篇漂亮论文，它只能算科研热点；如果它同时拥有遗传学、疾病机制、人体药效和可测量生物标志物，它才开始接近临床潜力区。 STMN2就是一个典型案例。在肌萎缩侧索硬化症中，TDP-43异常会导致STMN2前体信使RNA异常剪接，使完整STMN2蛋白减少。这个机制直接把病理蛋白、RNA异常和运动神经元损伤连接起来。 2026年QurAlis公布的ANQURⅠ/Ⅱ期中期数据进一步显示，QRL-201能够提高STMN2水平、纠正异常剪接，并出现神经丝相关生物标志物变化；目前研究仍处于早期阶段，疗效信号来自中期分析和企业披露，尚不足以作为确证性临床疗效证据。 STMN2之所以值得放进“潜力区”，并不是因为它足够新，而是因为它正在形成一条比较完整的证据链：疾病机制 → 靶点异常 → 药物干预 → 人体药效 → 生物标志物。这正是很多冷门靶点与热门靶点之间最大的差距。 GCase也是类似情况。GBA1变异是帕金森病重要的遗传风险因素之一，GCase又参与溶酶体对细胞废物的处理，因此GCase靶向治疗连接了人类遗传学、溶酶体功能和α-synuclein代谢。 Toffoli M, et al. Protocol of ASPro-PD: a phase 3 trial of ambroxol to slow progression in genetically stratified Parkinson’s disease. Journal of Neurology, 2026.DOI：10.1007/s00415-026-13683-7。 2026年，针对GCase的多条药物路线已经继续向临床推进。其中，氨溴索的Ⅲ期研究方案已经启动，将330例患者按照GBA1状态进行遗传分层；另一条小分子路线也在早期人体研究中观察到中枢暴露和GCase活性增加。因此，GCase目前的价值并不在于“已经证明有效”，而在于它已经从基础机制进入了患者分层＋人体药效＋临床验证阶段。  04  热点区：PTBP1、TDP-43距离临床还有多远？ PTBP1是今年非常典型的例子。2026年8月发表于《Cell Biomaterials》的研究利用纳米凝胶递送针对PTBP1的抗体，在细胞和人脑类器官中诱导星形胶质细胞向神经元转化；在阿尔茨海默病小鼠模型中，两次静脉给药后还观察到了神经元密度增加、神经炎症下降以及行为学改善。 Wang M, et al. Reverse the progression of Alzheimer’s disease through Nano-ERASER-based adult neuroregeneration. Cell Biomaterials, 2026.DOI：10.1016/j.celbio.2026.100575。 这项研究的科学价值很高，但它在地图上的位置依然应该是科研热点，而不是临床潜力区。原因非常简单：目前没有人体靶点验证，没有患者数据，也没有临床疗效。这恰恰揭示了CNS领域一个长期存在的“热门泡沫”：基础研究的热度，可以远远领先于临床证据的积累速度。 一项机制如果能够同时解决血脑屏障、细胞重编程或者神经再生等多个重大问题，很容易获得极高关注度；但从药物研发角度看，它仍然需要跨过药物分布、细胞特异性、长期安全性、人体药效以及临床终点等多个门槛。 因此，“论文多”和“临床价值高”之间，并不存在简单的正相关。  05  热门与冷门之间，到底差了什么？ 把整张地图放在一起，最值得讨论的其实不是“哪个靶点最好”，而是：为什么有的靶点能形成红海，有的靶点长期无人问津？ 第一道差距，是人类证据。Aβ、LRRK2、GBA1、TREM2都拥有不同程度的人类遗传学或疾病关联证据；而很多科研热点首先来自动物模型或者细胞机制。人类遗传学并不能保证药物成功，但它通常能够降低“靶点本身就是错误答案”的风险。 第二道差距，是能不能在人体里测量药物到底有没有起作用。TREM2和LRRK2今年的意义都在这里：即使临床终点失败，人体药效数据依然能够告诉研发团队药物究竟打到了哪里、打到了多深。相反，一个没有可靠人体药效指标的靶点，即使动物数据再漂亮，临床试验仍然可能陷入“药物没起效，还是靶点没打到”的两难。 第三道差距，是靶点和疾病之间有没有一条可以追踪的生物学链路。STMN2之所以值得关注，就是因为它能够从TDP-43异常一路追踪到RNA剪接、蛋白缺失，再连接到人体生物标志物。这样的链路越完整，临床开发就越容易形成可验证的路径。 