Emiltatug ledadotina

罕见头颈部恶性肿瘤全身治疗进展：聚焦腺样囊性癌、分化型甲状腺癌及鼻腔鼻窦/副鼻窦肿瘤 关键信息： 1. 总体情况：罕见头颈部肿瘤(腺样囊性癌、分化型甲状腺癌、鼻腔鼻窦癌)因发病率低、异质性强，治疗面临挑战。分子分型与靶向/免疫治疗的进步正在改变治疗格局，多学科诊疗与转诊至大型中心至关重要。 2. 腺样囊性癌(ACC)： a) 标准治疗：多激酶抑制剂(MKI)是复发/转移性ACC的核心全身治疗，主要作用是抑制肿瘤生长(疾病控制率约82%)，客观缓解率低(约6%)。 b) 分子靶向新药：MYB抑制剂(REM-422，RGT-61159)早期数据鼓舞(REM-422在生物标志物筛选患者中客观缓解率42%)；NOTCH抑制剂(AL101)初步显示活性(客观缓解率12%)；PSMA靶向放射性配体疗法、B7-H4抗体药物偶联物(XMT-1660，客观缓解率40%)、MDM2抑制剂(alrizomadlin，客观缓解率22%)等也展现潜力。 c) 免疫治疗：单药免疫检查点抑制剂效果有限(客观缓解率0-9%)，联合MKI或新型免疫激动剂是研究方向。 d) 未来方向：联合疗法、粒子治疗(碳离子)和更精准的监测手段。 3. 分化型甲状腺癌(DTC)与再分化： a) 定义与挑战：约2/3的转移性DTC为RAIR-DTC，管理复杂，需平衡治疗获益与长期毒性。 b) 再分化治疗：使用BRAF抑制剂(如达拉非尼、维莫非尼)、MEK抑制剂(如司美替尼、曲美替尼)等MAPK通路抑制剂治疗4-6周，可恢复部分RAIR-DTC患者的碘-131摄取，随后给予治疗性RAI。 c) 疗效数据：不同研究显示再分化率为35%-60%，部分患者可获得持续1-2年的疾病控制，延迟长期全身治疗(如TKI)的启动。例如，MERAIODE-BRAF研究中，12个月无进展生存率82%。 d) 适用人群与局限：需经多学科团队评估，目前研究数据有限，存在研究设计差异大、长期结果未知等问题。分子检测(BRAF V600E，RAS，RET，NTRK融合等)有助于指导治疗选择。 4. 鼻腔鼻窦/副鼻窦恶性肿瘤： a) 异质性与诊断：组织学类型多样(SNsCC，ONB，SNUC，NUT癌等)，分子分型(如IDH2突变、SMARCB1缺陷、HPV状态)对精准诊断和治疗至关重要。 b) 治疗模式：多模式治疗(手术、放疗、化疗)是基石。部分肿瘤(如SNUC)对化疗敏感，可采用诱导化疗策略。免疫治疗(尤其在NPC和SNsCC中)和靶向治疗(如IDH2抑制剂enasidenib，BET抑制剂)是新兴方向。 c) 其他靶向/新技术：PRRT(针对SSTR2阳性的ONB)和PI3K/YAP/TAZ抑制剂(针对HPV相关SNsCC)是潜在的治疗靶点。 5. 核心原则：全面的分子检测、多学科协作诊疗、优先考虑临床研究，是改善这些罕见肿瘤患者预后的关键。同时，对生活质量的影响及治疗相关毒性需要密切管理。 罕见头颈部恶性肿瘤，包括腺样囊性癌(ACC)、分化型甲状腺癌(DTC)以及鼻腔鼻窦/副鼻窦肿瘤，代表了一组具有多样化病理特征的疾病，它们面临着共同的临床挑战，例如生物学行为异质性强以及前瞻性证据有限。尽管这些肿瘤通常表现为局部侵袭性疾病，但它们同样具有远处转移的潜能，这凸显了治疗方案选择的复杂性。精准医学已经拓宽了这些罕见肿瘤的治疗模式，然而，对于更有力的分子预测标志物的需求依然迫切，这些标志物有助于细化风险分层、提高预后判断的准确性，并推动创新靶向疗法的发展。在腺样囊性癌中，多激酶抑制剂(MKIs)仍是核心的全身治疗策略，然而，针对MYB和NOTCH通路的靶向新药、基于前列腺特异性膜抗原(PSMA)的放射性配体疗法(即诊疗一体化)以及免疫治疗，正为患者提供新的治疗选择。在放射性碘难治性(RAIR)分化型甲状腺癌中，使用抗肿瘤药物进行4至6周的再分化治疗，已在部分经筛选的患者中恢复了碘-131的摄取能力。