STMN2

Oral presentation at ASN on lead program, ABO-101 for primary hyperoxaluria type 1 (PH1), supporting in vivo proof of pharmacology. On-track for year-end IND/CTA filing.Oral presentation at ALS One and a poster presentation at ESGCT on lead ALS program ABO-202, highlighting in vivo reversal of ALS-associated STMN2 aberrant splicing and phenotypic outcomes in human motor neurons.Poster presentation at ESGCT demonstrating targeted gene knock-in and broader applicability of type V nuclease platform for monogenic diseases. CAMBRIDGE, Mass., Oct. 22, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Arbor Biotechnologies, Inc., a biotechnology company discovering and developing the next generation of genetic medicines, today announced oral and poster presentations on pipeline and early discovery programs at upcoming medical and scientific meetings: American Society of Nephrology (ASN) 2024 Kidney Week Meeting, October 23-27 in San Diego, California31st Annual European Society of Gene and Cell Therapy (ESGCT), October 22-25 in Rome, ItalyALS One 7th Annual ALS Research Symposium, November 13-15, Virtual At ASN Kidney Week, Arbor will present in vivo non-human primate (NHP) proof-of-pharmacology data supporting continued development of ABO-101, its most advanced gene editing therapeutic candidate designed to address primary hyperoxaluria type 1 (PH1) through inactivation of the HAO1 gene in the liver. Arbor is on track to file the IND/CTA for ABO-101 in PH1 by year-end. At the ALS One 7th Annual ALS Research Symposium and at ESGCT, Arbor will detail data on its lead ALS program ABO-202, supporting genetic disruption of STMN2, preventing errors in the processing of its mRNA, and elucidating a path towards proof of concept for a therapeutic CRISPR gene editing approach for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The company will also showcase novel data at ESGCT demonstrating targeted gene knock-in at an endogenous promoter achieving equivalent or improved knock-in efficiency when compared to type II nucleases. This data supports the efficiency and breadth of applicability of Arbor’s type V nucleases to monogenic diseases. Details for the presentations are as follows: ASN 2024 Kidney Week:Oral Presentation Title: Development of ABO-101, A Novel Gene Editing Therapy for Primary Hyperoxaluria Type 1 Session Date and Time: Thursday, October 24, 2024, 4:30-6:00pm PDT Location: Room 23, Convention Center Presenter: Winston Yan, MD, PhD Abstract Number: TH-OR88 ESGCT 2024:Poster Title: Gene Editing with a Type V CRISPR-Cas Enzyme Disrupting the Aberrant Splicing of STMN2 as