最后才是竞争。竞争高并不意味着价值高，竞争低也不意味着价值低。Aβ的竞争高，是因为它已经证明临床价值；Tau的竞争高，部分原因来自强大的疾病生物学和市场预期，但临床证据仍然不足；PTBP1的竞争低，则主要因为它还没有跨过人体验证阶段；STMN2和GCase的关注度上升，则与它们逐渐出现人体证据有关。 所以应该警惕的，是两种错位：“没有竞争”被误认为蓝海，以及“竞争激烈”被误认为价值已经得到证明。  06  从“靶点数量”到“证据密度”：CNS竞争正在换一套算法 2026年的全球CNS靶点布局，已经出现几个非常清晰的变化。 第一，成熟靶点正在从单一靶点竞争转向患者分层和治疗方式竞争。Aβ如此，LRRK2也开始出现这种趋势。 第二，疾病蛋白之外的细胞机制正在增加存在感。GCase代表溶酶体功能，TREM2代表小胶质细胞状态，STMN2代表RNA异常，PTBP1则进一步走向细胞命运和神经再生。 第三，遗传学正在重新影响靶点排序。GBA1、LRRK2、STMN2等方向都显示出一个共同特点：靶点越能够与特定患者亚群建立清晰关系，临床开发就越容易从“大人群试错”转向精准验证。 因此，CNS靶点地图呈现的是一条不断移动的证据链：从科研热点，到人体验证，再到临床拐点，最后进入商业竞争。 截至2026年，Aβ已经走到了地图最右上方；Tau和α-synuclein仍在高竞争区等待更多临床答案；TREM2和LRRK2正在经历从“靶点成立”到“疗效成立”的关键验证；GCase和STMN2开始进入人体证据不断增加的区域；PTBP1等新机制则仍停留在临床前地图上。 这张地图的价值是把每个靶点目前站在哪里讲清楚。这也是本专栏“CNS靶点档案库”正在做的事情：不追逐靶点热度，而是持续追踪它从科学假设、人体验证到临床价值的每一次位置变化。下一份档案，继续调取，敬请期待。 资料来源： 1.van Dyck CH, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med, 2023.DOI：10.1056/NEJMoa2212948。 2.Sims JR, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2023.DOI：10.1001/jama.2023.13239。 3.Pagano G, et al. Trial of Prasinezumab in Early-Stage Parkinson’s Disease. N Engl J Med, 2022.DOI：10.1056/NEJMoa2202867。 4.Pagano G, et al. Prasinezumab slows motor progression in rapidly progressing early-stage Parkinson’s disease. Nature Medicine, 2024.DOI：10.1038/s41591-024-02886-y。 5.Mummery CJ, et al. The TREM2 agonistic antibody AL002 in early Alzheimer’s disease: a phase 2 randomized trial. Nature Medicine, 2026.DOI：10.1038/s41591-026-04273-1。 6.Mabrouk OS, et al. LRRK2-targeting antisense oligonucleotide in Parkinson’s disease: a phase 1 randomized controlled trial. Nature Medicine, 2026.DOI：10.1038/s41591-026-04262-4。 7.Wang M, et al. Reverse the progression of Alzheimer’s disease through Nano-ERASER-based adult neuroregeneration. Cell Biomaterials, 2026.DOI：10.1016/j.celbio.2026.100575。 8.TDP-43/STMN2机制研究：DOI：10.1038/s41593-018-0300-4。 