针对BRAF、MEK、RET和NTRK抑制剂的临床研究和真实世界经验表明，部分患者可能从这种策略中获益，从而推迟长期全身治疗的启动。分子检测使得鼻腔鼻窦肿瘤的分类更加精确，多模式治疗一直是其治疗的基石，而新的生物标志物正指导着免疫治疗等替代方案的考量。在这些罕见恶性肿瘤的诊疗中，以患者为中心的照护，包括在大型医疗中心及时获得专家多学科团队的支持、优先考虑纳入临床研究，以及依据分子特征平衡治疗选择，对于推动该领域的发展仍然至关重要。 罕见头颈部肿瘤因其发病率低、难以完成大规模前瞻性研究以及由此导致的循证医学证据有限，而构成了独特的科学和临床挑战。腺样囊性癌、晚期甲状腺癌和鼻腔鼻窦癌是三类罕见头颈部肿瘤，其发病率低、药物研发投入有限且生物学异质性强，这些因素共同阻碍了有效治疗方法的开发。这些恶性肿瘤常以局部晚期疾病的形式出现，发生于解剖结构复杂的区域，此时以手术和/或放疗为主的根治性治疗可能导致显著的短期和长期并发症，且局部和远处复发率均较高。对于复发或转移性疾病，治疗选择历来有限，鲜有美国食品药品监督管理局(FDA)批准的全身疗法，临床数据主要由小型单臂研究和回顾性研究组成，且这类患者常被排除在临床研究之外。 幸运的是，过去数年间，分子谱分析技术的进步以及患者倡导组织的工作，加深了我们对这些疾病的理解并加速了治疗方法的开发。全面的基因组和转录组分析已识别出驱动基因变异和潜在的治疗靶点，界定了生物学上不同的亚型，而不断增加的临床数据也为专业学会制定临床指南提供了依据。这些进展帮助临床医生将原本为其他适应症开发的有效疗法进行再利用，并增加了罕见头颈部癌症患者接受分子靶向治疗临床研究的机会。尽管这些进步为患者带来了个体化治疗并改善了预后，但它们同时也增加了那些不常接触这些罕见疾病的临床医生所面临的挑战，因为他们已难以跟上每个疾病领域不断扩大的文献量。 这篇教育性文章总结了在腺样囊性癌、晚期放射性碘难治性(RAIR)分化型甲状腺癌(DTC)和鼻腔鼻窦癌这三类罕见头颈部癌症领域的最新进展。我们着重介绍近期文献中能指导临床实践的关键进展，同时总结并解读那些为当前推荐和临床实践提供依据的临床及转化研究数据。贯穿全文的主题包括多学科诊疗持续的重要性，以及全面的分子谱分析在识别预后和预测性生物标志物方面日益增长的重要性，还有对患者转诊至大型医疗中心进行评估以参加临床研究和接受新型疗法的重要性。尽管取得了这些进展，但在处理罕见头颈部癌症时仍存在显著挑战，因此本文也总结了需要持续开展研究的方向，以期推动治疗方法的发展，从而有望延长患者生存期并改善其生活质量。 腺样囊性癌：腺样囊性癌是一种罕见的唾液腺恶性肿瘤，约占所有唾液腺癌的20%。对于局限期腺样囊性癌，以切缘阴性的根治性手术为主，术后常辅以放疗，这仍是管理的基石。鉴于腺样囊性癌具有沿神经播散的倾向，放疗野通常需覆盖受累及的神经通路。腺样囊性癌的局部区域复发或远处转移率很高。虽然部分复发性腺样囊性癌病例可通过严密观察和局部治疗进行管理，但许多复发/转移性(R/M)腺样囊性癌患者最终因疾病进展速度、症状负担或总体肿瘤负荷而需要接受全身治疗。然而，美国FDA尚未专门批准任何全身疗法用于复发/转移性腺样囊性癌。包括多激酶抑制剂(MKIs)、化疗和免疫治疗在内的多种治疗方法已在腺样囊性癌中接受过评估，尽管疗效有限，但这些疗法目前仍代表标准治疗。传统的细胞毒性化疗对大多数腺样囊性癌患者获益有限，常规化疗方案通常客观缓解率(ORR)较低(≤ 20%)，因此化疗可能仅用于控制症状或应对快速疾病进展。 在解读腺样囊性癌的临床研究结果时，必须认识到该疾病的两个重要特征。其一，由于大多数腺样囊性癌患者自然病程呈惰性，在单臂研究中，疾病稳定(SD)或疾病控制率(DCR)应被谨慎解读，除非伴随客观的肿瘤缩小、长期随访、入组前强制要求有疾病进展证据或与随机对照比较，否则不应被视为可靠的治疗活性证据。其二，由于腺样囊性癌的异质性以及下文将详述的分子分型研究进展，了解入组临床研究患者的分子谱至关重要。