a Potential Treatment for ALS Session Date and Time: Poster Session 1, October 22, 7:30-9:00pm CEST Location: Forum, La Nuvola Presenter: Chee Yeun Chung, PhD Abstract Number: P0327 Poster Title: Targeted Knock-In at the Human TTR Locus Using Type V Nucleases Session Date and Time: Poster Session 3, October 24, 2:00-3:30pm CEST Location: Concourse Level 1 and Mezzanine Concourse, La Nuvola Presenter: Whitney J. French, PhD Abstract Number: P0603 ALS One 7th Annual ALS Research Symposium:Oral Presentation Title: Gene Editing with a Type V CRISPR-Cas Enzyme Disrupting the Aberrant Splicing of STMN2 as a Potential Treatment for ALS Session Date and Time: November 14, 3:40-4:00pm EDT Presenter: Priscilla D. Negraes, PhD About Arbor Biotechnologies, Inc.Arbor BiotechnologiesTM, a next-generation gene editing company based in Cambridge, MA, is advancing a pipeline of novel gene editing therapeutics to address a wide range of genetic conditions - from the ultra-rare to the most common genetic diseases. Our unique suite of optimized gene editors goes beyond the limitations of early editing technologies to unlock access to new gene targets and has fueled a robust pipeline of first-in-class assets focused on diseases of high unmet need. We are rapidly advancing our lead program in primary hyperoxaluria type 1 to the clinic and focusing our research and development efforts on genomic diseases of the liver and CNS for which there are no existing functional cures. For more information, please visit: arbor.bio Media Contact:Peg RusconiDeerfield Groupprusconi@deerfieldgroup.com

撰文丨王聪 RNA结合蛋白TDP-43的功能丧失（TDP-LOF）是肌萎缩侧索硬化症（ALS，也叫做渐冻症）和额颞叶痴呆（FTD）等神经退行性疾病的标志性特征，因此，被认为是一个有希望的治疗靶点。 TDP-43在调控mRNA剪接过程中发关键作用，保护转录组免受有毒的“隐秘外显子”（Cryptic Exon，CE）的影响，这些隐秘外显子在健康细胞中很少被检测到，但在TDP-43缺失时会明显表达。隐秘外显子通常会在转录本中引入提前终止密码子（PTC），从而阻止包括STMN2和UNC13A在内的关键蛋白质的表达。 之前的研究显示，对单个特定的隐秘外显子进行基因调节可以影响疾病的进展，许多临床前研究旨在减少与TDP-43相关的毒性，例如通过使用反义寡核苷酸（ASO）或转基因技术阻止隐秘外显子表达或通过直接靶向TDP-43的聚集过程。 将基因疗法应用于临床的主要障碍是缺乏有效调控转基因表达的方法。在神经退行性疾病患者中，只有一小部分运动神经元会在任何特定时间显示出明显的病理变化。因此，传统的靶向策略（例如将靶向中枢神经系统的AAV血清型与神经元特异性启动子结合）会导致大量非退行性细胞表达治疗转基因。这种表达不仅没有必要，反而会通过干扰原本健康细胞的正常功能，从而而恶化病情，尤其是考虑到这些基因方法往往具有持久性。 因此，开发一种能够在病变细胞中特异性表达治疗性蛋白质的系统，将是革命性的，这将极大地提高基因疗法的安全性，并有可能实现在发病前的预防性治疗。 2024年10月3日，伦敦大学学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Creation of de novo cryptic splicing for ALS and FTD precision medicine 的研究论文。 该研究开发了一种名为TDP-REG的精准医学方法，利用细胞中TDP-43功能丧失（TDP-LOF）时发生的隐秘剪接事件，以在病变细胞中特异性表达，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆症（FTD）。 在这项最新研究中，研究团队基于对TDP-43剪接调控的理解，以及基于深度学习的剪接预测工具，开发了一种具有新型隐秘剪接位点的基因治疗载体。 