Cancer vaccine-MUC 1

据《新英格兰医学杂志》报道，佛罗里达州一位71岁的女性Kathy，在2018年诊断出患有胰腺癌后，经历了漫长且痛苦的抗癌过程，先后接受了至少八轮化疗、放疗，以及Whipple手术，并切除了部分胰腺。然而不幸的是， 不到一年的时间，癌症就已扩散到肺部 。 一次偶然的机会，她得知了晚期结肠癌患者在接受针对 KRAS G12D 癌症突变的实验型基因疗法后，症状缓解的报道，抱着最后一丝希望，她联系了当地医院。天无绝人之路，尽管Kathy所患癌种不同，但她与之前接受治疗的结肠癌患者存在相同的基因突变→一种名为“KRAS”的突变，这也让她能接受CAR-T细胞疗法的帮助，这是一种“活体药物”，医生先采集Kathy的T细胞，之后对这些细胞进行基因改造和重新编程，然后通过静脉输注的形式，回输到患者体内。 Kathy于2021年6月14日接受了第一次 CAR-T细胞回输 ，据悉， 治疗后1个月内，她肺部的肿瘤缩小了一半以上；6个月后，肿瘤比原来缩小了72% 。主治医师表示，她的病情依然稳定，不过后续仍需密切关注，及时复查，以防癌症复发。 何谓CAR-T疗法？ CAR-T疗法属于细胞免疫疗法的一种，是通过插入一段编码嵌合抗原受体（CAR）的DNA片段，对患者自身的T细胞进行基因重新编程，改造后相当于在T细胞上，安装了一个“导航头”，回输到患者体内后，可在免疫系统内继续生长和增殖，不断识别和攻击肿瘤细胞，最终达到治疗目的。 CAR-T疗法自获批以来，主攻领域一直是血液肿瘤，美国早在2017年，就批准了CAR-T细胞疗法上市，用于治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤；我国药监局也于2021年6月，批准了奕凯达（阿基伦塞注射液）上市，正是开启了与美国“并驾齐驱”的高速发展模式，截至目前共有10款CAR-T产品获批上市！近年来，随着CAR-T疗法研究的不断深入，更多靶点被发现，研究人员也在快马加鞭地拓展其在实体瘤领域的应用。 表1 目前已获批上市的CAR-T细胞产品 CT041：胰腺癌克星，获FDA和我国药监局“双认证” 胰腺癌因其预后较差、治疗难度较高，又被称为“万癌之王”，近年临床研究表明，CT041在治疗胰腺癌方面展现出良好的疗效。CT041是一款自体CAR-T细胞候选产品，主要针对Claudin18.2(CLDN18.2)阳性实体瘤，如胰腺癌（PC）、胃癌/胃食管连接部癌（GC/GEJ）。 CT041于2022年1月，被美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）资格，用于治疗Claudin18.2阳性肿瘤的晚期GC/GEJ。此外，科济生物医药公司研发的CT041研究新药（IND），也已被我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于CLDN18.2阳性胰腺癌（PC）的术后辅助治疗。 《血液学与肿瘤学杂志》公布了“CT041治疗胰腺癌因CA19-9升高且存在胰腺病变，于2019年5月6日接受手术，病理诊断为pT2N0胰腺癌。5个月后常规术后随访发现肺转移。自2019年12月6日起，一线化疗采用S-1单药治疗。在手术区姑息放疗期间，观察到肺部肿瘤进展。 由于CLDN18.2表达确定为3+/60%，故患者入组CT041临床试验。入组后，患者现接受了淋巴细胞清除治疗，之后回输CT041。治疗后4周初次评估，就达到部分缓解（PR），肺转移靶病灶随后消失并达到完全缓解。直到2023年7月最后一次随访时，肿瘤仍控制良好。 目前有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对以下癌种： Claudin18.2：用于胃癌，胰腺癌等； 间皮素（mesothelin）：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌； CEA：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌； MUC-1：用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌; GPC3：用于治疗肝癌; GUCY2C：用于结直肠癌； PSMA：用于前列腺癌等； EGFＲvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤； B7-H3：用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤以及特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。 上述癌种患者若想寻求CAR-T疗法帮助或检测相关靶点，可以进行初步评估。 图1 患者治疗前后肺部病变的放射学评估 ▲图片源自“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：“红色箭头”表示“目标病变”。“★”表示“原发病变” GPC3 CAR-T：让晚期肝癌患者重燃“长生存希望”，总生存时间超8年 ▲截图源自“WILEY Online Library” 肝细胞癌（HCC），尤其是伴下腔静脉癌栓（IVCTT）的治疗手段有限，很多患者在肝切除后的中位总生存时间仅为17.76个月，因此，迫切需要研发新的治疗方法，提高患者的生存率。近年研究发现，局部治疗+CAR-GPC3 T（GPC3 CAR-T）细胞治疗，对晚期肝细胞癌患者具有较好的效果。 国际知名免疫学期刊《Cancer Communications》报道了“CAR-GPC3 T细胞治疗肝细胞癌”的令人惊艳的研究结果。 