不同分子亚型的腺样囊性癌患者，其疾病进展速度和生存期预计会有显著差异，因此在未明确患者群体分子特征的情况下，临床研究的这些汇总指标难以解读。 多激酶抑制剂已在腺样囊性癌中得到广泛研究，目前被认为是大多数腺样囊性癌患者的标准治疗方案。腺样囊性癌肿瘤常过表达促血管生成和生长因子通路，这为使用靶向VEGFR的多激酶抑制剂提供了理论基础。在II期研究中，如阿昔替尼、乐伐替尼、瑞沃赛尼、索拉非尼、多维替尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和卡博替尼等多激酶抑制剂，均显示出较高的疾病控制率(DCR)。然而，总缓解率(ORR)却相对有限。一项涵盖560例接受多激酶抑制剂治疗的腺样囊性癌患者的荟萃分析显示，汇总的ORR为6%，DCR为82%。据我们所知，迄今为止唯一完成的随机对照研究(比较阿昔替尼与观察等待)显示，阿昔替尼显著改善了无进展生存期(PFS)。因此，多激酶抑制剂的主要获益在于抑制肿瘤生长而非促使肿瘤缩小。与这些药物相关的毒副作用(高血压、疲劳和手足综合征)虽常见，但可通过剂量调整和最佳支持治疗进行管理。 腺样囊性癌的肿瘤突变负荷(TMB)低，但其发生发展由强大的转录重编程驱动。其低突变负荷、低PD-L1表达以及稀疏的肿瘤浸润淋巴细胞，使得腺样囊性癌成为一种相对“免疫冷”的肿瘤。因此，单药免疫检查点抑制剂的疗效有限。帕博利珠单抗或纳武利尤单抗单药治疗复发性腺样囊性癌的研究报告ORR为0%至9%，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双重免疫检查点阻断疗法ORR为6%，尽管一部分患者能够获得持久的疾病稳定。阿昔替尼联合阿维鲁单抗的ORR达到18%。鉴于现有疗法疗效有限以及新疗法不断涌现，所有复发/转移性腺样囊性癌患者都应在有腺样囊性癌管理经验的转诊中心接受评估，以考虑参加临床研究。 对腺样囊性癌驱动基因变异(尤其是MYB基因融合、NOTCH1突变和前列腺特异性膜抗原(PSMA)表达)及其分子亚型认识的最新进展，推动了靶向全身疗法的发展。腺样囊性癌的一个标志性特征是t(6;9)染色体易位，该易位在50%至60%的患者中产生涉及MYB基因的致癌融合蛋白(通常为MYB-NFIB)。这种畸变导致MYB转录因子过表达，从而驱动肿瘤发生。无MYB融合的肿瘤可能携带MYBL1-NFIB融合、其他涉及MYB的新型融合基因，或导致MYB过表达的其他基因组改变。目前，腺样囊性癌常根据临床和基因组特征被定义为I型或II型。I型腺样囊性癌代表更具侵袭性的疾病，常与非肺部远处转移和NOTCH突变相关。激活型NOTCH1突变发生在大约15%至20%的病例中，并与更具侵袭性的疾病特征(实性生长模式、高级别)和更差的预后相关。II型腺样囊性癌则表现为疾病进展更惰性，总体预后更佳。P63表达(可通过免疫组化IHC评估)已被提议作为区分I型和II型腺样囊性癌的生物标志物。 早期间接靶向MYB信号通路的临床尝试结果令人失望。临床前研究表明，在腺样囊性癌细胞模型中沉默MYB-NFIB可抑制肿瘤生长，但在体内直接靶向转录因子(如MYB)具有挑战性。一项旨在下调MYB的AKT抑制剂MK-2206的II期研究未观察到客观缓解。分化诱导剂如全反式维甲酸(ATRA)可适度减弱MYB活性；一项小型ATRA研究中，最佳反应为疾病稳定的患者占61%。在MYB下游，腺样囊性癌肿瘤显示细胞周期蛋白/CDK通路上调。CDK4/6抑制剂的应用尚未在腺样囊性癌中取得成功，而一项CDK9抑制剂KB-0742的I期研究仅在少数患者中观察到疾病稳定。靶向MYB的新型方法正在涌现。两种首创的小分子MYB调节剂——REM-422(一种MYB mRNA降解剂)和RGT-61159(一种MYB小分子RNA调节剂)——近期公布了其在复发/转移性腺样囊性癌中I期研究的初步结果。REM-422在经生物标志物筛选的患者中ORR达到42%，而RGT-61159在35名患者中有18名显示肿瘤消退，其中包含1例部分缓解(PR)。