该研究开发了一种针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆症（FTD）的精准医学方法——TDP-REG，利用细胞中TDP-43功能丧失（TDP-LOF）时发生的隐秘剪接事件，以在病变细胞中特异性表达。 TDP-REGv1——通过调控上游隐秘外显子控制下游转基因表达 除了对现有的隐秘外显子进行修改以达到上述目的外，研究团队还开发了一种基于深度学习（Deep Learning）的算法，用于生成可定制的隐秘剪接事件，这些事件可以嵌入任何编码序列中。 TDP-REGv2——人工智能指导的新型隐秘剪接事件设计 通过将部分编码序列置于一个新型隐秘外显子中，可以将蛋白质表达与TDP-LOF紧密耦合。在体外和体内实验中，TDP-43功能丧失（TDP-LOF）激活了蛋白质表达，包括由细胞质中TDP-43聚集引起的TDP-LOF。这种方法限制了治疗性转基因在有TDP-LOF的细胞中表达，这与患者的TDP-43聚集同时发生，因此大大降低了脱靶副作用的风险。 除了产生各种荧光和磷光报告分子外，研究团队还利用该系统进行TDP-LOF依赖的先导编辑（Prime Editing），以消除UNC13A秘供体剪接位点。此外，研究团队设计了一组编码TDP-43/Raver1融合蛋白的严格门控、自动调节载体，以挽救关键的病理性隐秘剪接事件。 除了在体外和体内证明了TDP-REG高效的TDP-LOF依赖性表达，研究团队还将这种方法应用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞痴呆症（FTD）的治疗，为这些毁灭性疾病的更安全、更有效的治疗铺平了道路。 总的来说，该研究将深度学习与理性设计相结合，创造出复杂的剪接传感器，从而构建了一个平台，为神经退行性疾病提供了更安全的治疗方法，甚至可能实现对高风险个体的预防性治疗。 论文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk2539 快讯！Victor Ambros教授和Gary Ruvkun教授凭microRNA研究成果荣获2024年诺贝尔生理学或医学奖 这些诺奖得主，竟然也是成功的连续创业家！ 一家临床前、老靶点biotech初创公司要IPO了！原来创始人是诺贝尔奖得主 点击查看更多精彩！

5月8日，由张锋联合创办的下一代基因疗法公司Arbor Biotechnologies宣布收购Serendipity Biosciences，一家专注于发现独特基因编辑技术的biotech公司。具体财务细节未披露。Serendipity的新型编辑技术由张锋实验室发现，包括基于Fanzor、基于IsrB和其他未公开的可编程编辑技术。这些技术将增强Arbor的RT编辑（reverse transcriptase editing）、体内外显子或整个基因的插入能力，丰富Arbor多样化的下一代编辑器工具箱。Arbor不同技术对比Arbor首席执行官Devyn Smith博士介绍，Arbor致力于开发一系列小型基因编辑工具，这些工具可以使用包括AAV在内的任何组织特异性递送方式治疗潜在的任何遗传疾病。公司的重点是开发针对肝脏和中枢神经系统适应症的新疗法。在2024 ASGCT年会上，Arbor公布了其新型基因编辑疗法ABO-101治疗1型原发性高草酸尿症（primary hyperoxaluria type 1, PH1，一种罕见的遗传性疾病，特点是肝脏中草酸过量产生）的临床前数据。口头报告显示，ABO-101能够高度特异性靶向肝脏中的HAO1基因（编码乙醇酸氧化酶，一种PH1致病机制中的上游酶）。在PH1临床前模型中，ABO-101对HAO1进行了有效的体内编辑。在非人灵长类动物(NHPs)中，ABO-101多种剂量耐受良好。NHP数据证实了ABO-101的疗效和药理学：有效编辑HAO1可降低乙醇酸氧化酶活性。这些数据支持正在进行的IND-enabling研究。此外，在一份壁报中，Arbor的研究还表明，其发现及优化的一种新型V型CRISPR-Cas核酸酶可以阻止STMN2的异常剪接，具有治疗肌萎缩侧索硬化（ALS，一种致命性神经退行性疾病，绝大多数患者在2-5年内死亡，目前尚无有效疗法）的潜力。Arbor成立于2016年，由张锋联合创办，目前已完成超2.3亿美元的融资。公司致力于开发下一代基因编辑疗法，不局限于基因敲除，包括基因书写，大片段插入等。目前官网公开的管线有5条，2个肝脏项目采用LNP递送，3个ALS项目采用AAV递送，目前尚无管线进入临床。备注：文中图片均来自Arbor官网。参考资料：[1]https://arbor.bio/arbor-biotechnologies-announces-acquisition-of-serendipity/[2]https://arbor.bio/arbor-biotechnologies-presents-data-supporting-clinical-development-of-abo-101-and-robust-potential-of-platform-to-enable-therapeutic-programs-at-the-american-society-of-gene-and-cell-therapy-asgct/[3]https://arbor.bio/pipeline/[4]https://www.businesswire.com/news/home/20201119005667/en/Alnylam-Receives-Approval-for-OXLUMO%E2%84%A2-lumasiran-in-the-European-Union-for-the-Treatment-of-Primary-Hyperoxaluria-Type-1-in-All-Age-Groups推荐阅读蛋白降解技术盘点：LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB、REULR、KineTAC、IFLD……里程碑！首个Prime Editing基因编辑疗法获批临床Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。