一例54岁男性Ib期肝细胞癌患者，既往患有乙型肝炎肝硬化，确诊后先后接受了肿瘤手术切除、经肝动脉介入化疗栓塞术（TACE）、微博消融术（MWA）、伽玛刀放射治疗(GKRS)等多种治疗后，肿瘤仍然复发，出现腹膜后淋巴结转移和下腔静脉癌栓，临床上已无更好的治疗方案。 万般无奈下，患者入组了在中国进行的CAR-GPC3 T细胞临床试验，并先后进行了两个周期的GPC3 CAR-T细胞输注。结果显示： 病灶缩小 ：首次输注后2周，腹膜后LM的大小开始减小；病灶短轴和长轴直径分别减小了5.2%和4.5%，最后一次输注后的第7天，病变短轴减少7.4%。 AFP下降 ：AFP 水平从 1,301 ng/mL 降至 565 ng/mL，下降高达56.6%！ 病情缓解 ：根据实体瘤疗效评估标准（RECIST；1.1 版），患者疾病状态保持稳定达 7 个月。目前已保持无病状态超过5年，总生存时间超过8年。 这意味着，中国成功研发的针对实体瘤CAR-T疗法，让这例晚期肝癌患者达到了临床“治愈”！ PRGN-3005：治疗晚期铂耐药卵巢癌，疾病控制率高达85.7% PRGN-3005属于一种Ultra CAR-T细胞疗法，利用非病毒基因递送技术制造，消除了体外扩增并减少了制造时间，允许在非病毒基因转移后第二天快速给药，降低了生产时间和成本，而且还可获得更精确的肿瘤靶向，有助于颠覆当前CAR-T细胞治疗的格局，目前正被评估治疗晚期复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌等。 《临床肿瘤学杂志》报道了一项“PRGN-3005治疗复发或难治性 (r/r) 卵巢癌的1/1b 期临床研究”。共入组25例可评估的患者，中位年龄为 64 岁 (38-76)，并接受过中位 8 种既往治疗方案的大量预处理。入组后将其分为三组，分别经腹膜内 (IP) 输注（C1，n = 12）、静脉 (IV) 输注（C2，n = 6）、环磷酰胺LD治疗（IV LD，n = 7）。 治疗后，所有受试者中 20% 的至少 1 个目标病变出现缓解（RECIST 1.1 评估）。其中，IV LD组患者首次再分期时的 疾病控制率 (DCR) 为 85.7%，靶肿瘤负荷降低 4/7 (57%)，CA125 平均降低 27.4%。12 个月后接受第二次 PRGN-3005 输注后，一名患者的目标肿瘤负荷减少了 28%。且未发生与 PRGN-3005 相关的剂量限制性毒性、神经毒性、≥3 级细胞因子释放综合征 (CRS)等不良反应。 上述结果表明，PRGN-3005 Ultra CAR-T疗法具有良好的耐受性，在治疗卵巢癌，观察到令人鼓舞的疾病控制率（DCR）率，且总体肿瘤负荷减少。 小编有话说 CAR-T疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面具有广阔的前景，并有多款产品获批上市，不过其在实体瘤治疗方面仍处于临床实验阶段，但小编相信随着CAR-T代数的更迭、更多明星靶点的出现，以及CAR-T在增殖、细胞因子释放等方面的改进，CAR-T攻克晚期实体瘤将指日可待！事实上，目前已有众多CAR-T治疗实体瘤的临床试验相继开展，而且也有幸运的患者得到完全缓解。目前CAR-T、TCR-T、TIL等多项T细胞疗法的临床实验正在招募各类实体瘤患者，对现有治疗手段不满意或想寻求新技术帮助的患者，将病历资料、近期病理报告等，提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 参考资料 [1]https://www.nbcnews.com/health/health-news/gene-therapy-pancreatic-cancer-experimental-approach-shrank-tumors-one-rcna31437 [2]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5590 [3]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12472 [4]https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-9#MOESM1 [5]https://www.carsgen.com/en/news/1105/ [6]https://www.carsgen.com/en/pipeline/new-pipeline/

2023年12月，美国血液学会（ASH）第65届年会圆满结束，作为全球血液学领域的权威盛会之一，本次公布了多项CAR-T疗法的最新临床研究成果。 嵌合抗原受体-T（CAR-T）细胞疗法，自2017年获美国食品和药物管理局（FDA）批准以来，在 白血病、多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤 等多种恶性血液肿瘤领域，取得了突破性的进展，先后有多款产品获批上市。2023年更是迎来了井喷式的发展，不仅有新药问世，更是突破三线治疗的“天花板”，为更多恶性肿瘤患者带来“长生存”希望！ 2023ASH数据盘点，新疗法带来新希望 01 AT101 更靠近CD19靶点，较高剂量水平CR可达100% AT101是一种新型CAR-T细胞疗法，通过一种新型抗体，可以 靶向更靠近细胞膜的CD19 ，具有 快速的结合和解离速率 ，可获得更高的功效和非重叠的耐药机制，适用于多种 非霍奇金淋巴瘤（NHL） ，尤其是 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL） 。在第65届ASH年会上，公布了“AT101治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤”的I期临床试验结果。 