抑制MYB靶标转录的泛CDK抑制剂代表了另一个临床前研究方向；泛CDK抑制可以下调MYB-NFIB融合转录本并抑制腺样囊性癌细胞生长。 γ-分泌酶抑制剂已被探索用于阻断NOTCH信号通路。在名为ACCURACY的II期研究中，评估了AL101在77例携带激活型NOTCH突变的复发或转移性腺样囊性癌患者中的疗效，初步结果显示部分缓解率为12%，超过57%的患者疾病稳定超过2个月。尽管活性有限，这项概念验证性研究证明了靶向特定腺样囊性癌突变是可行的。泛NOTCH抑制剂CB-103在腺样囊性癌中显示活性有限，而NOTCH1单克隆抗体布伦妥昔单抗疗效也仅属中等，ORR为17%。这些结果虽属早期，但代表了腺样囊性癌迈向分子靶向治疗的重要步骤。 PSMA是一种在前列腺癌中广泛用作靶点的细胞表面蛋白，现已成为腺样囊性癌的潜在靶点。生理情况下，唾液腺可摄取PSMA靶向示踪剂，且许多腺样囊性癌肿瘤在肿瘤细胞或新生血管上表达PSMA。使用PSMA配体进行PET成像常可显示腺样囊性癌病灶，证实了其具有足够的PSMA表达用于诊疗一体化靶向，即可利用放射性核素标记的PSMA配体将放疗选择性地递送至肿瘤部位。临床前工作表明，通过STING激动剂和干扰素-γ信号通路，肿瘤可产生对PD-1抑制剂的敏感性，一项I期临床研究的病例报告提示这种方法可能具有一定的临床活性。未来需要更多临床工作来评估这种方法以及其他能够克服腺样囊性癌耐药性的新型免疫治疗靶点。一些腺样囊性癌肿瘤常过表达B7-H4(一种有前景的抑制性免疫检查点分子)。首创的抗体药物偶联物(ADC)XMT-1660(emiltatug ledadotin)在腺样囊性癌队列的25名患者中显示出40%的ORR，其I期研究正在进行中。腺样囊性癌通常保留野生型TP53，部分肿瘤会上调MDM2以灭活p53。在一项I/II期研究中，MDM2拮抗剂alrizomadlin(APG-115)在腺样囊性癌患者中实现了22%的部分缓解率，提示治疗性重启p53通路可能使部分腺样囊性癌患者(尤其是携带野生型TP53者)获益。表观遗传失调是腺样囊性癌的常见特征。PRMT5(一种组蛋白精氨酸甲基转移酶)抑制剂(如JNJ-64619178)在I期研究中显示12%的客观缓解率，而HDAC抑制剂(如伏立诺他)在部分患者中产生了轻微反应并伴有持久的疾病稳定。鉴于局部区域控制在腺样囊性癌中的重要性，粒子治疗(质子和碳离子)的进步可能会随着这些技术的普及而改变疾病管理模式。碳离子放疗具有更高的线性能量传递，对放射抗拒性组织学类型可能具有更强的细胞杀伤效应，据报道腺样囊性癌的5年局部控制率约为70%。鉴于复发/转移性腺样囊性癌单药治疗的疗效有限，未来的工作将评估联合治疗方案。潜在的方法包括多激酶抑制剂联合免疫检查点阻断(以正常化血管并增强免疫浸润)、NOTCH抑制剂联合AKT或CDK抑制剂(以对抗逃逸通路)、以及多激酶抑制剂联合表观遗传调节剂(以增强肿瘤抗原表达和治疗敏感性)。鉴于腺样囊性癌固有的免疫反应有限，未来的策略还可能包括过继性细胞疗法、新型免疫激动剂以及靶向腺样囊性癌特异性抗原的癌症疫苗，这些都可能与检查点抑制剂产生协同作用。同样，对于局部晚期疾病，放疗与增敏剂联合应用的角色也需要进一步研究。此外，还需更好的监测策略(如用于早期复发检测的循环肿瘤DNA检测)以及针对这一长期生存患者群体的生活质量研究。随着分子谱分析成为常规、新的预测和预后生物标志物不断涌现、以及更多靶向疗法被开发出来，腺样囊性癌应依据生物标志物进行管理，并尽可能为患者提供临床研究机会。尽管当前数据有限，但腺样囊性癌不同的分子亚型提示，不同亚型可能对特定治疗的反应各异。腺样囊性癌正在从治疗停滞的时代转向一个充满审慎乐观前景的时代，这得益于新兴的靶向疗法和更深入的分子认知。 分化型甲状腺癌与再分化治疗：大约三分之二的转移性分化型甲状腺癌(DTC)为放射性碘难治性(RAIR)。