9.Toffoli M, et al. Protocol of ASPro-PD: a phase 3 trial of ambroxol to slow progression in genetically stratified Parkinson’s disease. Journal of Neurology, 2026.DOI：10.1007/s00415-026-13683-7。 CNSight持续关注CNS新药研发领域，本文收录于创新药研发话题中，欢迎交流讨论。 【近期热点】 Cell子刊最新研究：两针让AD小鼠神经元密度增加，Nano-ERASER会是下一代CNS药物的风口吗？ CNSight档案库｜为什么几十年前的靶点，到今天还在赚钱？ 2026重磅研究复盘：揭开阿尔茨海默病早期发病新机制，APOE4如何层层攻破大脑防御 CNS信息差：一周动态速览

最先消失的，可能只是一点点力气。 一双筷子突然拿不稳，走路时频繁绊倒，手指开始不听使唤，说话变得含糊，舌头、肩膀或小腿出现细小的肌肉跳动。 很多人一开始不会想到，这是大脑和肌肉之间的那条通路，正在逐渐断线。 ALS，肌萎缩侧索硬化，俗称渐冻症，是一种进行性神经退行性疾病。它攻击的不是肌肉本身，而是负责指挥肌肉运动的上下运动神经元。 当运动神经元退化、死亡，大脑发出的指令再也无法准确抵达肌肉。 于是肌肉开始无力、萎缩、抽动。 人还清醒着，记忆还在，意识还在，思想还在。 但身体像被一层看不见的冰慢慢封住。 这个病最早被系统描述，要追溯到19世纪。 1869年前后，法国神经病学家让-马丁·沙可对这种疾病进行了经典描述。后来，ALS真正进入公众视野，是因为一个棒球运动员。 1939年6月19日，美国棒球明星卢·格里克在梅奥诊所确诊ALS。那一天正好是他36岁生日。在那之前，这位被称为“铁马”的运动员已经出现力量下降、摔倒、协调性变差等症状。 同年7月4日，纽约洋基队为他举行告别仪式。近6.2万人在球场里听他讲话。 此后，ALS在美国常被称为“卢·格里克病”。 如果说格里克让世界第一次记住了ALS，那么霍金则让世界看见了另一种极端罕见的生命曲线。 1963年，21岁的斯蒂芬·霍金被诊断为运动神经元病。医生一度认为他生命所剩无多。但他后来活到了76岁，带着逐渐失去控制的身体，继续研究黑洞、宇宙起源和时间。 霍金的故事很传奇，但也容易造成误解。 绝大多数ALS患者不会像霍金那样缓慢进展。多数患者在症状出现后3至5年内死于呼吸衰竭，只有大约十分之一能生存10年以上。 霍金不是ALS的常态。 他是这个疾病残酷自然史中的例外。 ALS之所以残酷，是因为它同时夺走几件最基础的事。 走路。 说话。 吞咽。 呼吸。 早期可能只是手脚无力、肌肉跳动、说话鼻音重。随着疾病进展，患者会逐渐无法站立、无法抬手、无法自己翻身，吃饭变得危险，因为吞咽障碍会带来呛咳、误吸和肺炎。到后期，呼吸肌无力，夜间憋醒、平躺困难，最后可能需要无创呼吸机，甚至气管切开和机械通气。 这也是为什么ALS不是单纯的神经科疾病。 它需要神经科、呼吸科、营养科、康复科、言语治疗、心理支持、护理团队一起介入。 药物很重要。 但呼吸机、胃造瘘、眼控仪、咳痰辅助、轮椅和照护体系，同样是在给患者争取时间。 ALS不是一种单一疾病，而是一组高度异质性的综合征。 约90%的病例属于散发型，没有明确家族史。约10%属于家族性或遗传相关ALS。 在遗传型中，C9orf72、SOD1、TARDBP、FUS是最常被提到的几个基因。C9orf72是欧美人群中常见的遗传因素，SOD1则是第一个被发现的ALS致病基因，也是精准治疗最早取得突破的靶点之一。 在病理层面，TDP-43蛋白异常聚集几乎贯穿多数ALS病例。正常情况下，TDP-43主要待在细胞核里，参与RNA加工；一旦它错位到细胞质并形成异常聚集，神经元内部的秩序就会被破坏。 这也是ALS研发最难的地方。 它不是一个按钮坏了。 它更像一座城市的供电、清运、交通和通信系统同时失灵。 2014年，一桶冰水让ALS短暂成为全球最受关注的疾病之一。 冰桶挑战的规则很简单，把一桶冰水从头顶浇下，拍成视频，点名朋友继续挑战，同时为ALS研究捐款。 它看上去像一场互联网狂欢，但结果并不轻。 全球超过1700万人参与，美国ALS协会收到1.15亿美元捐款。更广义的ALS相关捐款，估计在美国达到1.35亿美元、全球约2.2亿美元。 这些钱进入研究、患者照护、基因测序和药物开发。后来包括NEK1在内的新ALS相关基因发现，也被认为部分受益于冰桶挑战带来的资金和样本资源。 