该研究选取了12例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（其中7例DLBCL、3例FL、1例套细胞淋巴瘤）入组，中位年龄为62.5（39-84）岁，这些患者至少一种标准疗法复发或难治，ECOG表现状态为0-1（其中3例ECOG评分为0，9例评分为1）。在淋巴细胞清除后，接受了三次递增剂量的AT101。 结果显示，在对治疗有反应的10例患者中， 客观缓解率（ORR）为91.7% （95% CI，56.2–97.0）。 治疗第1个月 时，ORR为83.3%（95%CI，51.6-97.9），8例患者观察到CR（66.7%）。 在 治疗第3个月 时，11例仍存活的患者中，8例有反应的患者均达到CR（72.7%）（95%CI，43.6-92.1）。 图1 AT101治疗前后PET/CT对比 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：10号患者在接受AT101治疗前、治疗1个月后的PET/CT图像，显示出完全的代谢反应。 值得注意的是，在 接受活性剂量AT101（DL-2和DL-3）的患者（n=6）中，CR为100% 。中位随访时间为9.3个月（1.5-16.5个月），无进展生存期（PFS）达75.0%，总生存率（OS）为82.5%。总之，在本次临床试验中，AT101的早期反应惊艳！ 图2 使用AT101治疗后患者的生存期 ▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 正在进行CAR-T临床实验的癌症类型： Claudin18.2：用于 胃癌，胰腺癌 等； 间皮素（mesothelin）：用于治疗 间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌 ； CEA：用于治疗 肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌 和 胰腺癌 ； MUC-1：用于治疗 肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌 ； GPEGFＲvII：用于治疗 神经胶质瘤、头颈部肿瘤 ； GPC3：用于治疗 肝癌 ； GUCY2C：用于 结直肠癌 ； PSMA：用于 前列腺癌 等； B7-H3：用于治疗 尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤 、特别难以治疗的 脑干肿瘤 （DIPG）。 如上述癌症患者想检测相关靶点或了解详情，可进行初步评估。 02 GLPG5201 “新鲜”的CAR-T细胞，ORR达93% ▲截图源自“Galápagos” GLPG5201是 第二代抗CD19/4-1BB CAR-T细胞候选产品 ，用于治疗 复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（rrCLL）、非霍奇金淋巴瘤（rrNHL） ，本次ASH大会上也公布了该产品的1/2期临床数据”。 该研究选择15例CD19阳性的rrCLL或rrSLL患者入组，这些患者既往均接受过2线以上治疗，入组后静脉输注GLPG5201。 治疗后，在14例可评估疗效的患者中， 客观缓解率（ORR）为93%，完全缓解率（CRR）为57% 。截至数据分析时，10例患者(77%)处于持续缓解状态，中位随访时间为6个月。在接受较高剂量（DL2）治疗的8例患者中，ORR为100%，CRR为63%。 这些数据表明， 使用新鲜CAR-T细胞的GLPG5201是可行的，有望缩短CAR-T的制备时间 ，小编也期待该产品能早日获批，以满足无法等待治疗患者的迫切需求。 热门CAR-T疗法回顾与展望 2017年8月30日，FDA批准了由诺华制药公司生产的Kymriah（tisagenlecleucel），用于治疗儿童和青少年急性淋巴细胞白血病。随后又有多款产品相继获批， 截至2023年底，获批的CAR-T产品共计10款 ，其中，国外已上市6款，我国已上市4款，包括2023年11月，刚刚获批用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的 纳基奥仑赛注射液 。全球肿瘤医生网小编，汇总了目前已获批上市的CAR-T细胞产品，详见下表： 01 Axi-Cel 完成首个通过二线治疗，提高侵袭性淋巴瘤总体生存率的3期试验 2023年ASCO年会上，提出了 Axi-Cel（axicabtageneciloleucel）治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL） 的 3期ZUMA-7试验 结果。 本次试验共纳入359例复发或难治性LBCL患者，既往接受一线治疗的时间不超过12个月，将这些患者随机分配到两组，即Axi-Cel组（n=180）、标准治疗组（n=179）。在Axi-Cel组中，172例患者额外接受了淋巴清除；在标准治疗组中，168例患者接受了化学免疫治疗，64例患者接受了HDT-ASCT。 经过为期47.2个月的中位随访，结果显示， Axi-cel组的4年总生存期（OS）率为54.6%，中位PFS为14.7个月 ；而标准治疗组OS为46.0%，无进展生存期（PFS）为3.7个月（HR，0.506；95%CI，0.383-0.669）。4年PFS率41.8%（Axi-cel组） vs 24.4%（标准治疗组）。 这些数据显示， Axi-Cel不仅延长了患者的生存时间，而且改善了无进展生存期，可作为复发或难治性LBCL患者的二线治疗方式 。 这也是近30年来首个通过二线治疗，提高侵袭性淋巴瘤患者总体生存率的随机3期试验 。 