RAIR-DTC的管理面临多重挑战：定义RAIR的标准不一；缺乏根治性全身治疗，一旦启动治疗，患者便需长期接受抗肿瘤方案；疾病进展速度异质性大；全球范围内抗肿瘤药物和甲状腺癌专业知识的可及性存在差异。2025年美国甲状腺协会(ATA)DTC指南将RAIR-DTC的定义分为主要标准(包括治疗性全身扫描(WBS)未见碘-131摄取，或放射性碘治疗(RAI)后6个月内出现进展)和补充标准(如诊断性WBS未见RAI摄取，以及治疗性WBS显示摄取不均一，即部分病灶摄取碘-131而其他病灶不摄取)。尽管既往文献将累积活度超过600 mCi定义为RAIR-DTC的标志，但最近的共识认为，在显著低于此累积活度时即可出现RAIR-DTC行为。RAI难治性的可能预测因素包括低分化肿瘤、较大的转移灶和较高的18F-FDG活性。由于转移性疾病可能在较长时间内呈惰性进展，而全身治疗具有毒性，可能对患者生活质量产生负面影响，因此无症状且稳定/缓慢进展的RAIR-DTC可通过主动监测进行管理，包括每3至12个月进行系列影像学检查和促甲状腺激素抑制治疗。尽管有数种美国FDA批准且广泛接受的DTC全身疗法(如表2所示)，但照护甲状腺癌患者的多学科团队采用不同策略来管理DTC，同时推迟终身全身治疗的启动。在寡转移进展情况下，可使用放疗、消融技术和手术等局部治疗进行姑息和疾病控制。然而，这些方法通常对累及多个器官系统的转移性RAIR-DTC无效，这促使了再分化治疗作为一种潜在疗法的研究。 DTC的分子图谱已在癌症基因组图谱(TCGA)计划中得到阐述，该计划描述了包括BRAF V600E、N/HRAS、TERT、RET等在内的多种分子变异的重要性。除了可预测表2中概述的靶向疗法外，若干变异也被证明可预测RAI难治性疾病。BRAF V600E突变已被证明可下调钠碘同向转运体(NIS)的表达(这对RAI摄取至关重要)，并与较低的RAI治疗反应率相关。PI3K和TERT变异也被证明可预测RAI难治性。相比之下，多项研究表明，RAS、II类BRAF和TRK变异与对RAI的异常高反应率相关。这些数据共同鼓励在权衡RAI给药和再分化治疗的利弊时，纳入分子检测结果。 使用抗肿瘤药物治疗后恢复RAIR-DTC对碘-131的摄取，在临床上被定义为再分化治疗(如图1所示)。这种方法在希望推迟长期全身治疗启动及其相关毒性的甲状腺癌专家团队中获得了越来越多的关注。最初，包括异维A酸、罗米地辛、索拉非尼、锂剂和地高辛在内的药物被评估，但成功有限。然而，近期进行的数项研究已证明不同疗法具有再分化效果(如表3所示)，国际甲状腺肿瘤学组最近也发表了首个关于DTC再分化治疗的专业声明。一项具有里程碑意义的MEK抑制剂(MEKi)司美替尼临床研究显示，60%的患者恢复了碘-131摄取，确立了再分化作为一种可行的治疗策略。在该研究中，MEKi治疗第5周进行的碘-124 PET剂量测定扫描决定了患者是否符合RAI治疗条件；共有8名患者接受了治疗(1例BRAF V600E，5例NRAS，1例RET-PTC融合，1例野生型)，结果5例确认部分缓解，3例疾病稳定。所有患者的甲状腺球蛋白水平均下降，平均降幅达89%，且未观察到3级不良事件，但1名患者在RAI给药51周后被诊断为骨髓增生异常综合征。Rothenberg等人使用达拉非尼(150 mg，每日两次)治疗了10例BRAF V600E突变型RAIR甲状腺乳头状癌患者；在第25天诊断性WBS显示碘-131摄取的患者，继续治疗17天后再接受150 mCi的RAI治疗。60%(6例)的患者显示放射性碘摄取恢复，RAI给药后3个月随访影像学显示2例部分缓解和4例疾病稳定。Dunn等人报道，在10例可评估的接受维莫非尼(960 mg，每日两次)治疗的患者中，4例在治疗至少4周后经碘-124 PET评估显示摄取足够，随后根据剂量测定接受了至少130 mCi的碘-131治疗。7例患者对维莫非尼单药有肿瘤反应，包括所有4例再分化反应阳性的患者。接受RAI治疗的4例患者中，3例(75%)在先前维莫非尼反应的基础上出现了额外的肿瘤缩小，而对维莫非尼有反应但无RAI摄取的患者在停用BRAFi后出现肿瘤生长。