一桶冰水当然不能治病。 但它让一个长期沉默的疾病，被全世界看见了一次。 在中国，最有故事张力的ALS患者之一，是蔡磊。 他曾是京东集团副总裁，也是中国电子发票的重要推动者之一。2019年，他被诊断为渐冻症。 很多患者确诊后，是等待疾病推进。 蔡磊选择了另一条路，主动把自己变成一个科研发动机。 他创立“渐愈互助之家”，搭建患者科研数据平台，推动基因库、样本库、动物实验、药效评价、临床招募和科研合作。他也做“破冰驿站”直播，把收入继续投入渐冻症研究。 到2025年，蔡磊团队已与全球60多个科研团队、50多家生物科技公司、十余家医院合作，推动近百个科研合作项目，助力15个药物管线及治疗技术实现临床转化突破。平台登记患者超过18000人。 据公开报道，截至2025年底，他的ALSFRS-R功能评分已降至个位数，无法行走、站立和说话，需要他人帮助进食，依靠眼控仪工作。他一年几乎都在十几平方米的卧室里，从上午9点工作到晚上11点。 这是一种极端的反差。 身体被困住，系统却在高速运转。 个人生命正在倒计时，却试图为后来者重写时间表。 药物，是ALS故事里最让人又期待又清醒的一部分。 1995年，利鲁唑获FDA批准，成为第一个ALS药物。它被认为可能通过调节谷氨酸兴奋毒性发挥作用，可以延长生存或推迟气管切开时间，但获益通常以“数月”为尺度。 2017年，依达拉奉获FDA批准。它是一种自由基清除剂，核心逻辑是抗氧化应激。临床上，它主要在部分早期、功能状态较好的患者中显示出延缓功能下降的作用。2022年，FDA又批准了口服混悬液剂型，让患者不必完全依赖静脉输注。中国也已有依达拉奉注射液用于抑制ALS所致功能障碍进展。 2022年，AMX0035，也就是Relyvrio，一度在美国获批。它由苯丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸组成，试图通过线粒体和内质网应激通路减少神经细胞死亡。但2024年，III期PHOENIX研究未能验证疗效，企业主动将其从美国和加拿大市场撤回。 这个撤回很重要。 它提醒我们，ALS药物研发不能只靠希望叙事，最终仍要经得起大规模临床验证。 真正的范式变化，来自2023年的托夫生。 托夫生是一种反义寡核苷酸药物，靶向SOD1 mRNA，减少异常SOD1蛋白产生。2023年，FDA加速批准其用于SOD1突变相关ALS，依据之一是血浆神经丝轻链NfL下降。2024年9月，中国也附条件批准托夫生注射液，用于携带SOD1基因突变的成人ALS患者。 这是ALS治疗史上的关键节点。 因为它第一次把ALS从“笼统延缓进展”，推向了“针对明确遗传病因的对因治疗”。 虽然SOD1-ALS只占ALS的一小部分，大约2%左右，但这条路证明了一件事。 ALS并非永远只能对症支持。 只要找到清晰靶点，就有可能精准打击。 接下来的研发，正在沿着几条路线推进。 一条是基因靶向。FUS-ALS的ASO药物ulefnersen，也叫jacifusen，已进入后期临床探索。C9orf72、ATXN2等方向虽然经历过失败，但仍在推动研究者理解哪些靶点真正能转化为临床获益。 一条是TDP-43相关通路。比如恢复STMN2表达的QRL-201，试图修复TDP-43异常后造成的RNA剪接错误。截至2026年，它仍属于在研药物，但代表了面向多数散发型ALS的潜在方向。 还有一条是平台化临床试验。HEALEY ALS Platform Trial这类设计，借鉴肿瘤领域经验，同时测试多个候选药物，用更快、更节省资源的方式筛选有效信号。 ALS研发不会是一条直线，它更像在黑暗里凿冰。 有些裂缝会重新冻上，有些方向会被证明走不通，但每一次失败，都会让下一次下镐更准确。 从卢·格里克在球场上告别，到霍金用合成语音讲述宇宙；从2014年冰桶挑战席卷社交网络，到蔡磊在眼控仪前推动科研协作；从利鲁唑的几个月，到托夫生开启SOD1精准治疗，ALS这条路已经走了很久。 但它还没有走完。 今天的ALS，仍然没有治愈方案。绝大多数患者，尤其是散发型患者，仍在等待真正能改变疾病自然史的药物。 可变化已经发生。 这个曾经只能被动等待的疾病，正在被基因测序、患者队列、AI文献挖掘、ASO药物、平台试验和真实世界数据一点点撬开。 当身体被冰封，最可怕的不是寒冷本身。 而是无人凿冰。 幸好，今天已经有人在凿。 而且，越来越多。 本文为吉羽专栏「疾病百科」系列科普内容，仅供医学科普参考，不构成诊疗建议。