02 Cilta-Cel 可在多发性骨髓瘤治疗早期使用，总体缓解率高达84.6% 在3期CARTITUDE-4试验（NCT04181827）中，纳入了419例多发性骨髓瘤（MM）患者，他们既往接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗，并将其随机分到Cilta-Cel组、标准治疗组。 结果显示， Cilta-cel组的总体缓解率为84.6% ，标准治疗组的总体缓解率为67.3%（95% CI，1.8-5.0）。12个月的PFS率分别为76%（Cilta-cel组） vs 49%（标准治疗组）。 这些数据表明，与标准治疗相比，对于先前接受过1至3线治疗的MM患者， Cilta-cel显著改善了PFS，Cilta-cel可以在MM治疗早期使用 。 国内多家癌症中心启动CAR-T细胞疗法临床实验，下一步直指实体瘤 在细胞疗法出现之前,包括晚期肝癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤，通常采取手术、放化疗等方式进行治疗，但大多患者术后存在局部复发或转移的风险。近年随着CAR-T细胞疗法研究的不断深入，CAR-T在 增殖、代数更迭、细胞因子释放 等方面有了明显改进，多款临床试验已将CAR-T细胞用于实体瘤的治疗，并有患者幸运的获得完全缓解！ 01 CT011 1例肝癌患者获得完全缓解 科济药业自主研发的 靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品——CT011 ，用于治疗 晚期肝细胞癌 。 报道显示，1例晚期肝细胞癌患者，在接受CT011与索拉非尼联合治疗后，获得了 完全缓解（CR） 以及 长期生存 。 02 GCC19CART 结直肠癌客观缓解率达50% 上海斯丹赛生物开发的CAR-T产品—— GCC19CART ，获 美国食品和药物管理局（FDA）授予的快速通道资格 。 根据实体肿瘤疗效评价标准，1级剂量组（13例患者）客观缓解率(ORR)达15.4%(2/13)，2级剂量组（8例患者）客观缓解率达50%(4/8)。 国际前沿T疗法的临床试验正在进行时： 目前正急招 急性淋巴细胞白血病、T细胞白血病（T-ALL）、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、间皮瘤 等多类癌种！ 小编有话说 随着阿基仑赛、纳基奥仑赛等多款CAR-T细胞疗法相继获批上市，CAR-T研发领域呈现井喷式的发展态势，科研人员也在不断探索新的靶点、甚至开发双靶点，尝试用于各类血液肿瘤、实体瘤的治疗。据全球肿瘤医生小编获悉，目前国内共有24家企业布局CAR-T疗法，除复星凯特外，还有药明巨诺、传奇生物、驯鹿医疗、科济生物、信达生物、西比曼生物等。期望在各国专家的共同努力下，CAR-T细胞可以突破价格和实体瘤的瓶颈，让更多的晚期癌症患者获益！ 参考资料 [1]Zhang,Y,et al.Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study. Mol Cancer , 200 (2023). https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01886-9 [2]Mitra A,et al. From bench to bedside: the history and progress of CAR T cell therapy[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1188049. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1188049/full [3]Giorgioni L,et al.CAR-T State of the Art and Future Challenges, A Regulatory Perspective. Int J Mol Sci. 2023 Jul 22;24(14):11803. doi: 10.3390/ijms241411803. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10380644/ [4]https://healthtree.org/myeloma/community/articles/gprc5d-targeted-car-t-therapies-ash-2023 [5]https://www.clinicaltrialsarena.com/news/cellectis-car-t-cell-therapies-2023/?cf-view [6]https://lymphomahub.com/medical-information/dual-targeted-car-t-cell-therapy-key-updates-from-tct-2023 [7]https://www.glpg.com/press-releases/galapagos-presents-new-encouraging-data-at-ash-2023-from-ongoing-cd19-car-t-studies-with-glpg5201-and-glpg5101/ [8]https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2023/asco-2023-prostate-cancer/144897-asco-2023-5019-final-results-from-phase-i-study-of-psca-targeted-chimeric-antigen-receptor-car-t-cells-in-patients-with-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-mcrpc.html