不良事件与BRAFi预期一致，最常见的是疲劳、恶心和斑丘疹。3级事件包括瘙痒、低磷血症、掌跖红斑感觉异常综合征和斑丘疹。临床获益持续超过6个月的治疗期，其中一名患者在再分化后约21个月时靶病灶接近完全消退且甲状腺球蛋白降至不可测水平。在SEL-I-METRY研究中，一项单臂多中心II期研究，使用司美替尼(75 mg，每日两次)治疗4周，并通过碘-123 SPECT-CT重新评估碘摄取；分析了28例患者，40%显示恢复了足以进行RAI治疗的摄取。尽管该研究因提前关闭而未能达到主要终点，但对接受RAI治疗患者的探索性分析显示，12个月无进展生存期(PFS)为64.8%。所有参与者均发生不良事件，大多数为1-2级(58%)，但也发生了3级(46.4%)和4级(3.6%)事件，患者可能同时经历多种严重程度不同的毒性。Tchekmedyian等人基于ERBB-3(HER3)激活可减轻BRAFi诱导的MAPK通路抑制的转化数据，评估了维莫非尼联合抗HER3单克隆抗体CDX-3379在7名患者中的疗效。全身治疗后，5名患者的影像学检查显示碘-124摄取增加，其中4名患者接受了RAI治疗。其中，2例(50%)达到部分缓解，2例(50%)在RAI后6个月出现进展。ERRITI研究是一项前瞻性单中心双臂研究，纳入20例患者，分为BRAF突变型和BRAF野生型两个队列，分别评估BRAFi联合MEKi(达拉非尼和曲美替尼)以及MEKi单药(曲美替尼)的再分化效果。当碘-123闪烁显像显示碘摄取恢复并随后给予RAI时，再分化率为35%。大多数患者(71%)根据RECIST 1.1标准评估为疾病稳定，14%达到部分缓解。57%的患者出现甲状腺球蛋白下降；FDG-PET上SUV峰值<10是再分化的阳性预测因子。 大多数再分化研究的数据基于仅在MAPK通路抑制后记录到RAI摄取恢复时才给予碘-131治疗。MERAIODE多中心前瞻性研究纳入患有RAIR-DTC且可测量病灶<3 cm的成年患者，在患者接受全身治疗42天期间，无论诊断性WBS结果如何，均给予经验性150 mCi碘-131剂量；BRAF V600E突变队列接受达拉非尼和曲美替尼(D-T)联合治疗，RAS突变队列接受曲美替尼单药治疗。在BRAF驱动队列中，接受D-T治疗期间的诊断性WBS对RAI治疗后扫描的摄取异常(分别为65%对95%的碘-131摄取异常)无预测价值。6个月时，38%达到部分缓解，52%疾病稳定，无完全缓解(CR)；持久的疾病控制反映在12个月PFS率为82%，24个月PFS率为68%。在RAS驱动队列中，6个月结果显示20%部分缓解，70%疾病稳定，无完全缓解；12个月和24个月PFS分别为60%和40%，未见间变性转化。数名患者接受了第二轮再分化治疗。大多数不良事件级别较低，生活质量评分显示治疗结束后可逆。BRAF阳性肿瘤在再分化前对D-T有抗肿瘤反应，而RAS驱动肿瘤在接受MEKi后、RAI前未见明显肿瘤缩小，这凸显了晚期甲状腺癌的生物学异质性。同一患者不同病灶之间的反应也观察到差异。除BRAF驱动和RAS驱动的肿瘤外，病例报告显示，RET抑制剂和NTRK抑制剂分别在RET融合驱动和NTRK融合驱动的RAIR-DTC中也有再分化作用的证据。 再分化治疗有望在不需连续使用抗肿瘤药物的情况下，实现平均1至2年的有临床意义且持久的疾病控制。鉴于其相对较短的治疗周期和良好的毒性特征，这是在特定临床情况下推迟长期酪氨酸激酶抑制剂暴露的一种有吸引力的策略。然而，多种局限性制约了其广泛应用：研究人群规模小、研究设计差异大(包括使用MAPK抑制剂治疗期间的诊断性WBS来选择RAI候选者)、剂量策略不同(剂量测定指导 vs. 经验性给药)，以及缺乏标准化的患者选择标准。此外，长期结果数据仍然有限。进一步理解反应的分子特征和临床预测因素对于个体化应用该方法至关重要。目前，可能从再分化治疗中获益的患者应被转诊至拥有多学科团队的医疗中心，在那里可以讨论这种治疗方法的风险和潜在获益，并在可行时考虑让患者参加临床研究。 鼻腔鼻窦及副鼻窦恶性肿瘤：副鼻窦腔是人体内组织学类型最多样化的肿瘤发生区域之一。这种异质性部分源于其中存在的多种细胞类型，包括呼吸上皮、独特的嗅觉神经上皮和支持性间质细胞。鼻腔鼻窦肿瘤非常罕见，总发病率约为每10万人0.5至1例，包括鼻腔鼻窦鳞状细胞癌(SNsCC)、鼻腔鼻窦腺癌、嗅神经母细胞瘤(ONB)、鼻腔鼻窦未分化癌(SNUC)、腺样囊性癌、鼻腔鼻窦黑色素瘤、睾丸核蛋白(NUT)癌等。正确诊断这些肿瘤可能具有挑战性，但至关重要，因为错误的组织病理学诊断可能导致更差的预后。其解剖位置决定了易局部侵犯邻近关键神经血管结构的倾向，包括眼眶、颅底和大脑。疾病严重程度范围广泛——从侵袭性极强、生存率极低的肿瘤(如SNUC和NUT癌)到更易处理的惰性低级别肿瘤。治疗方式因组织学类型、局部侵犯程度和疾病范围而异，可能包括手术、放疗、化疗和免疫治疗。这些治疗手段可能导致显著的长期并发症，包括视力损伤或丧失、嗅觉和味觉丧失、慢性鼻痂形成、鼻塞、颅底骨放射性坏死和脑放射性坏死。 内镜手术的进步使得许多既往需要开放切除的肿瘤现在可以通过内镜切除，可能降低开放颅底入路相关的手术并发症。部分鼻腔鼻窦肿瘤(如SNUC)对化疗高度敏感。在这些病例中，已提倡采用适应性诱导化疗策略来识别化疗敏感肿瘤。对诱导化疗有显著反应的肿瘤可继续接受根治性放化疗，而无反应者在解剖可行的情况下可进行手术切除。诱导化疗也被提倡用于其他鼻腔鼻窦肿瘤以促进器官保留，部分研究表明可提高眼眶保留率。 过去十年间，对鼻腔鼻窦恶性肿瘤分子图谱的理解取得了显著进展。SNUC在历史上曾是一个排除性诊断，涵盖了一系列不符合其他明确分类的未分化侵袭性肿瘤。最初在相当比例的SNUC中发现了异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)激活突变，目前这定义了IDH2突变型鼻腔鼻窦癌。通过基于DNA甲基化模式的机器学习算法，已经识别出具有SNUC形态的肿瘤的四种不同分子类别：IDH2突变型鼻腔鼻窦癌、SMARCA4/ARID1A突变型肿瘤、SMARCB1缺陷型癌和误分类的腺样囊性癌。此类分子分型正在迅速改变SNUC的诊断分类。 对鼻腔鼻窦鳞状细胞癌(SNsCC)分子图谱的理解也取得了显著进展。大约25%至50%的SNsCC与高危型人乳头瘤病毒(HPV)相关(目前称为HPV相关SNsCC)，且HPV相关SNsCC的发病率正在缓慢上升。尽管此前尚不清楚HPV是否真正驱动HPV相关SNsCC的肿瘤生物学行为，还是仅作为中性旁观者存在，最近一项纳入37例HPV相关SNsCC患者的研究发现，缺乏TP53突变，存在PI3K和FGFR3已知热点突变，以及APOBEC突变特征富集和HPV整合于已知热点位点，这些共同支持HPV作为肿瘤驱动因素。HPV状态在SNsCC中的预测和预后意义不如在口咽鳞状细胞癌(OPsCC)中明确。 另一种病毒诱导的鼻窦区域肿瘤是鼻咽癌(NPC)。世界卫生组织(WHO)将NPC分为三种组织学亚型(I-III型)。非角化亚型(WHO II-III型)与EB病毒(EBV)感染密切相关，EBV感染是已知的NPC风险因素。其他遗传和环境因素共同导致了NPC显著的地域分布：在东亚和东南亚常见的一些特定HLA I类单倍型与高危EBV亚型相互作用，导致这些地区NPC发病率较高。此外，部分NPC可能由持续性HPV感染诱发。 随着免疫治疗的出现，人们对其在鼻腔鼻窦肿瘤中的潜在应用产生了浓厚兴趣。在复发或转移性SNsCC队列中的初步研究报告ORR为27%。在NPC中，免疫治疗(无论是否联合化疗)都得到了更深入的研究，在局部晚期和转移性疾病中，多种联合方案均显示可改善疾病控制。鉴于许多鼻腔鼻窦肿瘤靠近眼眶、大脑和颅底，对肿瘤进展导致并发症增加以及单药免疫治疗反应率较低的担忧，导致了新辅助化疗联合免疫治疗的趋势，目前有多项相关研究正在进行中。这些研究的结果将提供证据，证明这些方法是否能改善患者预后、识别预测性生物标志物、阐明肿瘤反应机制，并为未来研究的合理设计提供指导。 虽然靶向治疗目前并非标准一线治疗的一部分，但日益深入的分子认知已引发对靶向方法的浓厚兴趣。一项正在进行的临床研究正在评估enasidenib(一种FDA批准的小分子IDH2抑制剂)在复发或转移性IDH2突变型鼻腔鼻窦肿瘤中的疗效，同时也有针对其他鼻腔鼻窦肿瘤的靶向策略被提出。另一个感兴趣的靶点是使用镥(Lu 177)氧奥曲肽等药物对ONB进行肽受体放射性核素治疗(PRRT)。数项研究已在相当比例的ONB患者中鉴定出高表达的生长抑素受体2型(SSTR2)。因此，PRRT已在小型患者队列和临床研究中进行了研究，并仍是活跃的研究领域，近期INSICA小组已就此发表了一份立场文件。 溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂代表了另一个治疗兴趣领域，特别是对于由BRD4-NUT(或变体)融合癌基因定义的NUT癌。早期使用birabresib(OTXO15/MK-8628)和molibresib(GSK525762)等药物的临床经验已在部分NUT癌患者中显示出客观肿瘤反应，针对NUT癌和其他鼻腔鼻窦肿瘤的BET抑制剂额外研究正在进行中。在HPV相关SNsCC的研究中，全基因组测序和拷贝数变异数据提示，PI3K和YAP/TAZ的抑制可能是治疗靶点。在HPV相关SNsCC细胞系中，PI3K和YAP/TAZ的小分子联合抑制可协同抑制细胞生长，但这种方法尚未在人体中进行过评估。 结论：腺样囊性癌、分化型甲状腺癌和鼻腔鼻窦癌是三类不同的罕见头颈部癌症，在这些肿瘤类型的分子基础理解以及新型疗法的开发和评估方面已取得了实质性进展。尽管为了改善这些肿瘤类型患者的预后和生活质量，仍需持续开展研究工作，但分子分型、个体化治疗策略以及不断发展的临床研究格局已显著增加了治疗选择。持续的工作对于评估有前景的疗法、识别预测和预后生物标志物以改善患者选择和风险分层，以及继续阐明这些肿瘤的分子驱动因素和识别新的潜在治疗方法是必不可少的。患者和医疗服务提供者通过倡导来鼓励对这些疾病领域持续投资，是研究工作的重要辅助，特别是当新兴数据表明近期的监管变化可能导致对罕见肿瘤类型的投资减少时。本文所述的进展也增加了管理罕见头颈部癌症的复杂性，因此，在能够处理大量这类肿瘤的转诊中心(汇聚疾病特异性专家)与可在患者住所附近进行治疗的社区肿瘤学家之间建立协作性照护模式，对于确保患者在整个病程中获得最佳治疗，同时限制经济和时间毒性至关重要。应尽可能为这些肿瘤类型的患者提供参与临床研究的机会，患者倡导组织和合作团体的努力对于扩大对可能仅在少数中心可用的临床研究的认知和可及性非常重要。此外，整合外科、肿瘤内科、放疗科、内分泌科、病理科、放射科及其他专家的多学科诊疗，仍然是罕见头颈部癌症管理的核心，无论是对局部可根治性疾病还是复发/转移性疾病均是如此。 参考文献：Roberts TJ, Keam B, London NR Jr, Lechner M, Agosto Salgado S. Advances in Systemic Therapies for Rare Head and Neck Malignancies: Spotlight on Adenoid Cystic Carcinoma, Differentiated Thyroid Cancer, and Sinonasal/Paranasal Tumors. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2026 Jun;46(3):e525006. doi: 10.1200/EDBK-26-525006. Epub 2026 Jul 16. PMID: 42462190. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。